Éteres alquílicos derivados de polifenoles del olivo. Síntesis y evaluación de su actividad antioxidante

Tesis descargada desde TESEOEn la presente Memoria, se describe la síntesis de nuevos derivados alquílicos de compuestos fenólicos presentes en el olivo así como la evaluación de su actividad antioxidante mediante diversos métodos. Estos compuestos deben presentar, a priori, una actividad antioxidante similar a la de sus precur-sores libres, mayor estabilidad química que los ésteres antes mencionados, así como una buena liposolubilidad de manera que, tomando estas características en conjunto, hagan de este nuevo tipo de compuestos unos buenos candidatos como componentes funcionales de alimentos. Además se presenta la síntesis de otra serie de compuestos en los que la unidad orto-difenólica está protegida por un grupo metilideno. Finalmente, se describe igualmente una nueva vía para la obtención de hidroxitirosol libre, así como la preparación de varias formas ortogonalmente protegidas de este biofenol. Por ello, los objetivos propuestos al comienzo del trabajo de investigación que se recoge en la presente Memoria fueron los siguientes: 1. Síntesis de éteres alquílicos derivados de compuestos fenólicos presentes en el olivo Se han preparado series homólogas de éteres alquílicos derivados de compuestos fenólicos simples presentes en el olivo, en los que el número de átomos de carbono de la cadena alquílica lateral varía desde 1 hasta 18. Para ello se han utilizado como productos de partida tres de estos compuestos como son el hidroxitirosol (1), tirosol (2) y alcohol homovanílico (3). Como fuente de hidroxitirosol se ha empleado un extracto enriquecido procedente del alperujo, el cual ha sido purificado antes de su utilización. La variabilidad de compuestos obtenidos nos ha permitido, por un lado, la modulación de la lipofilia, y por otro, estudiar la relación estructura química-actividad antioxidante para este tipo de compuestos. Resumen Tesis Andrés Madrona Asimismo, nos propusimos la preparación de otros derivados en los que los OH fenólicos se encuentran protegidos por un puente metilideno. De esta manera se logra por un lado el aumento de la lipofilia y, por otro, mantener el grupo catecólico protegido frente a la oxidación. 2. Síntesis de hidroxitirosol y nuevas formas protegidas En la presente Memoria nos propusimos una ruta alternativa para la síntesis de hidroxitirosol (1) a partir de tirosol comercial (2) mediante una oxidación de tipo Baeyer-Villiger como etapa clave en el esquema sintético seguido. Esta etapa de la investigación se ha llevado a cabo en colaboración con el grupo del Profesor Giovanni Zappia del Dipartimento di Scienze Biomolecolari della Università degli Studi ¿Carlo Bo¿ de Urbino, Italia. 3. Evaluación de la actividad antioxidante de los compuestos sintetizados mediante métodos químicos Una vez sintetizados, se ha procedido a estudiar la actividad antioxidante de los éteres alquílicos obtenidos, comparando su comportamiento con sustancias patrones, tales como: los propios compuestos fenólicos de partida hidroxitirosol, tirosol y alcohol homovanílico, además del butilhidroxitolueno (BHT) y el ¿-tocoferol. Estos estudios se han llevado a cabo en colaboración con el grupo de la Dra. Raquel Mateos Briz tanto en el centro Venta del Llano (IFAPA, Jaén) como en el ICTAN (CSIC, Madrid). Para evaluar las diferentes funcionalidades que las sustancias preparadas pudieran aportar a la conservación de alimentos, y dada la conveniencia de utilizar más de un método de estudio, se han escogido diversos métodos. Así: Resumen Tesis Andrés Madrona ¿ La capacidad reductora de las nuevas sustancias ha sido evaluada mediante los ensayos FRAP y ABTS, ¿ La capacidad de captación de radicales libres se ha estudiado mediante el ensayo ORAC y ¿ Para la evaluación de la capacidad protectora frente a la peroxidación lipídica se ha empleado el método de envejecimiento acelerado Rancimat® en aceites vegetales comerciales. 4. Determinación de la actividad biológica de los compuestos sintetizados Finalmente, teniendo en cuenta su potencial uso como ingredientes funcionales para alimentos con valor nutricional añadido, nos propusimos realizar un estudio preliminar de la posible actividad biológica de las nuevas sustancias sintetizadas. Así, por una parte, se ha llevado a cabo, en colaboración con el grupo del Profesor Augusto Accorsi del Dipartimento di Scienze Biomolecolari della Univesità degli Studi ¿Carlo Bo¿ di Urbino (Italia), el estudio de la capacidad de los éteres de hidroxitirosilo de proteger los glóbulos rojos frente a una oxidación forzada, determinando la producción de malondialdehido (MDA), uno de los marcadores de la peroxidación lipídica, así como de su protección frente a la hemólisis oxidativa. Se escogen los glóbulos rojos humanos como modelos metabólicos simples dado que en estas células los mecanismos de defensa mediados por la inducción de síntesis de proteínas no están operativos, de manera que están expuestos al daño oxidativo debido a la función que ejercen como transportadores de oxígeno. Por otra parte, y dado el hecho ya comentado que los fenolípidos poseen cierta actividad anticancerígena, se ha abordado el estudio de la posible actividad citotóxica de los éteres de hidroxitirosilo sintetizados, así como la posible selectividad de los mismos frente a células cancerígenas

Synthesis of Hydroxytyrosyl Alkyl Ethers from Olive Oil WasteWaters

The preparation of a new type of derivatives of the naturally occurring antioxidant hydroxytyrosol is reported. Hydroxytyrosyl alkyl ethers were obtained in high yield by a three-step procedure starting from hydroxytyrosol isolated from olive oil waste waters. Preliminary results obtained by the Rancimat method have shown that these derivatives retain the high protective capacity of free hydroxytyrosol.The preparation of a new type of derivatives of the naturally occurring antioxidant hydroxytyrosol is reported. Hydroxytyrosyl alkyl ethers were obtained in high yield by a three-step procedure starting from hydroxytyrosol isolated from olive oil waste waters. Preliminary results obtained by the Rancimat method have shown that these derivatives retain the high protective capacity of free hydroxytyrosol

Afectividad e interacción motriz de los juegos motores populares en la escuela

La interacción motriz y el contexto sociocultural donde se produce son aspectos que determinan el tipo de juego motor, aportándole características específicas que lo diferencias en la clase de educación física. Así, se hace preciso estudiar dicha actividad motriz desde la perspectiva afectiva, con la finalidad de optimizar el proceso educativo. Este estudio tiene como propósito identificar la percepción afectiva del alumnado de 5º y 6º curso de educación primaria en los juegos populares de cooperación y de cooperación-oposición, en la clase de educación física. El estudio responde al enfoque cuantitativo y sus participantes son 70 estudiantes (35 hombres y 35 mujeres), pertenecientes a la provincia de Alicante, con edades comprendidas entre los 10 y 12 años. Los datos fueron recopilados por medio de la encuesta PANAS (Positive and Negative Affect Schedule) validada en castellano para niñas, niños y adolescentes. Los principales resultados indican que en los dos tipos de juego popular estudiados, los afectos positivos obtuvieron la percepción más alta, mientras que los afectos negativos obtuvieron la menor percepción. Se concluye que este tipo de juegos sociomotrices con contenido sociocultural, permiten que el alumnado desarrolle habilidades sociales en un ambiente positivo de aprendizaje

Comparative Cytotoxic Activity of Hydroxytyrosol and Its Semisynthetic Lipophilic Derivatives in Prostate Cancer Cells

A high adherence to a Mediterranean diet has been related to numerous beneficial effects in human health, including a lower incidence and mortality of prostate cancer (PCa). Olive oil is an important source of phenolic bioactive compounds, mainly hydroxytyrosol (HT), of this diet. Because of the growing interest of this compound and its derivatives as a cancer chemopreventive agent, we aimed to compare the in vitro effect of HT isolated from olive mill wastewaters and five semisynthetic alkyl ether, ester, and nitro-derivatives against prostate cancer (PCa) cell lines. The effect in cell proliferation was determined in RWPE-1, LNCaP, 22Rv1, and PC-3 cells by resazurin assay, the effect in cell migration by wound healing assay, and tumorsphere and colony formation were evaluated. The changes in key signaling pathways involved in carcinogenesis were assessed by using a phosphorylation pathway profiling array and by Western blotting. Antiproliferative effects of HT and two lipophilic derivatives [hydroxytyrosyl acetate (HT-Ac)/ethyl hydroxytyrosyl ether (HT-Et)] were significantly higher in cancerous PC-3 and 22Rv1 cells than in non-malignant RWPE-1 cells. HT/HT-Ac/HT-Et significantly reduced migration capacity in RWPE-1 and PC-3 and prostatosphere size and colony formation in 22Rv1, whereas only HT-Ac and HT-Et reduced these functional parameters in PC-3. The cytotoxic effect in 22Rv1 cells was correlated with modifications in the phosphorylation pattern of key proteins, including ERK1/2 and AKT. Consistently, HT-Ac and HT-Et decreased p-AKT levels in PC-3. In sum, our results suggest that HT and its lipophilic derivatives could be considered as potential therapeutic tools in PCa

Anti-HIV-1 activity of a tripodal receptor that recognizes mannose oligomers

The glycoprotein gp120 of the HIV-1 viral envelope has a high content in mannose residues, particularly ¿-1,2-mannose oligomers. Compounds that interact with these high-mannose type glycans may disturb the interaction between gp120 and its (co)receptors and are considered potential anti-HIV agents. Previously, we demonstrated that a tripodal receptor (1), with a central scaffold of 1,3,5-triethylbenzene substituted with three 2,3,4-trihydroxybenzoyl groups, selectively recognizes ¿-1,2-mannose polysaccharides. Here we present additional studies to determine the anti-HIV-1 activity and the mechanism of antiviral activity of this compound. Our studies indicate that 1 shows anti-HIV-1 activity in the low micromolar range and has pronounced gp120 binding and HIV-1 integrase inhibitory capacity. However, gp120 binding rather than integrase inhibition seems to be the primary mechanism of antiviral activity of 1.The Spanish MICINN/MINECO (Project: SAF 201239760-C02-01, co-financed by the FEDER programme); Plan Nacional de Cooperación Público-Privada. Subprograma INNPACTO (IPT-2012-0213-060000, co-financed by the FEDER programme) and the Comunidad de Madrid (BIPEDD2-CM-S2010/BMD-2457) are acknowledged for fi nancial support. The Spanish ICINN/MINECCO is also acknowledged for a grant to E. Rivero-Buceta. We thank Leentje Persoons, Frieda De Meyer, Leen Ingels, Stijn Delmotte, Katrien Geerts, and Inge Vliegen for excellent technical assistance. Financial support of KU Leuven (GOA 10/14; PF 10/18) and the FWO (G-0528.12N) was provided for the antiviral experiments. The integrase studies were supported by the Center for Cancer Research, the Intramural Program of the National Cancer Institute,NIH (Z01-BC 007333).Peer Reviewe

A comparative study of the antiangiogenic activity of hydroxytyrosyl alkyl ethers

Versión preprint del manuscrito de los autores, publicado finalmente en: Food Chemistry 333 (2020) 127476 con DOI: 10.1016/j.foodchem.2020.127476The phenolic compound hydroxytyrosol and its derivatives are responsible for some of the health benefits of the intake of virgin olive oil, having shown antiangiogenic properties. In this study, we explored the antiangiogenic potential of six synthetic hydroxytyrosyl alkyl ethers (HT C1, C2, C4, C6, C8 and C12). Our results showed that all compounds affected endothelial cell viability in vitro at low micromolar doses. In addition, compounds HT C1, C2, C4 and C6 inhibited endothelial cell migration and formation of tubular-like structures. In these assays, hydroxytyrosyl hexyl ether (HT C6) exhibited the most potent inhibitory activity in vitro, activating as well apoptosis in endothelial cells. Furthermore, the antiangiogenic activity of HT C6 was confirmed in vivo in the chick chorioallantoic membrane assay. Hence, we present hydroxytyrosol synthetic derivative HT C6 as a new antiangiogenic compound and as a good candidate for an antiangiogenic drug in the treatment of angiogenesisdependent diseases.This work was supported by the Spanish Ministry of Science, Innovation and Universities (grants AGL2007-66373 and PID2019- 105010RB-I00), Andalusian Government and FEDER (P12-CTS-1507, UMA18-FEDERJA-220 and funds from group BIO 267), as well as funds from the University of Málaga (“Plan Propio de Investigación y Transferencia”). The “CIBER de Enfermedades Raras” and “CIBER de Enfermedades Cardiovasculares” are initiatives from the ISCIII (Spain). The funders had no role in the study design, data collection and analysis, decision to publish or preparation of the manuscript

Agua, infraestructuras y paisaje en el paraje de Tobarrillas (Yecla-Murcia)

La presente comunicación describe el proceso histórico del aprovechamiento de las aguas en el paraje de Tobarrillas de Yecla (Murcia), con el propósito de secuenciar su evolución y datar las diversas infraestructuras hidráulicas que todavía se conservan. Investigación que, desde una óptica más completa, aborda lo que ha sido el uso de este recurso hídrico en la zona estudiada desde la Baja Edad Media hasta el abandono del complejo de captación, almacenaje y distribución de la misma, durante el último tercio del siglo XX, aportando para ello abundante documentación archivística de todo el proceso, en su mayor parte inédita. Igualmente, y tras largos años de trabajo de campo, se presenta la descripción y ubicación de las infraestructuras existentes

Comparative evaluation of the metabolic effects of hydroxytyrosol and its lipophilic derivatives (hydroxytyrosyl acetate and ethyl hydroxytyrosyl ether) in hypercholesterolemic rats

Hydroxytyrosol (HT), a virgin olive oil phenolic phytochemical with proven health benefits, has been used to generate new lipophilic antioxidants to preserve fats and oils against autoxidation. The aim of this work is to comparatively evaluate the physiological effects of HT and its lipophilic derivatives, hydroxytyrosyl acetate (HT-Ac) and ethyl hydroxytyrosyl ether (HT-Et), in high-cholesterol fed animals. Male Wistar rats (n = 8) were fed a standard diet (C group), a cholesterol-rich diet (Chol group) or a cholesterol-rich diet supplemented with phenolic compounds (HT group, HT-Ac group and HT-Et group) for 8 weeks. Body and tissue weights, the lipid profile, redox status, and biochemical, hormonal, and inflammatory biomarkers were evaluated. Plasma levels of total cholesterol, LDL cholesterol, glucose, insulin and leptin, as well as malondialdehyde in serum increased in Chol compared to C (p < 0.05). Rats fed the test diets had improved glucose, insulin, leptin and MDA levels and antioxidant capacity status, with HT-Ac being the most effective compound. The studied phenolic compounds also modulated TNF-α and IL-1β plasma levels compared to Chol. HT-Ac and HT-Et improved adipose tissue distribution and adipokine production, decreasing MCP-1 and IL-1β levels. Our results confirm the metabolic effects of HT, which are maintained and even improved by hydrophobic derivatives, particularly HT-Ac. This journal is © the Partner Organisations 2014.Peer Reviewe