Autisme, génétique et anomalies de la fonction synaptique

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IMPLICATION D'UN GENE DU SPLICEOSOME DANS UN CAS DE DEFICIENCE MENTALE SEVERE ?

International audienceLa déficience mentale (DM) se définit par un quotient intellectuel inférieur à 70 associé à un déficit fonctionnel du comportement adaptatif apparu avant l'âge de 18 ans (American Psychiatric Association, 1994). Sa prévalence est estimée à 1-3% de la population mondiale et ses étiologies sont extrêmement hétérogènes. Cependant, 25 à 50% des DM sévères sont d'origine génétique. Les réarrangements chromosomiques équilibrés de novo sont associés à un risque croissant de DM ou de malformations congénitales, ce qui suggère que le phénotype observé est causé par la suppression, la perturbation ou l'inactivation d'un ou plusieurs gène(s) dans les régions des points de cassure. C'est grâce à l'étude de tels remaniements chromosomiques que de nombreux gènes de DM ont été identifiés. Nous rapportons ici l'analyse moléculaire de la translocation réciproque équilibrée [46, X, t (X; 3) (p22 ; q13)] de novo portée par une fillette qui présente une déficience mentale sévère et une dysmorphie faciale. Une étude par approche « whole genome sequencing » s'est révélée non informative, le point de cassure du chromosome 3 étant situé en territoire centromérique répété. L'analyse pangénomique par puce haute résolution Affymetrix (SNP6.0 GenomeWide Human) nous a permis d'exclure l'existence de remaniements chromosomiques significatifs pouvant être à l'origine du phénotype. L'analyse transcriptomique par puce Affymetrix (Human EXON1.0) objectivait la dérégulation de l'expression de nombreux gènes. Parmi ces gènes, la baisse du taux de transcrit de gènes de déficience mentale, tels que FMR1 (syndrome de l'X fragile), CRBN (DM héréditaire), MECP2 (Syndrome de Rett) ou encore KCNMA1 (DM et autisme) expliquent le phénotype DM de la fillette porteuse du remaniement. De plus, cinq gènes se trouvent sous-exprimés dans la région de point de cassure Xp22. Parmi eux, un gène code pour une sous-unité régulatrice du complexe permettant la transcription génique, le spliceosome. Les anomalies transcriptionnelles multiples observées résultent donc probablement de cette anomalie. Cependant, à ce jour nous sommes encore dans l'incapacité de choisir entre une anomalie primaire de ce gène, liée au point de cassure Xp22, ou une anomalie secondaire ayant pour conséquence une dérégulation transcriptionnelle entrainant une déficience mentale

The Meckel-Gruber Syndrome Gene, MKS3, Is Mutated in Joubert Syndrome

Joubert syndrome (JS) is an autosomal recessive disorder characterized by cerebellar vermis hypoplasia associated with hypotonia, developmental delay, abnormal respiratory patterns, and abnormal eye movements. The association of retinal dystrophy and renal anomalies defines JS type B. JS is a genetically heterogeneous condition with mutations in two genes, AHI1 and CEP290, identified to date. In addition, NPHP1 deletions identical to those that cause juvenile nephronophthisis have been identified in a subset of patients with a mild form of cerebellar and brainstem anomaly. Occipital encephalocele and/or polydactyly have occasionally been reported in some patients with JS, and these phenotypic features can also be observed in Meckel-Gruber syndrome (MKS). MKS is a rare, autosomal recessive lethal condition characterized by central nervous system malformations (typically, occipital meningoencephalocele), postaxial polydactyly, multicystic kidney dysplasia, and ductal proliferation in the portal area of the liver. Since there is obvious phenotypic overlap between JS and MKS, we hypothesized that mutations in the recently identified MKS genes, MKS1 on chromosome 17q and MKS3 on 8q, may be a cause of JS. After mutation analysis of MKS1 and MKS3 in a series of patients with JS (n=22), we identified MKS3 mutations in four patients with JS, thus defining MKS3 as the sixth JS locus (JBTS6). No MKS1 mutations were identified in this series, suggesting that the allelism is restricted to MKS3

Pleiotropic Effects of CEP290 (NPHP6) Mutations Extend to Meckel Syndrome

Meckel syndrome (MKS) is a rare autosomal recessive lethal condition characterized by central nervous system malformations, polydactyly, multicystic kidney dysplasia, and ductal changes of the liver. Three loci have been mapped (MKS1–MKS3), and two genes have been identified (MKS1/FLJ20345 and MKS3/TMEM67), whereas the gene at the MKS2 locus remains unknown. To identify new MKS loci, a genomewide linkage scan was performed using 10-cM–resolution microsatellite markers in eight families. The highest heterogeneity LOD score was obtained for chromosome 12, in an interval containing CEP290, a gene recently identified as causative of Joubert syndrome (JS) and isolated Leber congenital amaurosis. In view of our recent findings of allelism, at the MKS3 locus, between these two disorders, CEP290 was considered a candidate, and homozygous or compound heterozygous truncating mutations were identified in four families. Sequencing of additional cases identified CEP290 mutations in two fetuses with MKS and in four families presenting a cerebro-reno-digital syndrome, with a phenotype overlapping MKS and JS, further demonstrating that MKS and JS can be variable expressions of the same ciliopathy. These data identify a fourth locus for MKS (MKS4) and the CEP290 gene as responsible for MKS