Mechanizmy modulacji epigenetycznej w procesie programowania wewnątrzmacicznego

Epigenetyka zajmuje się analizą dziedzicznych zmian w ekspresji genów, które nie pozostają w bezpośredniej korelacji ze zmianami w samej sekwencji DNA. Regulacja epigenetyczna przebiega wielostopniowo i może być modulowana na każdym z etapów. Regulacja ta pozostaje pod silnym wpływem czynników środowiskowych. Foliany mają istotne znaczenie dla zdrowia i rozwoju człowieka. Metabolizm folianów jest głównym procesem dostarczającym i regulującym podaż grup metylowych, stąd zaburzenia odżywiania wpływają na dysregulację mechanizmów epigenetycznych i epigenomicznych. Ponieważ modulacja epigenetyczna stanowi jeden z elementarnych szlaków procesu programowania wewnątrzmacicznego oczywistym jest, że nieprawidłowa podaż folianów pozostaje w korelacji z nieprawidłowościami programowania płodowego oraz zwiększoną skłonnością do powikłań zarówno w życiu płodowym, jak i chorób przewlekłych w dorosłym życiu człowieka. W tym kontekście metabolizm folianów odgrywa kluczową rolę w regulacji epigenetycznej oraz w procesie programowania wewnątrzmacicznego

Metafolina – alternatywa dla suplementacji niedoboru folianow u kobiet ciężarnych

Proper folate supplementation is required in order to ensure proper folate concentration in the organism, and consequently to prevent the development of numerous complications in general population and pregnant women. Metafolin (stable calcium salt of L-5-methyltetrahydrofolate acid, L-5-MTHF) is the most active form of reduced folate circulating in plasma, which directly enters the metabolic process of folate. After administration metafolin shows optimum absorption, comparable or higher bioavailability as well as physiological activity when compared to folic acid. Metafolin supplementation is effective in decreasing plasma homocysteine, as well as increasing folate in plasma and erythrocytes, in pregnant and breastfeeding women or those who wish to conceive. In addition, metafolin administration omits the multistage process of reduction before entering the folate cell cycle, as well as a possible deficiency of activity of enzymes participating in the reduction of folate process in the intestine epithelium (DHFR and MTHFR enzymes). So far, no potential adverse and toxic effects of metafolin management have been reported. The published findings require confirmation in larger groups of patients and an additional analysis of the presence of particular genotypes of 677C>T polymorphism of the MTHFR gene. Analysis of the recent literature reposts suggests that metafolin could be an effective and safe alternative to folic acid supplementation and could effectively prevent complications in pregnancy and series birth defects in fetuses and newborns.Zapewnienie właściwego stężenia folianów w organizmie, a tym samym zapobieganie rozwojowi wielu powikłań w populacji ogólnej oraz u kobiet ciężarnych, wymaga zwrócenia właściwej uwagi na możliwości suplementacji folianami. Metafolina (stabilna sól wapniowa kwasu L-5-metyltetrahydrofoliowego, L-5-MTHF) jest główną aktywną formą zredukowanych folianów krążącą w osoczu, która bezpośrednio wchodzi w procesy metabolizmu folianów. Metafolina, w stosunku do kwasu foliowego, po podaniu wykazuje optimum absorpcji, porównywalną lub wyższą biodostępność oraz aktywność fizjologiczną. Suplementacja metafoliną jest efektywna w obniżaniu stężenia homocysteiny w osoczu, podnoszenia stężenia folianów w osoczu i erytrocytach zarówno u kobiet planujących ciążę, będących w ciąży oraz u kobiet karmiących. Ponadto podawanie metafoliny omija wieloetapowy proces redukcji przed włączeniem do cyklu komórkowego folianów, jak również ewentualny niedobór aktywności enzymów uczestniczących w procesie redukcji folianów w nabłonku jelit (enzym DHFR oraz MTHFR). Nie stwierdzono żadnych potencjalnych działań ubocznych i toksycznych podawania metafoliny. Opublikowane badania wymagają z pewnością potwierdzenia na większych liczebnie grupach pacjentek oraz dodatkowej analizy obecności poszczególnych genotypów polimorfizmu 677C>T genu MTHFR. Analiza dostępnej literatury pozwala sugerować, że metafolina może być efektywną i bezpieczną suplementacją alternatywną dla kwasu foliowego oraz skutecznie zapobiegać wystąpieniu powikłań w przebiegu ciąży oraz powstawaniu szeregu wad u płodów i noworodków

Znaczenie metabolizmu folianów w rozwoju powikłań u kobiet ciężarnych

Proper metabolism of folates has a crucial role for body homeostasis. Folate metabolism regulates changing of amino acids (homocysteine and methionine), purine and pyrimidine synthesis and DNA methylation. These whole biochemical processes have significant influence on hematopoietic, cardiovascular and nervous system functions. The disturbances of folate cycle could result in chronic hypertension, coronary artery disease, higher risk of heart infarction, could promote cancers development, and psychic and neurodegenerative diseases. No less important is the connection with complications appearing in pregnant woman (recurrent miscarriages, preeclampsia, fetus hypotrophy, intrauterine death, preterm placenta ablation, preterm delivery) and fetus defects (Down syndrome, spina bifida, encephalomeningocele, myelomeningocele). The complex process of folate metabolism requires adequate activity of many enzymes and presence of co-enzymes. A key enzyme in folate metabolism is methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR –methylenetetrahydrofolate reductase), and 677C>T polymorphism of MTHFR gene is connected with lower enzymatic activity. In several researches it was indicated that 677C>T MTHFR polymorphism is an independent factor influencing homocysteine concentration in serum, and also folate concentration in serum and red blood cells. Nevertheless, it was also observed the correlation of 677C>T MTHFR polymorphism with Down syndrome, and neural tube defects appearance in fetus. In European populations frequency of mutated 677TT genotype ranges from a few to several percent. Women carriers of 677TT or 677CT MTHFR genotypes are exposed on folate metabolism disturbances and on the consequences of incorrect folate process during pregnancy. Nowadays in this group of women folic acid supplementation is widely recommended. In the light of modern knowledge the attention was also focused on the importance of metafolin administration that omitted pathways of folic acid transformation after administration, and in pregnant women certainly is valuable complement of supplementation in this respect.Prawidłowy przebieg cyklu folianów ma kluczowe znaczenie dla homeostazy organizmu. Metabolizm folianów reguluje przemianę aminokwasów (homocysteiny i metioniny), syntezę puryn i pirymidyn oraz metylację DNA. Całość tych procesów biochemicznych ma znaczący wpływ na funkcjonowanie układu krwiotwórczego, sercowo-naczyniowego oraz nerwowego. Zaburzenia cyklu folianów mogą powodować rozwój nadciśnienia tętniczego, choroby wieńcowej, zwiększają ryzyko zawału serca, jak również promują rozwój nowotworów, chorób psychicznych i neurodegeneracyjnych. Nie mniej istotny jest związek z powikłaniami u ciężarnych (poronienia nawracające, stan przedrzucawkowy, hipotrofia płodu, zgon wewnątrzmaciczny, przedwczesne oddzielenie łożyska, poród przedwczesny) i wadami płodu (zespół Downa, rozszczep kręgosłupa, przepukliny mózgowo-rdzeniowe). Kompleksowy proces przemiany folianów wymaga odpowiedniej aktywności wielu enzymów oraz obecności koenzymów. Kluczowym enzymem w metabolizmie folianów jest reduktaza metylenotetrahydrofolianowa (MTHFR –methylenetetrahydrofolate reductase), a polimorfizm 677C>T genu MTHFR wiązany jest z obniżeniem aktywności enzymatycznej. W kilku pracach wskazano, że polimorfizm 677C>T MTHFR jest niezależnym czynnikiem wpływającym na stężenie homocysteiny w osoczu, jak również na stężenie folianów w osoczu i erytrocytach. Obserwuje się także korelację polimorfizmu 677C>T genu MTHFR z występowaniem zespołu Downa, czy występowaniem wad cewy nerwowej u płodu. W populacjach europejskich częstość występowania zmutowanego genotypu 677TT wynosi od kilku do kilkunastu procent. Nosicielki genotypów 677TT oraz 677CT MTHFR narażone są na zaburzenia metabolizmu folianów oraz na konsekwencje nieprawidłowego procesu przemian folianów w przebiegu ciąży. Obecnie w tej grupie kobiet szeroko rozpowszechniona jest suplementacja kwasem foliowym. W świetle najnowszej wiedzy zwrócono także uwagę na znaczenie suplementacji metafoliną, która omijając szlaki przemian jakim musi podlegać kwas foliowy po podaniu, jest z pewnością cenną alternatywą suplementacji kobiet ciężarnych w tym zakresie

The significance of genetic factors in aetiology of preterm delivery

The high prevalence of preterm delivery (PTD) (7,2 to 8,4% in Poland) may suggest that much more attention should be paid to the early detection, as well as prevention, of this condition. Spontaneous preterm birth is a multifactoral disease, with possible genetic and environmental determining factors. Genes of cytokines modulating the immunological answer, genes of metalloproteinases and genes of coagulation cascade and fibrinolysis may have a significant involvement in the development of PTD. Population studies conducted so far comprise exact, individual evaluation of risk factors in women with tendency to PTD and have indicated a genetic susceptibility to PTD occurrence. Another direction of research is the investigation of candidate genes which are directly or indirectly involved in the biochemical pathways related to the disease. Current studies allow to define several candidate genes predisposing to PTD. The next step is the family molecular analysis of candidate gene polymorphisms both: in women with burdened anamnesis and first and second degree relatives (mothers, grandmothers, sisters). Numerous studies, besides the individual genetic predisposition, focus on the possible gene-environmental interactions and their role in the development of PTD. In this manuscript we have summarized the current researches of genetic basis of preterm delivery

Genetic background of preeclampsia

Population studies have been suggesting genetic predisposition to the appearance of preeclampsia (PE) for a considerable period of time now. In familial occurrence of the disease higher frequency of preeclampsia has been observed in mothers, daughters and sisters of women burned of this poor medical history and higher risk to severe PE development. Although a single gene may contribute to the development of the patomechanizm of PE, most authors focus on the analysis of the common influence of candidate genes which are involved in a series of pathophysiological processes of PE. Thus, PE is often believed to be the final phenotype (increase of blood pressure and multiorgan complications development), being the result of intermediate phenotypes acting at the same time and being modulated by environmental factors. PE belongs to the complex human disease. The results of the findings connected with the contribution of maternal, paternal and fetal genotypes in PE development remain unclear, though a stronger influence of maternal genes, with a weaker influence of those transferred from the father, may be observed . Despite the existing divergences (the findings on the genetic background of PE are in conflict, no doubt due to the population differences and small number of investigated groups), the results obtained so far stress the necessity to discover the genetic risk factors as it may do both: facilitate the identification of groups of women predisposed to preeclampsia and allow for an early prophylactic administration

Usefulness of PCT, IL-6, CRP measurement in the prediction of intraamniotic infection and newborn status in pregnant women with premature rupture of membranes

Summary Introduction: The diagnosis of intraamniotic infection (IAI) is usually based on clinical signs and symptoms chich are not always distinct and specific and may be probematic. Thus, a search for more sensitive markers, such as procalcitonin (PCT), and several cytokines in serum of pregnant women to predict IAI development, seems necessary. The goal of the study was to evaluate the usefulness of PCT, IL-6 (interleukin 6) and CRP (C-reactive protein) concentrations in prediction of IAI development and newborn status. Material and methods: In serum of pregnant women (46 women with clinically diagnosed premature rupture of membranes) the concentrations of PCT was measured by immunolumimetric assay, of IL-6 by ELISA kit, and of CRP by turbidimetric methods. To investigate the usefulness of the markers in predicting newborn infections and pregnancy prolongation, we have calculated sensitivity, specificity, negative, positive prognostic value and the area under the ROC curve (AROC – Area under Receive Operating Characteristic). Results: PCT has the highest predictive value in predicting clinical symptoms of IAI in newborns (AROC 0.647, cut point - PCT concentration 0.5mg/dL). The highest predictive value for IL-6 was obtained in predicting the time of pregnancy prolongation since the moment of the test to the delivery (AROC 0.690 for 7 days of pregnancy prolongation, cut point - IL-6 concentration 7pg/ml). During analysis of CRP, the highest predictive value was obtained in predicting the newborn status, evaluated by the Apgar score in the first minute of life (AROC 0.706, cut point - CRP concentration 20mg/dL). Conclusions: Analysis of PCT and IL-6 concentrations in serum allows to identify women that are more likely to deliver newborns with symptoms of severe infection. In cases of severe infection, the usefulness of PCT measurement surpasses any currently used methods, such as CRP concentration measurement, for example. This investigation confirmed the usefulness of IL-6 and CRP measurement in predicting the duration of time from the examination to delivery

Future of prenatal cytogenetic studies: rapid aneuploidy testing or full karyotype

Abstract Thrombophilia is a congenital or acquired disorder of haemostatic imbalance leading to clot formation. Congenital thrombophilia is a result of different genetic polymorphisms in the genes coding for particular elements in coagulation and fibrinolysis processes and is connected with excessive readiness to thrombosis in the carriers the mutated alleles. A higher coagulation activity has been observed in case of pregnant women who are carriers of congenital thrombophilia, when compared to the pre-pregnancy activity. These changes concern first of all utero-placental circulation, and may lead to many complications during pregnancy such as: recurrent miscarriages, intrauterine fetal death in second and third trimester, preeclampsia/eclampsia, intrauterine growth restriction and placental abruption. Numerous research indicates that anticoagulation prophylaxis in pregnant women with the abovementioned complications in medical history might prevent a similar condition in the following pregnancies. What is more, it underlines that administration of low molecular weight heparin and acetylsalicylic acid may improve perinatal outcome in thrombophilic women. However, the notion whether anticoagulant prophylaxis should be applied in women with preeclampsia, fetal hypotrophy or fetal loss remains disputable. Furthermore, the question of when the prophylaxis should start and of its duration remains unanswered. The following summary focuses on congenital thrombophilia in pregnant women with burdened anamnesis and suggested pattern of anticoagulation prophylaxis

Listerioza w ciąży – opis przypadku

Listeriosis is a rather rare infectious disease but its incidence in pregnancy is over 20 times higher than in the general population. Pregnant women with listeriosis comprise one-third of all listeriosis cases. Listeriosis is a foodborne disease. Sporadic as well as epidemic cases of listeriosis are usually related to contaminated processed food, especially meat dishes served in fast-food restaurants and dairy products. Pregnant women are at an increased risk for listeriosis infection. Unfortunately, the symptoms are not specific and the diagnosis presents a considerable challenge. Although the literature offers some case reports on a complicated course of listeriosis during pregnancy, the infection usually runs a mild course in pregnant women. Regardless, fetal or neonatal infection is related to very high risk of lethal complications in the newborn, among others: sepsis, meningitis or pneumonia. In this paper we present a case of a 28-year-old gravida with listeriosis. We described the course of the infection, diagnostic process and treatment in both, the mother and the newborn.Listerioza należy do stosunkowo rzadkich chorób zakaźnych. Jednak częstość jej występowania u kobiet ciężarnych jest około 20-krotnie wyższa niż w populacji ogólnej. Szacuje się, że ciężarne z listeriozą stanowią ok. 1/3 wszystkich rozpoznanych przypadków tej choroby. Listerioza najczęściej szerzy się drogą pokarmową. Zachorowania sporadyczne, jak również epidemie zwykle są powiązane ze skażeniem żywności. Większość zachorowań ma związek ze spożyciem przetworzonej żywności, szczególnie potraw mięsnych w restauracjach typu fast food, wyrobów garmażeryjnych oraz produktów mlecznych z niepasteryzowanego mleka. Kobiety ciężarne znajdują się w grupie zwiększonego ryzyka zachorowania na listeriozę, niestety objawy są mało specyficzne, a diagnostyka trudna. Jakkolwiek w literaturze znajdują się opisy przypadków ciężkiego przebiegu listeriozy w ciąży, to zwykle jednak ma ona łagodny przebieg u ciężarnej. Natomiast infekcja płodu lub noworodka wiąże się z wysokim ryzykiem wystąpienia śmiertelnych powikłań. Listerioza u noworodka może powodować posocznicę, zapalenie opon mózgowych lub zapalenie płuc. W poniższej pracy zaprezentowano przypadek 28-letniej pacjentki, której ciąża powikłana była listeriozą. Przedstawiono przebieg, diagnostykę i leczenie zakażenia u matki, jak i u zainfekowanego noworodka

Programowanie wewnątrzmaciczne jako przyczyna chorób przewlekłych wieku dorosłego

Long-term adaptive changes occurring in a developing fetus in response to unstable in utero environmental conditions, which appear at a particular time (critical window), are called intrauterine or fetal programming. These adaptive changes are beneficial during the intrauterine period because they adapt the fetus to current needs, but may turn out to be harmful in the end and lead to development of chronic diseases in adult life. Fetal programming means the structural and functional changing of an organism, metabolism and function of some cells, tissues and systems, that occur even despite intrauterine limitations. Events of fetal life influence the determination of physiological patterns which may manifest as disease processes in the adulthood (Barker’s hypothesis). Genetic and environmental factors (poor diet in pregnancy, chronic intrauterine fetal hypoxia, the effects of xenobiotics and drugs, as well as hormonal disorders) influence the phenotype of a newborn and are involved in the intrauterine programming process. The effects of fetal programming may be passed along to the next generations via not fully understood pathways, which probably include epigenetic mechanisms. Most of the mechanisms underlying this process remain unclear and need to be elucidated.Programowaniem wewnątrzmacicznym lub płodowym nazywamy długoterminowe zmiany adaptacyjne zachodzące w rozwijającym się płodzie. Procesy te są odpowiedzią na niekorzystne warunki środowiska wewnątrzmacicznego działające w określonym czasie (critical window) rozwoju płodu. Zmiany adaptacyjne początkowo korzystne, bo przystosowujące organizm do aktualnych potrzeb, długoterminowo mogą mieć szkodliwy wpływ i skutkować rozwojem chorób w życiu dorosłym. Programowanie płodowe oznacza więc zmiany strukturalne oraz czynnościowe organizmu, metabolizmu i funkcji niektórych komórek, tkanek i układów, które zachodzą przy istniejących ograniczeniach. Zdarzenia w życiu płodowym wpływają na wyznaczenie pewnego wzorca procesów fizjologicznych (hipoteza Barkera). W procesie programowania wewnątrzmacicznego biorą udział czynniki genetyczne i środowiskowe (niewłaściwa dieta ciężarnej przewlekłe wewnątrzmaciczne niedotlenienie płodu, działanie ksenobiotyków i leków, a także zaburzenia hormonalne), których działanie składa się na fenotyp dziecka. Efekty programowania mogą być przekazywane na następne pokolenia poprzez nie do końca jeszcze poznane szlaki, w które prawdopodobnie włączone są mechanizmy epigenetyczne. Znaczna część mechanizmów leżąca u podłoża tego procesu nadal pozostaje niewyjaśniona i wymaga dalszych badań