Efficient coupling to an optical resonator by exploiting time-reversal symmetry

The interaction of a cavity with an external field is symmetric under time reversal. Thus, coupling to a resonator is most efficient when the incident light is the time reversed version of a free cavity decay, i.e. when it has a rising exponential shape matching the cavity lifetime. For light entering the cavity from only one side, the maximally achievable coupling efficiency is limited by the choice of the cavity mirrors' reflectivities. Such an empty-cavity experiment serves also as a model system for single-photon single-atom absorption dynamics. We present experiments coupling exponentially rising pulses to a cavity system which allows for high coupling efficiencies. The influence of the time constant of the rising exponential is investigated as well as the effect of a finite pulse duration. We demonstrate coupling 94% of the incident TEM00 mode into the resonator.Comment: 7 pages, 5 figure

Digitale Wissenschaftskommunikation 2010-2011 : Eine Online-Befragung

Digitale Formate wie Mailinglists, Blogs, digitale Rezensionsportale und Open-Peer-Review-Zeitschriften haben in den letzten Jahren verstärkt Eingang in die Praxis der Kommunikation unter Wissenschaftlern gefunden und damit die Voraussetzung für Veränderungen in der Wissenschaftskommunikation und der Wissenschaftspraxis allgemein geschaffen. Der vorliegende Band bietet die Auswertung und Analyse einer Online-Befragung zur digitalen Wissenschaftskommunikation von WissenschaftlerInnen in Deutschland, die in der Zeit vom 23.06.2010 bis 09.03.2011 in zwei Wellen durchgeführt wurde (Rücklauf: 1053 Fragebogen). Die wesentlichen Ziele der hier ausgewerteten Befragung bestehen darin, für unterschiedliche Gruppen von WissenschaftlerInnen in Deutschland Aufschluss zu bekommen über ihre Nutzung digitaler Formate in ihrer wissenschaftlichen Praxis und über ihre Einschätzung des Potenzials und der tatsächlichen Nutzung dieser Formate in verschiedenen wissenschaftlichen Disziplinen. In der Einleitung werden zunächst methodische Aspekte der Befragung diskutiert, es wird die Datenbasis beschrieben und die Struktur des Fragebogens erläutert. Die Einleitung schließt mit einem Überblick über die wichtigsten Ergebnisse der Befragung. Diese lassen sich folgendermaßen zusammenfassen: 1. Wissenschaftler nutzen digitale Formate derzeit vor allem dann, wenn diese Nutzung sich unmittelbar in ihre schon etablierte wissenschaftliche Praxis einbetten lässt und dort zur (besseren) Lösung schon existierender kommunikativer Aufgaben beiträgt (z.B. E-Mail). 2. Wissenschaftler nutzen digitale Formate dann, wenn die Nutzung auf erkennbare Art und Weise effizient und wenig zeitintensiv ist, z.B. die Nutzung von Mailinglists als Servicelists zur Information über Calls for Papers etc. 3. Dagegen gilt für viele Wissenschaftler die aktive Teilnahme an Diskussionen oder gar Kontroversen in digitalen Formaten (Mailinglists, Blogs, Open Peer Review) als wenig attraktiv, weil sie zeitintensiv und im Hinblick auf die Reputation auch risikoträchtig sein kann 4. Die kollaborative Nutzung von geeigneten digitalen Formaten (Blogs, Wikis) scheint bisher noch wenig etabliert zu sein. 5. Grundlegende Veränderungen der Wissenschaftspraxis, die man von der Nutzung von digitalen Formaten in der Wissenschaftskommunikation erwarten könnte, scheinen bisher in der Breite der Wissenschaften in Deutschland noch nicht eingetreten zu sein. Wir sehen hier einen Kontrast zwischen der Existenz von erfolgreichen Modellen für die Nutzung digitaler Formate auf der einen Seite und der zögernden Aufnahme dieser Formate auf der anderen. Die folgenden Kapitel untersuchen jeweils die Detailbefunde zu einzelnen Formaten, in der Reihenfolge Open-Peer-Review-Zeitschriften, wissenschaftliche Mailinglists und Blogs. Kapitel 2 skizziert zunächst Formen der Open Peer Review und stellt dann die Ergebnisse der Befragung zu diesem Format öffentlicher Begutachtung im Überblick dar. Dabei ergeben sich differenzierte Befunde für die Nutzung und die Einschätzung des Formats in unterschiedlichen Fächerzonen und Statusgruppen (vgl. auch Kap. 5). Insgesamt wird die Veröffentlichung von Gutachten zu wissenschaftlichen Aufsätzen und die kontroverse öffentliche Diskussion von Aufsätzen und Gutachten häufig mit Skepsis betrachtet, insbesondere im Bereich der Geistes- und Kulturwissenschaften. Die damit verbundene erhöhte Transparenz wird vor allem von jungen WissenschaftlerInnen begrüßt. Kapitel 3 widmet sich der Einschätzung und Nutzung von wissenschaftlichen Mailingslists. Unter den verschiedenen Funktionen – Information, Diskussion und Kollaboration – ist es besonders die Funktion der Information über wissenschaftsorganisatorische Dinge wie Calls for Papers („Servicelist“), die geschätzt wird, insbesondere im Bereich der Geistes- und Kulturwissenschaften. Die Nutzung als Forum für Diskussion und Kollaboration tritt dahinter weit zurück. Kapitel 4 behandelt die Rolle von wissenschaftlichen Blogs. Obwohl es international hochkarätige wissenschaftliche Blogs gibt, werden in unserer Stichprobe Blogs nur in verschwindendem Umfang zur Wissenschaftskommunikation genutzt. Tendenziell gelten sie als unwissenschaftlich, und ihre Nutzung gilt als Zeitverschwendung. In Kapitel 5 werden die Befunde statt aus der Perspektive der einzelnen Formate aus der Perspektive von Fächerzonen und einzelnen Fächern betrachtet, mit dem Ziel, für diese Bereiche jeweils ein Profil der Nutzung digitaler Formate zu erstellen. Ausführlich werden die Daten der Geistes- und Kulturwissenschaften sowie die der Naturwissenschaften betrachtet. Dazuhin wird jeweils eine Sondierung zum Fach der Geschichtswissenschaft sowie zu einer Vertreterin der Sprachwissenschaft unternommen. Weiterhin werden Spezifika der Statusgruppen von den Doktoranden bis zu den (emeritierten) Professoren untersucht. Im Schlusskapitel werden die Ergebnisse der Untersuchung nochmals im Zusammenhang mit den bekannten Potenzialen der behandelten Formate betrachtet, und es werden Perspektiven für die Entwicklung der digitalen Wissenschaftskommunikation skizziert

Candidate markers for stratification and classification in rheumatoid arthritis

Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic autoimmune, inflammatory disease, characterized by synovitis in small- and medium-sized joints and, if not treated early and efficiently, joint damage, and destruction. RA is a heterogeneous disease with a plethora of treatment options. The pro-inflammatory cytokine tumor necrosis factor (TNF) plays a central role in the pathogenesis of RA, and TNF inhibitors effectively repress inflammatory activity in RA. Currently, treatment decisions are primarily based on empirics and economic considerations. However, the considerable interpatient variability in response to treatment is a challenge. Markers for a more exact patient classification and stratification are lacking. The objective of this study was to identify markers in immune cell populations that distinguish RA patients from healthy donors with an emphasis on TNF signaling. We employed mass cytometry (CyTOF) with a panel of 13 phenotyping and 10 functional markers to explore signaling in unstimulated and TNF-stimulated peripheral blood mononuclear cells from 20 newly diagnosed, untreated RA patients and 20 healthy donors. The resulting high-dimensional data were analyzed in three independent analysis pipelines, characterized by differences in both data clean-up, identification of cell subsets/clustering and statistical approaches. All three analysis pipelines identified p-p38, IkBa, p-cJun, p-NFkB, and CD86 in cells of both the innate arm (myeloid dendritic cells and classical monocytes) and the adaptive arm (memory CD4+ T cells) of the immune system as markers for differentiation between RA patients and healthy donors. Inclusion of the markers p-Akt and CD120b resulted in the correct classification of 18 of 20 RA patients and 17 of 20 healthy donors in regression modeling based on a combined model of basal and TNF-induced signal. Expression patterns in a set of functional markers and specific immune cell subsets were distinct in RA patients compared to healthy individuals. These signatures may support studies of disease pathogenesis, provide candidate markers for response, and non-response to TNF inhibitor treatment, and aid the identification of future therapeutic targets.publishedVersio

Highly Selective PTK2 Proteolysis Targeting Chimeras to Probe Focal Adhesion Kinase Scaffolding Functions

Focal adhesion tyrosine kinase (PTK2) is often overexpressed in human hepatocellular carcinoma (HCC), and several reports have linked PTK2 depletion and/or pharmacological inhibition to reduced tumorigenicity. However, the clinical relevance of targeting PTK2 still remains to be proven. Here, we present two highly selective and functional PTK2 proteolysis-targeting chimeras utilizing von Hippel–Lindau and cereblon ligands to hijack E3 ligases for PTK2 degradation. BI-3663 (cereblon-based) degrades PTK2 with a median DC₅₀ of 30 nM to >80% across a panel of 11 HCC cell lines. Despite effective PTK2 degradation, these compounds did not phenocopy the reported antiproliferative effects of PTK2 depletion in any of the cell lines tested. By disclosing these compounds, we hope to provide valuable tools for the study of PTK2 degradation across different biological systems

Etanercept treatment for extended oligoarticular juvenile idiopathic arthritis, enthesitis-related arthritis, or psoriatic arthritis

To describe the 6-year safety and efficacy of etanercept (ETN) in children with extended oligoarticular juvenile idiopathic arthritis (eoJIA), enthesitis-related arthritis (ERA), and psoriatic arthritis (PsA) METHODS: Patients who completed the 2-year, open-label, phase III CLinical Study In Pediatric Patients of Etanercept for Treatment of ERA, PsA, and Extended Oligoarthritis (CLIPPER) were allowed to enroll in its 8-year long-term extension (CLIPPER2). Children received ETN at a once-weekly dose of 0.8 mg/kg, up to a maximum dose of 50 mg/week. Efficacy assessments included the JIA core set of outcomes, the JIA American College of Rheumatology response criteria (JIA-ACR), and the Juvenile Arthritis Disease Activity Score (JADAS). Efficacy data are reported as responder analyses using a hybrid method for missing data imputation and as observed cases. Safety assessments included treatment-emergent adverse events (TEAEs).Out of 127 patients originally enrolled in CLIPPER, 109 (86%) entered CLIPPER2. After 6 years of trial participation (2 years in CLIPPER and 4 years in CLIPPER2), 41 (32%) patients were still taking ETN, 13 (11%) entered the treatment withdrawal phase after achieving low/inactive disease (of whom 7 had to restart ETN), 36 (28%) discontinued treatment for other reasons but are still being observed, and 37 (29%) discontinued treatment permanently. According to the hybrid imputation analysis, proportions of patients achieving JIA ACR90, JIA ACR100, and JADAS inactive disease after the initial 2 years of treatment were 58%, 48%, and 32%, respectively. After the additional 4 years, those proportions in patients who remained in the trial were 46%, 35%, and 24%. Most frequently reported TEAEs [n (%), events per 100 patient-years] were headache [28 (22%), 5.3], arthralgia [24 (19%), 4.6], and pyrexia [20 (16%), 3.8]. Number and frequency of TEAEs, excluding infections and injection site reactions, decreased over the 6-year period from 193 and 173.8, respectively, during year 1 to 37 and 61.3 during year 6. A single case of malignancy (Hodgkin's lymphoma) and no cases of active tuberculosis, demyelinating disorders, or deaths were reported.Open-label etanercept treatment for up to 6 years was safe, well tolerated, and effective in patients with eoJIA, ERA, and PsA.ClinicalTrials.gov: CLIPPER, NCT00962741 , registered 20 August, 2009, CLIPPER2, NCT01421069 , registered 22 August, 2011

A selective and orally bioavailable VHL-recruiting PROTAC achieves SMARCA2 degradation in vivo

Targeted protein degradation offers an alternative modality to classical inhibition and holds the promise of addressing previously undruggable targets to provide novel therapeutic options for patients. Heterobifunctional molecules co-recruit a target protein and an E3 ligase, resulting in ubiquitylation and proteosome-dependent degradation of the target. In the clinic, the oral route of administration is the option of choice but has only been achieved so far by CRBN- recruiting bifunctional degrader molecules. We aimed to achieve orally bioavailable molecules that selectively degrade the BAF Chromatin Remodelling complex ATPase SMARCA2 over its closely related paralogue SMARCA4, to allow in vivo evaluation of the synthetic lethality concept of SMARCA2 dependency in SMARCA4-deficient cancers. Here we outline structure- and property-guided approaches that led to orally bioavailable VHL-recruiting degraders. Our tool compound, ACBI2, shows selective degradation of SMARCA2 over SMARCA4 in ex vivo human whole blood assays and in vivo efficacy in SMARCA4-deficient cancer models. This study demonstrates the feasibility for broadening the E3 ligase and physicochemical space that can be utilised for achieving oral efficacy with bifunctional molecules

The German National Registry of Primary Immunodeficiencies (2012-2017)

Introduction: The German PID-NET registry was founded in 2009, serving as the first national registry of patients with primary immunodeficiencies (PID) in Germany. It is part of the European Society for Immunodeficiencies (ESID) registry. The primary purpose of the registry is to gather data on the epidemiology, diagnostic delay, diagnosis, and treatment of PIDs. Methods: Clinical and laboratory data was collected from 2,453 patients from 36 German PID centres in an online registry. Data was analysed with the software Stata® and Excel. Results: The minimum prevalence of PID in Germany is 2.72 per 100,000 inhabitants. Among patients aged 1–25, there was a clear predominance of males. The median age of living patients ranged between 7 and 40 years, depending on the respective PID. Predominantly antibody disorders were the most prevalent group with 57% of all 2,453 PID patients (including 728 CVID patients). A gene defect was identified in 36% of patients. Familial cases were observed in 21% of patients. The age of onset for presenting symptoms ranged from birth to late adulthood (range 0–88 years). Presenting symptoms comprised infections (74%) and immune dysregulation (22%). Ninety-three patients were diagnosed without prior clinical symptoms. Regarding the general and clinical diagnostic delay, no PID had undergone a slight decrease within the last decade. However, both, SCID and hyper IgE- syndrome showed a substantial improvement in shortening the time between onset of symptoms and genetic diagnosis. Regarding treatment, 49% of all patients received immunoglobulin G (IgG) substitution (70%—subcutaneous; 29%—intravenous; 1%—unknown). Three-hundred patients underwent at least one hematopoietic stem cell transplantation (HSCT). Five patients had gene therapy. Conclusion: The German PID-NET registry is a precious tool for physicians, researchers, the pharmaceutical industry, politicians, and ultimately the patients, for whom the outcomes will eventually lead to a more timely diagnosis and better treatment