Imitation of β-lactam binding enables broad-spectrum metallo-β-lactamase inhibitors

Carbapenems are vital antibiotics, but their efficacy is increasingly compromised by metallo-beta-lactamases (MBLs). Here we report the discovery and optimization of potent broad-spectrum MBL inhibitors. A high-throughput screen for NDM-1 inhibitors identified indole-2-carboxylates (InCs) as potential beta-lactamase stable beta-lactam mimics. Subsequent structure-activity relationship studies revealed InCs as a new class of potent MBL inhibitor, active against all MBL classes of major clinical relevance. Crystallographic studies revealed a binding mode of the InCs to MBLs that, in some regards, mimics that predicted for intact carbapenems, including with respect to maintenance of the Zn(II)-bound hydroxyl, and in other regards mimics binding observed in MBL-carbapenem product complexes. InCs restore carbapenem activity against multiple drug-resistant Gram-negative bacteria and have a low frequency of resistance. InCs also have a good in vivo safety profile, and when combined with meropenem show a strong in vivo efficacy in peritonitis and thigh mouse infection models.Peer reviewe

Nouvelles approches dans le domaine des precurseurs organosilicies de carbure et carbonitrure de silicium: Syntheses originales et etudes fondamentales

SIGLEAvailable from INIST (FR), Document Supply Service, under shelf-number : TD 20422 / INIST-CNRS - Institut de l'Information Scientifique et TechniqueFRFranc

Noisy-le-Sec, gentrification under pressure. Report from Paris's supposed gentrification front line

International audienc

Noisy-le-Sec, gentrification under pressure. Report from Paris's supposed gentrification front line

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Le community organizing : développer le pouvoir des citoyens? <br>: Thème 2 - Quelles politiques pour quelles participations? Entre désengagement de l'Etat et contre-pouvoir citoyen.

Fonds audiovisuel du programme "ESCoM-AAR" (Equipe Sémiotique Cognitive et nouveaux Médias - Archives Audiovisuelles de la Recherche. Paris, France, 2000 - 2016).La Chaire UNESCO « Politiques urbaines et citoyenneté » interroge la relation politique des citadins aux métropoles et aux institutions en charge de l’élaboration et de la mise en œuvre des politiques urbaines. Elle questionne et analyse les mécanismes sociaux, spatiaux, économiques et politiques qui pèsent sur l’intégration, la cohésion ou la solidarité. La citoyenneté est ainsi abordée avec l’approche pluridisciplinaire propre aux études urbaines, sous l’angle tant des sciences politiques que de la sociologie, de la géographie ou de l’urbanisme.Dans ce cadre, six chantiers de recherche mobilisent la Chaire et ses partenaires :- les engagements citadins- les populations et les pratiques marginales dans la ville- le vivre ensemble et la mixité sociale- la sécurité et la citoyenneté- les inégalités environnementales- les effets de la compétition mondiale entre les villesFondée en 2007, à l'invitation de Bernard Jouve, la chaire est accueillie par l’ENTPE et est animée par des chercheurs du laboratoire Recherches interdisciplinaires ville espace société (RIVES, composante de l’UMR CNRS EVS). Elle fait partie du réseau des Chaires UNESCO France et du réseau des Chaires UNESCO consacrées à la Ville. Cette session porte sur le thème des politiques particpatives. Le community organizing fait l’objet de diverses tentatives d’importation dans les politiques publiques des pays anglo-saxons et des organisations internationales. Généralement accolé à la notion d’empowerment ou de community development (terme qui, en anglais, désigne, entre autres, les dispositifs participatifs), il est alors souvent mis en avant en tant que technique d’auto-organisation de la société civile pour pallier le désengagement des autorités publiques en matière de sécurité, de logement ou de développement économique. Une telle vision semble correspondre à la définition des missions d’un community organizer telle que l’imagine David Cameron dans sa « Big Society », mais se distingue assez largement de la conception proposée à l’origine par Saul Alinsky. Pour ce dernier en effet, le community organizing sert avant tout à organiser des contre-pouvoirs citoyens.Des pratiques très diverses se réclament ainsi désormais du community organizing. Comment les outils du community organizing se sont-ils diffusés et ont-ils été traduits entre les actions collectives « bottom up », les initiatives de développement communautaire et les politiques publiques en direction des « communautés » ? Quels sont les formes et les effets de la participation du public selon ces différentes approches ? Dans quelle mesure ces ambigüités caractérisent-elles la situation française et les expériences tant « top-down » que « bottom-up » initiées ces dernières années en matière de politiques urbaines, de démocratie participative ou d’action collective

Imitation of β-lactam binding enables broad-spectrum metallo-β-lactamase inhibitors

Carbapenems are vital antibiotics, but their efficacy is increasingly compromised by metallo-beta-lactamases (MBLs). Here we report the discovery and optimization of potent broad-spectrum MBL inhibitors. A high-throughput screen for NDM-1 inhibitors identified indole-2-carboxylates (InCs) as potential beta-lactamase stable beta-lactam mimics. Subsequent structure-activity relationship studies revealed InCs as a new class of potent MBL inhibitor, active against all MBL classes of major clinical relevance. Crystallographic studies revealed a binding mode of the InCs to MBLs that, in some regards, mimics that predicted for intact carbapenems, including with respect to maintenance of the Zn(II)-bound hydroxyl, and in other regards mimics binding observed in MBL-carbapenem product complexes. InCs restore carbapenem activity against multiple drug-resistant Gram-negative bacteria and have a low frequency of resistance. InCs also have a good in vivo safety profile, and when combined with meropenem show a strong in vivo efficacy in peritonitis and thigh mouse infection models.Peer reviewe