Nuclear Localization of Heme Oxygenase-1 in Pathophysiological Conditions: Does It Explain the Dual Role in Cancer?

Heme Oxygenase-1 (HO-1) is a type II detoxifying enzyme that catalyzes the rate-limiting step in heme degradation leading to the formation of equimolar quantities of carbon monoxide (CO), free iron and biliverdin. HO-1 was originally shown to localize at the smooth endoplasmic reticulum membrane (sER), although increasing evidence demonstrates that the protein translocates to other subcellular compartments including the nucleus. The nuclear translocation occurs after proteolytic cleavage by proteases including signal peptide peptidase and some cysteine proteases. In addition, nuclear translocation has been demonstrated to be involved in several cellular processes leading to cancer progression, including induction of resistance to therapy and enhanced metastatic activity. In this review, we focus on nuclear HO-1 implication in pathophysiological conditions with special emphasis on malignant processes. We provide a brief background on the current understanding of the mechanisms underlying how HO-1 leaves the sER membrane and migrates to the nucleus, the circumstances under which it does so and, maybe the most important and unknown aspect, what the function of HO-1 in the nucleus is.Facultad de Ciencias MédicasCentro de Investigaciones Inmunológicas Básicas y Aplicada

Hemoxygenase-1 Promotes Head and Neck Cancer Cell Viability

Head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) is a remarkably heterogeneous disease with around 50% mortality, a fact that has prompted researchers to try new approaches to improve patient survival. Hemoxygenase-1 (HO-1) is the rate-limiting step for heme degradation into carbon monoxide, free iron and biliverdin. We have previously reported that HO-1 protein is upregulated in human HNSCC samples and that it is localized in the cytoplasmic and nuclear compartments; additionally, we have demonstrated that HO-1 nuclear localization is associated with malignant progression. In this work, by using pharmacological and genetic experimental approaches, we begin to elucidate the mechanisms through which HO-1 plays a role in HNSCC. We found that high HO-1 mRNA was associated with decreased patient survival in early stages of HNSCC. In vitro experiments have shown that full-length HO-1 localizes in the cytoplasm, and that, depending on its enzymatic activity, it increases cell viability and promotes cell cycle progression. Instead, HO-1 does not alter migration capacity. Furthermore, we show that C-terminal truncated HO-1 localizes into the nucleus, increases cell viability and promotes cell cycle progression. In conclusion, we herein demonstrate that HO-1 displays protumor activities in HNSCC that depend, at least in part, on the nuclear localization of HO-1.Centro de Investigaciones Inmunológicas Básicas y Aplicada

Estudio del activador de RhoA, GEF-H1, como posible biomarcador en cáncer de tiroides

La familia de las pequeñas Rho-GTPasas está implicada en diversos procesos biológicos relacionados con la remodelación del citoesqueleto, expresión de genes, motilidad celular, progresión del ciclo celular, cáncer y metástasis. Se caracterizan por ciclar de un estado activo unido a GTP a un estado inactivo unido a GDP, este intercambio es finamente regulado por 80 GEFs (activadores) y 70 GAPs (inhibidores). GEF-H1 es uno de los activadores de RhoA cuya sobreexpresión se ha demostrado que está asociada con el desarrollo de distintos tipos de cáncer. No obstante, aún no se ha estudiado su rol en la progresión del cáncer de tiroides (CT), que representa la neoplasia endocrina más prevalente y cuya incidencia ha aumentado significativamente en todo el mundo en las últimas décadas. El objetivo de este trabajo es estudiar la expresión de GEF-H1 tanto in silico como in vitro en biopsias de tiroides humanas. Hemos observado que GEF-H1 se encuentra sobreexpresado a nivel de ARNm y de proteína en tejido tumoral (TT) comparado con el tejido normal (TN). Concretamente, detectamos una mayor concentración citoplasmática de la proteína GEF-H1 al comparar por inmunohistoquímica TT con TN (p=3E-04) y obtuvimos resultados similares mediante Western Blot. Además, los datos clínico-histopatológicos mostraron una sobreexpresión significativa de GEF-H1 en TT (p=7E-07). Complementariamente, recurriendo a datos de RNA-Seq y microarreglos, se comprobó la sobreexpresión significativa de GEF-H1 a nivel de ARNm en TT en comparación con TN (p<0.05). Analizando con lenguaje R datos transcriptómicos obtenidos del Gene Expression Omnibus, determinamos que la expresión de GEF-H1 era significativamente mayor en carcinomas tiroideos papilares y anaplásicos que en TN (p<0.05) y su expresión aumentaba en carcinomas papilares con invasión y/o metástasis ganglionar (p<0.001). Finalmente, buscamos aquellos genes cuya expresión de ARNm se correlacionaba con la de GEF-H1 y evaluamos sus funciones biológicas mediante análisis de ontología genética (DAVID), sus interacciones intergénicas (STRING) y su participación en vías de señalización (KEGG). Identificamos 265 genes correlacionados con GEF-H1 y expresados diferencialmente en carcinoma papilar en comparación con NT (p<0.05), los cuales estaban asociados a adhesiones focales, remodelación del citoesqueleto, señalización vía Rho-GTPasas, proliferación, migración e invasión celular. Nuestros resultados sugieren que GEF-H1 podría emplearse como un potencial biomarcador tumoral y/o target terapéutico en CT, ya que podría estar involucrado en la señalización protumorigénica coordinando cambios en la morfología, proliferación, migración e invasión celularFil: Peros, Iván G.. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Bahía Blanca. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca. Universidad Nacional del Sur. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca; ArgentinaFil: Fernández Chávez, Lucía. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Bahía Blanca. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca. Universidad Nacional del Sur. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca; ArgentinaFil: Carballido, Jessica Andrea. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Bahía Blanca. Instituto de Ciencias e Ingeniería de la Computación. Universidad Nacional del Sur. Departamento de Ciencias e Ingeniería de la Computación. Instituto de Ciencias e Ingeniería de la Computación; ArgentinaFil: Alonso, Exequiel Gonzalo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Bahía Blanca. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca. Universidad Nacional del Sur. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca; ArgentinaFil: Gandini, Norberto Ariel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Bahía Blanca. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca. Universidad Nacional del Sur. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca; ArgentinaFil: Mascaró, Marilina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Bahía Blanca. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca. Universidad Nacional del Sur. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca; ArgentinaFil: Pichel, Pamela. Hospital Municipal Doctor Leonidas Lucero.; ArgentinaFil: Recio, Sergio. Hospital Municipal Doctor Leonidas Lucero.; ArgentinaFil: Curino, Alejandro Carlos. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Bahía Blanca. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca. Universidad Nacional del Sur. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca; ArgentinaFil: Facchinetti, Maria Marta. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Bahía Blanca. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca. Universidad Nacional del Sur. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca; ArgentinaFil: Colo, Georgina Pamela. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Bahía Blanca. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca. Universidad Nacional del Sur. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca; ArgentinaIV Jornadas de Investigadores en formación en Ciencia Y Tecnología 2021Bernal, Buenos AiresArgentinaUniversidad de Quilme

Hemoxygenase-1 Promotes Head and Neck Cancer Cell Viability

Head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) is a remarkably heterogeneous disease with around 50% mortality, a fact that has prompted researchers to try new approaches to improve patient survival. Hemoxygenase-1 (HO-1) is the rate-limiting step for heme degradation into carbon monoxide, free iron and biliverdin. We have previously reported that HO-1 protein is upregulated in human HNSCC samples and that it is localized in the cytoplasmic and nuclear compartments; additionally, we have demonstrated that HO-1 nuclear localization is associated with malignant progression. In this work, by using pharmacological and genetic experimental approaches, we begin to elucidate the mechanisms through which HO-1 plays a role in HNSCC. We found that high HO-1 mRNA was associated with decreased patient survival in early stages of HNSCC. In vitro experiments have shown that full-length HO-1 localizes in the cytoplasm, and that, depending on its enzymatic activity, it increases cell viability and promotes cell cycle progression. Instead, HO-1 does not alter migration capacity. Furthermore, we show that C-terminal truncated HO-1 localizes into the nucleus, increases cell viability and promotes cell cycle progression. In conclusion, we herein demonstrate that HO-1 displays protumor activities in HNSCC that depend, at least in part, on the nuclear localization of HO-1