Pharmacological disruption of insulin-like growth factor 1 binding to IGF-binding proteins restores anabolic responses in human osteoarthritic chondrocytes

Insulin-like growth factor 1 (IGF-1) has poor anabolic efficacy in cartilage in osteoarthritis (OA), partly because of its sequestration by abnormally high levels of extracellular IGF-binding proteins (IGFBPs). We studied the effect of NBI-31772, a small molecule that inhibits the binding of IGF-1 to IGFBPs, on the restoration of proteoglycan synthesis by human OA chondrocytes. IGFBPs secreted by human OA cartilage or cultured chondrocytes were analyzed by western ligand blot. The ability of NBI-31772 to displace IGF-1 from IGFBPs was measured by radiobinding assay. Anabolic responses in primary cultured chondrocytes were assessed by measuring the synthesis of proteoglycans in cetylpyridinium-chloride-precipitable fractions of cell-associated and secreted (35)S-labeled macromolecules. The penetration of NBI-31772 into cartilage was measured by its ability to displace (125)I-labeled IGF-1 from cartilage IGFBPs. We found that IGFBP-3 was the major IGFBP secreted by OA cartilage explants and cultured chondrocytes. NBI-31772 inhibited the binding of (125)I-labeled IGF-1 to IGFBP-3 at nanomolar concentrations. It antagonized the inhibitory effect of IGFBP-3 on IGF-1-dependent proteoglycan synthesis by rabbit chondrocytes. The addition of NBI-31772 to human OA chondrocytes resulted in the restoration or potentiation of IGF-1-dependent proteoglycan synthesis, depending on the IGF-1 concentrations. However, NBI-31772 did not penetrate into cartilage explants. This study shows that a new pharmacological approach that uses a small molecule inhibiting IGF-1/IGFBP interaction could restore or potentiate proteoglycan synthesis in OA chondrocytes, thereby opening exciting possibilities for the treatment of OA and, potentially, of other joint-related diseases

Effect of hypoxia/reoxygenation on the cytokine-induced production of nitric oxide and superoxide anion in cultured osteoarthritic synoviocytes

SummaryObjectiveHypoxia/reoxygenation (H/R) is an important feature in the osteoarthritis (OA) physiopathology. Nitric oxide (NO) is a significant proinflammatory mediator in the inflamed synovium. The purpose of this study was to investigate the effects of H/R on inducible NO synthase (iNOS) activity and expression in OA synoviocytes. In addition we studied the relationship between nitrosative stress and NADPH oxidase (NOX) in such conditions.MethodsHuman cultured synoviocytes from OA patients were treated for 24 h with interleukin 1-β (IL-1β), tumour necrosis factor α (TNF-α) or neither; for the last 6 h, they were submitted to either normoxia or three periods of 1-h of hypoxia followed by 1-h of reoxygenation. NO metabolism (iNOS expression, nitrite and peroxynitrite measurements) was investigated. Furthermore, superoxide anion O2− production, NOX subunit expression and nitrosylation were also assessed.ResultsiNOS expression and nitrite (but not peroxynitrite) production were significantly increased under H/R conditions when compared with to normoxia (P < 0.05). H/R conditions decreased O2− production from ∼0.20 to ∼0.12 nmol min−1 mg proteins−1 (P < 0.05), while NOXs' subunit expression and p47-phox phosphorylation were increased. NOXs and p47-phox were dramatically nitrosylated under H/R conditions (P < 0.05 vs normoxia). Using NOS inhibitors under H/R conditions, p47-phox nitrosylation was prevented and O2− production was restored at normoxic levels (0.21 nmol min−1 mg of proteins−1).ConclusionsOur results provide evidence for an up-regulation of iNOS activity in OA synoviocytes under H/R conditions, associated to a down-regulation of NOX activity through nitrosylation. These findings highlight the importance of radical production to OA pathogenesis, and appraise the metabolic modifications of synovial cells under hypoxia

Comparison of Patient and Surgeon Expectations of Total Hip Arthroplasty

OBJECTIVES: Analysis of discrepancies between patient and surgeon expectations before total hip arthroplasty (THA) should enable a better understanding of motives of dissatisfaction about surgery, but this question has been seldom studied. Our objectives were to compare surgeons' and patients' expectations before THA, and to study factors which affected surgeon-patient agreement. METHODS: 132 adults (mean age 62.8+/-13.7 years, 52% men) on waiting list for THA in three tertiary care centres and their 16 surgeons were interviewed to assess their expectations using the Hospital for Special Surgery Total Hip Replacement Expectations Survey (range 0-100). Patients' and surgeons' answers were compared, for the total score and for the score of each item. Univariate analyses tested the effect of patients' characteristics on surgeons' and patients' expectations separately, and on surgeon-patient differences. RESULTS: Surgeon and patient expectations' mean scores were high (respectively 90.9+/-11.1 and 90.0+/-11.6 over 100). Surgeons' and patients' expectations showed no systematic difference, but there was little agreement on Bland and Altman graph and correlation coefficient was low. Patients had higher expectations than surgeons for sports. Patients rated their expectations according to trust in physician and mental quality of life, surgeons considered disability. More disabled patients and patients from a low-income professional category were often "more optimistic" than their surgeons. CONCLUSION: Surgeons and patients often do not agree on what to expect from THA. More disabled patients expect better outcomes than their surgeons

Prothèse totale de hanche et hanches radiques de l adulte (intérêt du renfort acétabulaire de Kerboull)

La radiothérapie pelvienne se complique dans 1 à 4 % des cas d ostéoradionécrose entrainant des hanches douloureuses et invalidantes dont le traitement nécessite la mise en place d une prothèse totale de hanche. Dans ce contexte, les complications mécaniques de ces arthroplasties (descellement et protrusion) sont plus fréquentes. Le but de notre étude est d évaluer l intérêt de la croix de Kerboull dans la survie des PTH sur hanches radiques. Nous avons revu 32 dossiers de patients opérés de PTH armées sur des lésions radio induites [25 femmes, 7 hommes]. L âge médian était de 64 ans [16 ans, 85 ans]. La dose médiane d irradiation était de 40 grays [20 65 grays]. L intervalle libre moyen était de 56 mois [2-372 mois]. La reprise des implants, le descellement radiographique, le résultat fonctionnel, et les complications médicales et chirurgicales postopératoires ont été étudiés. Le recul moyen était de 35 mois [3-136 mois]. Au dernier recul 15 patients étaient décédés. Le score fonctionnel au recul était amélioré significativement. Les complications chirurgicales ont comporté 2 paralysies sciatiques, 1 reprise pour hématome, 3 infections et 2 luxations postérieures. Un descellement fémoral, trois descellements acétabulaires et un descellement bipolaire étaient retrouvés chez 5 patients. Quatre reprises de prothèse ont été effectuées. L adjonction d une armature acétabulaire nous semble impératif. L amélioration fonctionnelle permet aux patients de retrouver une autonomie et une qualité de vie importante.PARIS6-Bibl.Pitié-Salpêtrie (751132101) / SudocPARIS-BIUM (751062103) / SudocSudocFranceF

La survie des prothèses massives de reconstructions après exérèse de tumeurs osseuses autour du genou

Les prothèses massives de reconstruction après résection de tumeurs osseuses du genou ont un taux d échec important. Nous étudions ici les causes et facteurs possibles d échec de ces implants. Quatre-vingt onze patients atteints d une tumeur osseuse du genou ont été opérés dans le service de 1972 à 1994. La prothèse Guepar a été utilisée dans tous les cas. Cinquante huit reconstructions par mégaprothèses et 33 reconstructions par prothèses composites ont été utilisées. Une reconstruction de l appareil extenseur a été nécessaire chez 37 patients. La Guepar II a été implantée 73 fois, 48 prothèses étaient équipées de paliers ou d ergot antirotation. L étude était rétrospective. Une analyse de survie à la recherche de facteurs indépendamment pronostiques d un échec non tumoral a été réalisée. La durée moyenne du suivi était de 72 mois. Au dernier recul 68 patients étaient vivants et sans maladie. Il y a eu 9 ruptures d appareils extenseurs. La conservation d une continuité de l appareil extenseur lors de la résection réduit le risque de rupture (p=0.036). Sept allogreffes se sont fracturées, 2 descellées et 6 infectées. L utilisation d une allogreffe n as pas réduit le risque de descellement (p=0.17). Une laxité intra-axiale a été retrouvée chez 17 patients. L utilisation de palier ou d ergot était un facteur de risque de laxité intra-axiale (p=0.0023) mais pas de descellement aseptique. Un descellement aseptique a été retrouvé chez 18 patients : 10 reconstructions fémorales et 8 tibiales. Cette différence n est pas significative (p=0.6). Au total, 104 réinterventions ont été effectués chez 53 patients. Il y a eu 36 révisions de la prothèse dont 23 pour causes mécaniques. La médiane de survie, exception faite des reprises pour causes tumorales, était de 130 mois pour l ensemble des patients. Elle était de 130 mois pour les reconstructions fémorales et de 117 mois pour les reconstructions tibiales (p=0.57). L âge, la longueur de résection, la localisation de la tumeur, l utilisation d une allogreffe, de palier ou d ergot, n étaient pas des facteurs indépendamment pronostiques de la survie de l implant. Comme le rapportent de nombreux auteurs, le taux d échec pour causes mécaniques et infectieuses des prothèses massives dans le traitement des tumeurs osseuses du genou restent important et la survie des implants très inférieur à ceux des prothèses à glissement. Des progrès techniques sont nécessaires pour améliorer la survie des prothèses massives dans le traitement des tumeurs osseuses du genou.PARIS13-BU Serge Lebovici (930082101) / SudocSudocFranceF

Intérêt de la synoviorthèse adjuvante dans le traitement conservateur de la synovite villonodulaire du genou (Etude rétrospective d'une série de 42 patients)

LE KREMLIN-B.- PARIS 11-BU Méd (940432101) / SudocPARIS-BIUM (751062103) / SudocSudocFranceF

RECONSTRUCTION DE LA REGION COTYLOIDIENNE PAR AUTOGREFFE DE FEMUR PROXIMAL ET PROTHESE

PARIS12-CRETEIL BU Médecine (940282101) / SudocPARIS-BIUM (751062103) / SudocSudocFranceF