Warum reagiert mein Patient anders auf dieses Medikament? : Pharmakogenomik und personalisierte Medizin in der Praxis

Inter- und intraindividuelle Variabilität in der Arzneimittelwirkung ist häufig. Die Ursachen dieser Unterschiede sind vielseitig und bei jedem Patienten in verschiedener Kombination vorhanden. Hauptursachen sind genetische Diversität und wechselnde Umweltfaktoren wie Ernährung,andere Arzneimittel und "Lifestyle". Variabilität kann die Pharmakokinetik, z.B. den Arzneimittelabbau, oder die Pharmakodynamik, d.h. den Wirkungsmechanismus eines Medikamentes betreffen. Diese individuellen Unterschiede im Ansprechen auf ein Medikament sind ein wichtiger Teil des Konzeptes der "Personalisierten Medizin" mit dem Anspruch, für jeden Patienten eine massgeschneiderte Therapie anzuwenden, d.h. das für seine persönliche Problematik richtige Medikament in der richtigen Dosierung. Durchbrüche in den Technologien der Genomik haben dazu geführt, dass vor allem die genetische Variation der Arzneimittelwirkung besser untersucht werden kann. Diese Studien haben zu molekulargenetischen Tests geführt, die die Wirksamkeit oder das Risiko unerwünschter Nebenwirkungen besser voraussagen können. Am häufigsten wird die "Personalisierte Medizin" heute in der Krebstherapie oder bei HIV Infektionen angewandt, zunehmend aber auch in anderen therapeutischen Gebieten. Die heute bekannten Situationen, die auch für die Praxis von Bedeutung sein können, werden hier zusammengefasst. Patienten der Internet-Generation sind besser informiert über ihre Krankheit und über die Therapie, die sie erhalten. Zunehmend werden auch Patienten in der Praxis mit bereits vorhandenen Informationen zu ihrer Gensequenz oder gewissen Gentests erscheinen

Zusammenhang zwischen kindlichem Geschlecht und Atemnotsyndrom bei Frühgeborenen

Das Atemnotsyndrom (ANS) ist die häufigste pulmonale Komplikation im Zusammenhang mit frühgeborenen Kindern. Die Inzidenz des ANS unterscheidet sich zwischen Knaben und Mädchen im Verhältnis von 1.7:1. Somit stellt sich die Frage, welche pathophysiologischen Ursachen diesen Zusammenhang von kindlichem Geschlecht und Morbidität des ANS bei frühgeborenen Kindern begründen. Mittels aktueller Literatur wird die Fragestellung dieser themengeleiteten Bachelorarbeit beantwortet. Anhand drei Hauptstudien wird über die Unterschiede in der Lungenstruktur, in der Natrium-Transportaktivität sowie über den Einfluss der Geschlechtshormone die Geschlechterdisparität untersucht. Dabei sind die Geschlechtshormone der Hauptfaktor. Sie haben Einfluss auf der genetischen, hormonellen und strukturellen Ebene. Östrogene beeinflussen den Natriumtransport stimulierend, während Androgene hemmend wirken. In den Lungen von weiblichen Feten ist die Natrium-Transportaktivität höher als bei männlichen. Durch die vermehrte Wirkung von Östrogen entsteht ein Unterschied in der Lungenstruktur. Mädchen haben im Vergleich zu Knaben mehrere und kleinere Alveolen und folglich eine grössere Gasaustausch-Oberfläche. Ebenfalls beeinflussen die Geschlechtshormone die Surfactantproduktion qualitativ und quantitativ. Weitere Forschungen sind nötig, um ein umfangreicheres Wissen über den Geschlechterunterschied in Bezug auf das ANS zu erlangen. In Zukunft soll ein Praxis-Transfer stattfinden, um die betroffenen Eltern evidenzbasiert beraten zu können. Durch therapeutische Massnahmen könnte die Benachteiligung der männlichen Feten verbessert werden

Das Langlebigkeitsgen Klotho und seine Liquor-Proteinprofile: Modifikator für die Parkinson Erkrankung?

Auf Grund der großen phänotypischen Variabilität der Parkinson Erkrankung sind krankheitsbeeinflussende genetische Varianten und Mutationen von immer größerem wissenschaftlichem Interesse. Neben veränderten Genprodukten und Proteinen, scheinen auch Signalwege einen entscheidenden Einfluss auf die phänotypische Variabilität der Parkinson Erkrankung zu nehmen. Da insbesondere das Alter als Risikofaktor der Parkinson Erkrankung bekannt ist, stellt das Alters- und Langlebigkeitsgen Klotho in diesem Zusammenhang einen vielversprechenden Ansatz dar. Dementsprechend war das Ziel der durchgeführten Studie, Phänotyp-modifizierende Effekte von Varianten im Langlebigkeitsgen Klotho auf die Parkinson Erkrankung zu untersuchen und deren entsprechende Proteinprofile im Liquor abzubilden. Dabei wurde zum einen die Klotho L109R Mutation untersucht, wofür 370 Parkinson-Patienten sequenziert und das Vorliegen der Mutation L109R im Klotho-Gen überprüft wurde. Zum anderen wurden Einflüsse der Klotho KL-VS Variante analysiert. Hierfür wurden drei Kohorten untersucht. In der einen Kohorte wurde bei 459 Parkinson-Patienten eine Genotypisierung der KL-VS Variante im Klotho-Gen durchgeführt. In der zweiten Kohorte wurden sowohl bei 125 Parkinson-Patienten als auch bei 50 gesunden Kontrollen biochemische Liquor-Analysen vorgenommen. Als Validierungskohorte wurde eine dritte Kohorte mit 297 Parkinson-Patienten aus der PPMI Datenbank (Parkinson´s Progression Markers Initiative) hinzugezogen. Der Einfluss der Klotho L109R Mutation auf die Parkinson Erkrankung konnte auf Grund der geringen Anzahl an Mutationsträgern in der untersuchten Kohorte nicht endgültig geklärt werden. Im Falle der Klotho KL-VS Variante konnte allerdings gezeigt werden, dass Parkinson-Patienten mit dem Genotyp KL-VS Variante früher im Verlauf der Parkinson Erkrankung kognitive Beeinträchtigungen aufweisen und höhere Werte im UPDRS III zeigen. Bezüglich der Proteinkonzentrationen im Liquor wurden bei Parkinson-Patienten unabhängig vom Geschlecht im Vergleich zu gesunden Kontrollen niedrigere Klotho- und FGF23 Konzentrationen festgestellt. Außerdem konnte ein Zusammenhang von niedrigen Klotho-Werten im Liquor mit höheren Werten im UPDRS III und HYS gezeigt werden

Fertilisation und embryonale Genomaktivierung

Die Entstehung eines frühen Säugerembryos aus je einer Ei- und Samenzelle ist ein zell- und molekularbiologisch bedeutsamer Abschnitt des Fortpflanzungsgeschehens und steht wegen der Fülle möglicher biotechnologischer und therapeutischer Anwendungen vor allem in den Bereichen Zelltherapie und Reproduktionsmedizin im Brennpunkt des wissenschaftlichen Interesses. Dieser Abschnitt ereignet sich auf der zellulären Ebene und lässt sich als gameto-embryonaler Übergang zusammenfassen. Ausgehend von der Auffassung, dass die zeitlich unumkehrbare Generationenabfolge in ihrer Gesamtheit als ein kontinuierlicher Fluss von Zeichenprozessen (Semiosen) angesehen werden kann, stellt sich die Frage, ob der gameto-embryonale Übergang als semiotisches Geschehen interpretierbar ist. Um diese These zu überprüfen, werden zunächst die Grundlagen der Semiotik, die Entwicklung und das Konzept der Biosemiotik, das allgemeine Modell der Semiose nach KRAMPEN und der aktuelle Stand der naturwissenschaftlichen Forschung zum gameto-embryonalen Übergang dargestellt und die hierbei beschriebenen Strukturen und Prozesse diesem allgemeinen Modell eines semiotischen Prozesses zugeordnet. Demnach nimmt die Oozyte als Interpret durch einen semiotischen Kanal das Spermium als Zeichenvehikel wahr und das rezipierte Zeichen wird in Form des männlichen Vorkerns im oozytären Organismus repräsentiert. Dieses Ereignis markiert den Subjektwechsel von der reifen Oozyte zur Zygote; der zelluläre Organismus der Zygote entspricht wegen seiner maternalen Herkunft im Wesentlichen dem der Oozyte und wirkt als Interpretant. Dieser stellt über die Repräsentation des Objektes im Interpreten – die DNA-Sequenz – gemäß dem genetischen Kode eine Verbindung zu den Genprodukten her, die als das Objekt der Zeichenrelation anzusehen sind. Noch während der Integration paternaler Anteile in das zu bildende embryonale Genom und dessen Aktivierung beginnt mit den Furchungsteilungen die Entwicklung des neu entstandenen Menschen. Die methodenkritische Beurteilung ergibt, dass sich die vorgenommene Interpretation als standardisiertes Verfahren zur Anwendung semiotischer Begriffe in der Biologie eignet und dass der gameto-embryonale Übergang als Zeichenprozess beschrieben werden kann. Daraus folgen Implikationen für verschiede medizinische und philosophische Fragestellungen. Besonders die Reprogrammierung im Rahmen der Konstitution und Aktivierung des embryonalen Genoms, die nicht auf der genetischen Ebene, sondern epi-genetisch erfolgt, offenbart die Notwendigkeit eines Subjektes, das seine Umgebung aktiv interpretiert. Die semiotische Analyse zeigt, dass der zelluläre Organismus der Oozyte den Informationsgehalt des paternalen Vorkerns durch den Prozess des „Empfangens“ im Rahmen der epigenetischen Reprogrammierung aktiv verändert. Nicht das Genom bestimmt die Entwicklung des neuen Organismus, sondern die Interpretation des Genoms durch ein zelluläres Subjekt. Konstruktivistische Grundannahmen sind damit bereits auf dieser Ebene des Lebendigen erkennbar. Die semiotische Interpretation des gameto-embryonalen Übergangs eröffnet ein Verständnis für die Generationenabfolge als Zeichenfluss und lässt damit den einzelnen Menschen als Bindeglied zwischen seinen Eltern und zwischen zwei aufeinander folgenden Generationen erscheinen. Menschliches Leben ist – in immer wiederkehrender Folge – demnach nicht lediglich das Produkt biologischer Abläufe, sondern zugleich das Er-Zeugnis und damit das Zeichen für eine bestimmte, vorausgegangene Paarbeziehung in der menschlichen Sozialwelt. Dieses umfassendere Verständnis menschlichen Lebens nähert sich unserer lebensweltlichen Erfahrung an, begründet eine Sicht des einzelnen Menschen als bio-psycho-soziales Subjekt und fördert damit eine Heilkunde, die sich an den ganzheitlichen Bedürfnissen des Menschen auszurichten hat

Autopoïetische Konzepte des Konstruktivismus

Aufschlüsselung von VARELAs und MATURANAs Begriff der Autopoïese (lebender Systeme) nach Peter M. HEJL

Die Entstehung des Lebens

Man kann die Entstehung des Lebens und die biologische Evolution als ein Spiel mit bestimmten Spielregeln (Naturgesetzen) beschreiben, d. h. als ein Ineinandergreifen von Zufall und Notwendigkeit. Die Gesetzmäßigkeiten sind unabhängig von den Zufallsereignissen gültig. Dieselbe Beschreibung läßt sich auch anwenden auf die physikalische und chemische Evolution des Universums und der Erde. Auch hier sind die einzelnen Ereignisse, z. B. wo im frühen Universum eine Inhomogenität auftrat und sich so der Kern eines Milchstraßensystems oder später ein Stern bildete, zufällig. Daß aber solche Ereignisse stattfinden mußten, ist naturgesetzlich vorgegeben. Die kulturelle Evolution des Menschen kann ebenfalls durch das Wechselspiel von Zufall (hierher gehören auch die schöpferischen Einfälle) und Gesetzmäßigkeiten erklärt werden