Характерные особенности спектров HLA-аллелей классов I и II у пациентов с различными клиническими формами ювенильного идиопатического артрита в Республике Беларусь

The genes of the major histocompatibility complex (HLA) play a significant role in the genetic predisposition to juvenile idiopathic arthritis (JIA) and determine up to 18 % of disease risk. This work was aimed to reveal associations of the HLA characteristic pattern with two clinically different forms of JIA in the Belarusian population. 24 patients diagnosed with systemic JIA, 24 patients with oligoarticular JIA and 24 healthy controls were included into the study. High-throughput HLA typing for 11 loci was performed using TruSight HLA v2 Sequencing Panel (Illumina) on the MiSeq system. DQB1*04:02:01 (p = 0.026; OR 5.88 [1.20–28.72]), DRB1*08:01:01 (p = 0.07; OR 3.94 [1.01–15.39]) and DR8-haplotype (p = 0.006; OR 3.95 [1.34–11.63]) frequencies were significantly higher in patients with oligoarthritis but not systemic JIA when compared with controls. While DQA1*05:01:01 and DQB1*02:01:01 alleles showed a protective effect against both systemic (p = 0.007, OR 0.08 [0.009–0.65]; p = 0.01, OR 0.09 [0.01–0.83]) and oliarticular JIA (p = 0.026, OR 0.16 [0.03–0.79]; p = 0.046, OR 0.2 [0.04–1.00], the negative association of the DRB1*03:01 allele was revealed only for systemic JIA (p = 0.03, OR 0.11 [0.01–0.88]). Thus, the obtained results suggest that different HLA-patterns are involved into the formation of various JIA subtypes.Гены главного комплекса гистосовместимости HLA играют существенную роль в генетической предрасположенности к ювенильному идиопатическому артриту (ЮИА) и определяют до 18 % риска развития заболевания. Учитывая гипервариабельность генов HLA и специфичность их аллельных спектров в зависимости от популяции, представляло интерес провести HLA-типирование пациентов с ЮИА, проживающих на территории Республики Беларусь, для установления аллелей, ассоциированных с отдельными клиническими формами заболевания. В работе с помощью высопроизводительного секвенирования нового поколения (Illumina) для 48 детей с системным и олигоартикулярным подтипами ЮИА и контрольной группы (n = 24) был определен спектр HLA-аллелей по 11 локусам (HLA-A, B, C, DPA1, DPB1, DQA1, DQB1, DRB1/3/4/5). Установлено, что аллели HLA-DQB1*04:02:01 (OR 5,88 [1,20–28,72], p = 0,026), HLA-DRB1*08:01:01 (OR 3,94 [1,01–15,39], p = 0,07) и гаплотип DR8 (OR 3,95 [1,34–11,63], p = 0,006) ассоциированы с риском возникновения олигоартикулярного ЮИА. Выявлены аллели, снижающие риск развития системной формы заболевания (HLA-DRB1*03:01, OR 0,11 [0,01–0,88], p = 0,03), либо оказывающие протективный эффект по отношению к обеим рассматриваемым формам ЮИА (DQA1*05:01:01 (OR 0,08 [0,009–0,65], p = 0,007 и OR 0,16 [0,03–0,79], p = 0,026) и DQB1*02:01:01 OR 0,09 [0,01–0,83], p = 0,01 и OR 0,20 [0,04–1,00], p = 0,046 для системного и олигоартикулярного ЮИА соответственно). Таким образом, полученные результаты позволяют предположить, что в формировании различных клинических форм ЮИА задействованы различные HLA-паттерны

Влияние полиморфизма -174G/C гена IL-6 на вероятность развития ревматоидного артрита у детского и взрослого населения Республики Беларусь

The usage of clinical and instrumental methods only may be not sufficient for early diagnosis of autoimmune rheumatic diseases, as well as for their course prediction. The progress of modern rheumatology is largely conditioned by the investigation of molecular-genetic nature of diseases and the identification of biomarkers that can significantly improve diagnostics and therapeutic approach. The present study aimed to evaluate the effect of -174G/C IL-6 gene polymorphism on the risk of developing rheumatoid arthritis (RA) in children and adults in Republic of Belarus. It was established that the CC genotype frequency (p = 0.01, OR = 2.19; 95 % CI [1.31-3.67]) as well as the С allele frequency (p = 0.03; OR = 1.44; 95 % CI [1.04-2.00]) was significantly higher among patients with juvenile idiopathic arthritis (JIA) in the entire group and especially in girls (p = 0.04, OR = 2.55; 95 % CI [1.22-5.36]) in comparison with the controls. In addition, there is a tendency to higher frequency of the С allele in adult patients with RA (p = 0.07), reaching statistical significance in the case of RF-negative arthritis (p = 0.03, OR = 3.04; 95 % CI [1.15-8.06]). The minor С allele (p = 0.03, OR = 2.04; 95 % CI [1.09-3.82]) and homozygous CC genotype (p = 0.02, OR = 3.34; 95 % CI [1.38-8.07]) are also associated with seronegative polyarthritis in children. Thus, the presence of this allele in the tested locus increases the likelihood of developing certain rheumatoid arthritis subtypes in adults and children and can be used to reveal individuals with genetic predisposition.Для ранней диагностики аутоиммунных ревматических заболеваний, а также прогнозирования их течения, использование исключительно клинических инструментальных методов может быть недостаточным. Прогресс современной ревматологии во многом обусловлен изучением молекулярно-генетической природы заболеваний и выявлением биомаркеров, позволяющих значительно повысить качество диагностики и облегчающих выбор адекватной терапии. В настоящей работе проведена оценка влияния полиморфизма -174G/C гена IL-6 на риск развития ревматоидного артрита (РА) у детского и взрослого населения Республики Беларусь. Установлено, что частота встречаемости гомозигот СС (р = 0,01; OR = 2,19; 95 % CI [1,31-3,67]) и минорного аллеля С (р = 0,03; OR = 1,44; 95 % CI [1,04-2,00]) достоверно выше среди пациентов с ювенильным идиопатическим артритом (ЮИА) в целом и достигает двукратной разницы в группе девочек (р = 0,04; OR = 2,55; 95 % CI [1,22-5,36]) по сравнению с группой условно здоровых детей. Кроме того, есть тенденция к повышению частоты встречаемости аллеля С у пациентов с РА (р = 0,07), с достижением статистической значимости в случае серонегативного артрита (р = 0,03; OR = 3,04; 95 % CI [1,158,06]). У детей минорный аллель С (р = 0,03; OR = 2,04; 95 % CI [1,09-3,82]) и его гомозиготное состояние (р = 0,02; OR = 3,34; 95 % CI [1,38-8,07]) также ассоциированы с серонегативным полиартритом. Таким образом, наличие данного аллеля в исследуемом локусе гена IL-6 увеличивает вероятность развития определенных подтипов ревматоидного артрита у взрослых и детей и может использоваться при формировании групп риска генетически предрасположенных индивидов

Ассоциация rs699947 и rs201063 гена VEGF с уровнями фактора роста эндотелия сосудов в сыворотке крови детей с люпус нефритом

The growth factor genes VEGF and TGFB1 are involved in the normal functioning of the kidneys, and some polymorphic loci of these genes determine a genetic predisposition to the autoimmune diseases, including systemic lupus erythematosus (SLE) and its dangerous complication, lupus nephritis (LN). The products of these genes, in particular, the vascular endothelial growth factor protein and the transforming growth factor β1 protein are used in clinical practice as markers of endothelial dysfunction for early diagnosis of kidney pathology. However, the relationship between the expression of these proteins and the genotypes/alleles of the polymorphic loci of these genes has not been studied enough, which requires clarification of this issue for the child population of Belarus. In this work, we analyzed the associations of the TGFB1 (rs1800469) and VEGF (rs699947 and rs2010963) gene genotypes with the concentration of their products in the blood serum of patients with LN during exacerbation and remission of the disease. The study did not find a significant relationship between polymorphic variants of the TGFB1 gene (rs1800469) and levels of its product in the blood. An association has been established between the rs699947 and rs2010963 polymorphic variants of the VEGF gene and the serum concentration of the gene product in pediatric patients with LN during exacerbation. It was found that the homozygous minor genotype AA of the polymorphic locus rs699947 and the group of genotypes GC + CC containing at least one minor allele of the locus rs2010963 are associated with higher levels of the gene product in the blood serum of children with LN during disease exacerbation (p < 0.001 and p = 0.036, respectively). Thus, VEGF polymorphic variants associated with an increased concentration of the gene product in the blood serum during disease exacerbation can be considered as markers of the risk of disease exacerbation in patients with LN.Гены ростовых факторов VEGF и TGFB1 задействованы в нормальном функционировании почек, а некоторые полиморфные локусы этих генов обуславливают генетическую предрасположенность к возникновению аутоиммунных заболеваний, в том числе к системной красной волчанке (СКВ) и ее опасному осложнению – люпус нефриту (ЛН). Продукты данных генов, в частности, протеин фактора роста эндотелия сосудов и протеин трансформирующего фактора роста β1 используются в клинической практике в качестве маркеров эндотелиальной дисфункции для ранней диагностики патологии почек. Однако связь экспрессии этих протеинов с генотипами/ аллелями полиморфных локусов вышеуказанных генов изучена недостаточно. В работе был проведен анализ ассоциаций генотипов генов TGFB1 (rs1800469) и VEGF (rs699947 и rs2010963) с концентрацией их продуктов в сыворотке крови детей Беларуси с ЛН в период обострения и ремиссии заболевания. Установлена ассоциация между полиморфными  вариантами  rs699947  и  rs2010963  гена  VEGF  и  концентрацией  продукта  гена  в  сыворотке  крови у педиатрических пациентов с ЛН в период обострения. Выявлено, что гомозиготный минорный генотип AA полиморфного локуса rs699947 и группа генотипов GC + СС, содержащих не менее одного минорного аллеля локуса rs2010963, ассоциированы с более высоким уровнем продукта гена в сыворотке крови детей с ЛН в период обострения заболевания (р < 0,001 и р = 0,036 соответственно). В исследовании не обнаружено достоверной связи между полиморфными вариантами гена TGFB1 (rs1800469) и содержанием его продукта в сыворотке крови. Таким образом, полиморфные варианты VEGF, ассоциированные с повышенной концентрацией продукта гена в крови при обострении заболевания, могут рассматриваться как маркеры риска обострения заболевания у пациентов с ЛН

Полиморфные варианты протеасомных генов PSMA3 и PSMA6 у детей с суставным синдромом и ювенильным идиопатическим артритом

A comparative analysis of three single nucleotide variations of the proteasomal genes PSMA3 (rs2348071) and PSMA6 (rs2277460 and rs1048990) was carried out in the groups of children from 1 to 16 years old with the autoimmune rheumatic disease - juvenile idiopathic arthritis (JIA; n = 199), with articular syndrome of non-autoimmune etiology (n = 229) and in the clinical control group with neither autoimmune nor chronic inflammatory diseases (n = 379). PCR, PCR–RFLP and real-time PCR were used for genotyping. It was found that the CG genotype and G allele of rs10489990 polymorphism (OR = = 1.93; 95 % CI 1.29-2.90; p = 0.002 and OR = 1.51; 95 % CI 1.11-2.04; p = 0.008 respectively), as well as the AA genotype of rs2348071 polymorphism (OR = 1.89; 95 % CI 1.02–3.49; p = 0.044) are associated with the JIA susceptibility, but not with articular syndrome. The established JIA risk genotypes may indicate the involvement of PSMA3 and PSMA6 genes in the development of an autoimmune reaction. In combination with other risk DNA markers, they can be proposed to assess a genetic predisposition to JIA. It was also revealed that the frequencies of risk genotypes and alleles for JIA in the group of patients with articular syndrome as a whole occupy an intermediate position between JIA and control group frequencies. This may indicate an increased JIA risk in some patients with articular syndrome.Проведен сравнительный анализ частоты встречаемости полиморфных вариантов по трем локусам протеасомных генов PSMA3 (rs2348071) и PSMA6 (rs2277460 и rs1048990) в группах пациентов в возрасте от 1 до 16 лет с аутоиммунным ревматическим заболеванием ювенильным идиопатическим артритом (ЮИА; n = 199), с суставным синдромом при заболеваниях не аутоиммунной этиологии (n = 229) и в группе клинического контроля без аутоиммунных и хронических воспалительных заболеваний (n = 379). Для генотипирования использованы методы аллель-специфичной ПЦР, ПЦР–ПДРФ и ПЦР в реальном времени. Установлено, что генотип CG и аллель G полиморфизма rs10489990 (соответственно OR = 1,93; 95 % CI 1,29-2,90; p = 0,002 и OR = 1,51; 95 % CI 1,11-2,04; p = 0,008), а также генотип АА полиморфизма rs2348071 (OR = 1,89; 95 % CI 1,02–3,49; p = 0,044) ассоциированы с риском развития ЮИА, но не суставным синдромом. Установленные рисковые для ЮИА генотипы могут свидетельствовать о вовлеченности генов PSMA3 и PSMA6 в развитие аутоиммунной реакции, что в комплексе с другими рисковыми ДНК-маркерами может быть предложено для оценки генетической предрасположенности к ЮИА. Также выявлено, что частоты рисковых для ЮИА генотипов и аллелей в группе пациентов с суставным синдромом в целом занимают промежуточное положение между ЮИА и контролем, что может указывать на повышенный риск возникновения ЮИА у части пациентов с суставным синдромом

Condition and perspective of renal replacement therapy (RRT) in children in the Republic of Belarus

Objective: to assess the incidence, prevalence and outcomes of end-stage renal disease (ESRD) in children in Belarus, age and gender of patients, etiology of renal diseases leading to ESRD. The study included 121 children, who received RRT as of January 01, 2007 and all subsequent new patients, who started this therapy before December 31, 2016. Results. The incidence of ESRD in  children in Belarus aged 0–14 years for the period 2007–2016 was 7 (6; 8) cases per year (4.8 (4.2; 5.2) per million age related population (pmarp)) and at the age of 0–17 years for the period 2009–2016 – 11 (9; 12) cases per year (5.6 (4.8; 6.8) pmarp). The prevalence of ESRD during the period from 2007 to 2016 increased by 31.7% in  the group of 0–14 years [from 26 patients (18.3 pmarp) to 38 (24.1 pmarp) patients], and by 46.7% aged 0–17 [from 37 (21 pmarp) to 57 (30.8 pmarp)]. The main cause of ESRD was congenital abnormality of kidneys and urinary tract (44.6% of cases). As of December 31, 2016, 75.4% of children were transplanted, 15.8% received peritoneal dialysis and 8.8% – hemodialysis. 5 year RRT mortality rate was 17.9 deaths per 1000 patient-years and main course of death was infection complications (50%). Conclusions. The incidence of ESRD in children in Belarus corresponds to the average of ESPN/ERA–EDTA Register, the prevalence islower, but with a constant growth. The low mortality rate of patients on RRT and high transplantation activity with insufficient number of preemptive transplantations is maintained

Condition and perspective of renal replacement therapy (RRT) in children in the Republic of Belarus

Objective: to assess the incidence, prevalence and outcomes of end-stage renal disease (ESRD) in children in Belarus, age and gender of patients, etiology of renal diseases leading to ESRD. The study included 121 children, who received RRT as of January 01, 2007 and all subsequent new patients, who started this therapy before December 31, 2016. Results. The incidence of ESRD in  children in Belarus aged 0–14 years for the period 2007–2016 was 7 (6; 8) cases per year (4.8 (4.2; 5.2) per million age related population (pmarp)) and at the age of 0–17 years for the period 2009–2016 – 11 (9; 12) cases per year (5.6 (4.8; 6.8) pmarp). The prevalence of ESRD during the period from 2007 to 2016 increased by 31.7% in  the group of 0–14 years [from 26 patients (18.3 pmarp) to 38 (24.1 pmarp) patients], and by 46.7% aged 0–17 [from 37 (21 pmarp) to 57 (30.8 pmarp)]. The main cause of ESRD was congenital abnormality of kidneys and urinary tract (44.6% of cases). As of December 31, 2016, 75.4% of children were transplanted, 15.8% received peritoneal dialysis and 8.8% – hemodialysis. 5 year RRT mortality rate was 17.9 deaths per 1000 patient-years and main course of death was infection complications (50%). Conclusions. The incidence of ESRD in children in Belarus corresponds to the average of ESPN/ERA–EDTA Register, the prevalence islower, but with a constant growth. The low mortality rate of patients on RRT and high transplantation activity with insufficient number of preemptive transplantations is maintained

DEFITsIT I NEDOSTATOChNOST' VITAMINA D U DETEY NA DIALIZE I POSLE TRANSPLANTATsII POChKI

Витамин Д является не только основным регулятором кальций-фосфорного метаболизма в организме человека, поддерживая адекватный остеогенез, но и играет важную роль в регуляции дифференцировки и пролиферации клеток, выработке инсулина ß-клетками поджелудочной железы, синтезе кателицидина макрофагами, обеспечивая оптимальный иммунный ответ, угнетении синтеза ренина. Дефицит витамина Д все чаще выявляется как у здоровых детей раннего, так и старшего возраста, но наиболее выраженный отмечается при различных хронических патологиях. Очень мало данных по распространенности дефицита витамина Д у детей на гемодиализе (ГД), перитонеальном диализе (ПД) и после трансплантации почки (Тх). Целью нашего исследования было оценить распространенность дефицита витамина Д у детей, получающих заместительную почечную терапию (ГД, ПД, Тх), а также в пред-диализные стадии хронической болезни почек (ХБП). Материал и методы: уровни общего 25-гидроксивитамина Д (25(ОН)Д = 25(ОН)Д2 + 25(ОН)Д3) в сыворотке крови были определены у 107 детей (68 мальчиков / 39 девочек, возраст 12,5±4,8 лет), все пациенты были разделены на группы: Tx-53 пациента, ПД-18, ГД -24 и контрольная группа - 12 человек с ХБП 4-5 стадий, не получающих диализ. Сезонные колебания уровней 25(ОН)Д оценены у 53 трансплантированных (независимая группа) и у 15 из 53 одних и тех же исследуемых тоже прослежены эти изменения (зависимая группа), у 11 Tx детей, не получавших препараты витамина Д, определена динамика изменений обеспеченности организма витамином Д через в среднем 2,1 года (зима, 2012/13 и зима, 2014/15г). Дефицит витамина Д определялся при уровне 25(ОН)Д менее 20 нг/мл и недостаточность при уровне 20-29 нг/мл. Результаты. Уровни 25(ОН)Д в группах были следующие (Me (P25;P75): Tx 16,8 (13,5; 24,8), ПД 13,8 (8; 15,8), ГД 17,4 (12,7; 22,3), ХБП 24,4 (17,5; 30,1) нг/мл (p ПД-ХБП < 0,05). Количество пациентов с дефицитом + недостаточностью 25(ОН)Д: Tx 62,3+24,5%, ПД 77,8+11,1%, ГД 66,7+25%, ХБП 33,3+41,7%. Обнаружены сезонные колебания уровней 25(ОН)Д у Тх детей как в независимой группе: май-октябрь 21,7 (16,6; 28,9) / ноябрь-апрель 14,3 (11,3; 16,2) (p <0,001), так и зависимой группе май-октябрь 28 (20,4; 38) / ноябрь-апрель 13,6 (11,6; 18,5) (p <0,01). У Tx детей уровни 25(OH) Д значительно уменьшились со временем (через 2,1 года) с 15,3 (11,8; 18,5) до 10,8 (7,7; 14,1) нг/мл (p<0,05). Выводы. Дефицит и недостаточность витамина Д широко распространена у детей, получающих заместительную почечную терапию (ГД, ПД, Тх), более выраженные у пациентов перитонеального диализа. Уровни 25(ОН)Д имеют сезонные вариации у детей, живущих с функционирующим почечным трансплантатом, достигая минимальных значений в зимний период времени, а также имеет место снижение обеспеченности данным витамином со временем

Структура алгоритму швидкої двомірної згортки за допомогою ізоморфних гіперкомплексних числових систем

In the mathematical modeling of linear systems, it is necessary to repeatedly perform a linear convolution of discrete signals. The complexity of calculating the linear convolution rapidly increases with the length of the convoluted arrays and their dimension, thus the methods of «fast» convolution calculations are used. One of the most common methods is convolution using Fast Fourier Transform (FFT) algorithms, which are based on decomposition of the original large-dimensional problem into a large number of low-dimensional problems. Thus, it is very important to develop such methods for solving problems for small dimension, which use, possibly, a smaller number of real operations. There are a number of methods for the rapid calculation of linear convolution: the methods of Cook-Toom, Vine, Fast Fourier Transform (FFT), Cooley-Tuke, Good-Thomas, and others. The algorithms for performing convolution based on the transition to hypercomplex spaces are considered. The basis of this approach has been developed by the authors. Convoluted numerical sequences are considered as components of hypercomplex numbers belonging to some HNS. The product of these numbers will contain paired products of components of convolutional numerical sequences. Nevertheless, they will be combined in amounts not in the same composition as necessary for organizing convolution components. In addition, the number of real multiplications with multiplication of hypercomplex numbers in the general case is the same as in the direct calculation of convolution, that’s why there is no profit. In this way there are two problems: the first one is a reduction in the number of real operations when multiplying hypercomplex numbers; the second one is the organization of the choice of paired products of convolution components. The solution of these two problems allows synthesize such convolution algorithms, which by the number of operations are more efficient than direct calculation algorithms for convolution.Рассмотрены вопросы построения алгоритмов быстрой двухмерной свертки массивов различной размерности. Алгоритмы строятся на основе представления массивов данных в изоморфных гиперкомплексных числовых системах, полученных умножением размерности систем двойных чисел и ортогональных двойных чисел, что дает возможность простого по структуре перехода от одной системы к другой. Это приводит к уменьшению количества операций, необходимых для выполнения двухмерных линейных сверток массивов различной величины. Изучен эффект уменьшения количества операций. Исследования выполнены с помощью системы аналитических вычислений Maple.Розглянуто питання побудови алгоритмів швидкої двомірної згортки масивів різної розмірності. Алгоритми будуються на основі подання масивів даних в ізоморфних гіперкомплексних числових системах, отриманих множенням розмірності систем подвійних чисел і ортогональних подвійних чисел, що дає можливість простого за структурою переходу від однієї системи до іншої. Це призводить до зменшення кількості операцій, що необхідні для виконання двомірних лінійних згорток масивів різної величини. Вивчено ефект зменшення кількості операцій. Дослідження виконано за допомогою системи аналітичних обчислень Maple

Система гіперкомплексних операцій у Maple

The program-algorithmic system of operations on hypercomplex numbers is considered. The most important procedures included in the system, its structure, listing of programs, and examples of their application are presented.Operating with hypercomplex numbers, especially in symbolic form, causes considerable difficulties associated with their multidimensionality. Therefore, for successful operation with such objects, specialized software-algorithmic systems are required. The most suitable ones for creating this type of system are the languages of symbolic calculations. Moreover, many of them have the means to operate with some hypercomplex number systems, for example, with complex numbers, quaternions, Clifford algebras, etc.From the existing numerous languages of computer algebra, the most common are MatLab, Mathcad, Mathematica and Maple. The authors in their work chose the computer algebra system Maple, as one of the most developed, accessible and easily mastered.Since the Maple computer algebra system allows the creation of private packets of various computational procedures, the algorithmic-software complex of hypercomplex computations (hereinafter — ASC) is a packet having its own identifier. ASC can be called up, included to the program and transported to other computers. From the ASC procedures it is possible to generate calculation programs using the tools of the algorithmic language Maple.The ASC can be installed on any computer with the Windows operating system and Maple computer computing system to be no lower than the 5th version.The ASC is open for replenishment with new procedures and editing of existing procedures by any user of Maple.Рассмотрена алгоритмически-программная система гиперкомплексных операций, а также наиболее важные процедуры, входящие в эту систему, и ее структура. Приведены листинги программ и примеры их применения.Розглянуто алгоритмічно-програмну систему гіперкомплексних операцій, а також найбільш важливі процедури, що входять до цієї системи, та її структуру. Наведено лістінги програм і приклади їхнього застосування