Identification of a selective G1-phase benzimidazolone inhibitor by a senescence-targeted virtual screen using artificial neural networks

Cellular senescence is a barrier to tumorigenesis in normal cells and tumour cells undergo senescence responses to genotoxic stimuli, which is a potential target phenotype for cancer therapy. However, in this setting, mixed-mode responses are common with apoptosis the dominant effect. Hence, more selective senescence inducers are required. Here we report a machine learning-based in silico screen to identify potential senescence agonists. We built profiles of differentially affected biological process networks from expression data obtained under induced telomere dysfunction conditions in colorectal cancer cells and matched these to a panel of 17 protein targets with confirmatory screening data in PubChem. We trained a neural network using 3517 compounds identified as active or inactive against these targets. The resulting classification model was used to screen a virtual library of ~2M lead-like compounds. 147 virtual hits were acquired for validation in growth inhibition and senescence-associated β-galactosidase (SA-β-gal) assays. Among the found hits a benzimidazolone compound, CB-20903630, had low micromolar IC50 for growth inhibition of HCT116 cells and selectively induced SA-β-gal activity in the entire treated cell population without cytotoxicity or apoptosis induction. Growth suppression was mediated by G1 blockade involving increased p21 expression and suppressed cyclin B1, CDK1 and CDC25C. Additionally, the compound inhibited growth of multicellular spheroids and caused severe retardation of population kinetics in long term treatments. Preliminary structure-activity and structure clustering analyses are reported and expression analysis of CB-20903630 against other cell cycle suppressor compounds suggested a PI3K/AKT-inhibitor-like profile in normal cells, with different pathways affected in cancer cells

Ecological models at fish community and species level to support effective river restoration

RESUMEN Los peces nativos son indicadores de la salud de los ecosistemas acuáticos, y se han convertido en un elemento de calidad clave para evaluar el estado ecológico de los ríos. La comprensión de los factores que afectan a las especies nativas de peces es importante para la gestión y conservación de los ecosistemas acuáticos. El objetivo general de esta tesis es analizar las relaciones entre variables biológicas y de hábitat (incluyendo la conectividad) a través de una variedad de escalas espaciales en los ríos Mediterráneos, con el desarrollo de herramientas de modelación para apoyar la toma de decisiones en la restauración de ríos. Esta tesis se compone de cuatro artículos. El primero tiene como objetivos modelar la relación entre un conjunto de variables ambientales y la riqueza de especies nativas (NFSR), y evaluar la eficacia de potenciales acciones de restauración para mejorar la NFSR en la cuenca del río Júcar. Para ello se aplicó un enfoque de modelación de red neuronal artificial (ANN), utilizando en la fase de entrenamiento el algoritmo Levenberg-Marquardt. Se aplicó el método de las derivadas parciales para determinar la importancia relativa de las variables ambientales. Según los resultados, el modelo de ANN combina variables que describen la calidad de ribera, la calidad del agua y el hábitat físico, y ayudó a identificar los principales factores que condicionan el patrón de distribución de la NFSR en los ríos Mediterráneos. En la segunda parte del estudio, el modelo fue utilizado para evaluar la eficacia de dos acciones de restauración en el río Júcar: la eliminación de dos azudes abandonados, con el consiguiente incremento de la proporción de corrientes. Estas simulaciones indican que la riqueza aumenta con el incremento de la longitud libre de barreras artificiales y la proporción del mesohabitat de corriente, y demostró la utilidad de las ANN como una poderosa herramienta para apoyar la toma de decisiones en el manejo y restauración ecológica de los ríos Mediterráneos. El segundo artículo tiene como objetivo determinar la importancia relativa de los dos principales factores que controlan la reducción de la riqueza de peces (NFSR), es decir, las interacciones entre las especies acuáticas, variables del hábitat (incluyendo la conectividad fluvial) y biológicas (incluidas las especies invasoras) en los ríos Júcar, Cabriel y Turia. Con este fin, tres modelos de ANN fueron analizados: el primero fue construido solamente con variables biológicas, el segundo se construyó únicamente con variables de hábitat y el tercero con la combinación de estos dos grupos de variables. Los resultados muestran que las variables de hábitat son los ¿drivers¿ más importantes para la distribución de NFSR, y demuestran la importancia ecológica de los modelos desarrollados. Los resultados de este estudio destacan la necesidad de proponer medidas de mitigación relacionadas con la mejora del hábitat (incluyendo la variabilidad de caudales en el río) como medida para conservar y restaurar los ríos Mediterráneos. El tercer artículo busca comparar la fiabilidad y relevancia ecológica de dos modelos predictivos de NFSR, basados en redes neuronales artificiales (ANN) y random forests (RF). La relevancia de las variables seleccionadas por cada modelo se evaluó a partir del conocimiento ecológico y apoyado por otras investigaciones. Los dos modelos fueron desarrollados utilizando validación cruzada k-fold y su desempeño fue evaluado a través de tres índices: el coeficiente de determinación (R2 ), el error cuadrático medio (MSE) y el coeficiente de determinación ajustado (R2 adj). Según los resultados, RF obtuvo el mejor desempeño en entrenamiento. Pero, el procedimiento de validación cruzada reveló que ambas técnicas generaron resultados similares (R2 = 68% para RF y R2 = 66% para ANN). La comparación de diferentes métodos de machine learning es muy útil para el análisis crítico de los resultados obtenidos a través de los modelos. El cuarto artículo tiene como objetivo evaluar la capacidad de las ANN para identificar los factores que afectan a la densidad y la presencia/ausencia de Luciobarbus guiraonis en la demarcación hidrográfica del Júcar. Se utilizó una red neuronal artificial multicapa de tipo feedforward (ANN) para representar relaciones no lineales entre descriptores de L. guiraonis con variables biológicas y de hábitat. El poder predictivo de los modelos se evaluó con base en el índice Kappa (k), la proporción de casos correctamente clasificados (CCI) y el área bajo la curva (AUC) característica operativa del receptor (ROC). La presencia/ausencia de L. guiraonis fue bien predicha por el modelo ANN (CCI = 87%, AUC = 0.85 y k = 0.66). La predicción de la densidad fue moderada (CCI = 62%, AUC = 0.71 y k = 0.43). Las variables más importantes que describen la presencia/ausencia fueron: radiación solar, área de drenaje y la proporción de especies exóticas de peces con un peso relativo del 27.8%, 24.53% y 13.60% respectivamente. En el modelo de densidad, las variables más importantes fueron el coeficiente de variación de los caudales medios anuales con una importancia relativa del 50.5% y la proporción de especies exóticas de peces con el 24.4%. Los modelos proporcionan información importante acerca de la relación de L. guiraonis con variables bióticas y de hábitat, este nuevo conocimiento podría utilizarse para apoyar futuros estudios y para contribuir en la toma de decisiones para la conservación y manejo de especies en los en los ríos Júcar, Cabriel y Turia.Olaya Marín, EJ. (2013). Ecological models at fish community and species level to support effective river restoration [Tesis doctoral no publicada]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/28853TESI

Thirty Years of Machine Learning: The Road to Pareto-Optimal Wireless Networks

Future wireless networks have a substantial potential in terms of supporting a broad range of complex compelling applications both in military and civilian fields, where the users are able to enjoy high-rate, low-latency, low-cost and reliable information services. Achieving this ambitious goal requires new radio techniques for adaptive learning and intelligent decision making because of the complex heterogeneous nature of the network structures and wireless services. Machine learning (ML) algorithms have great success in supporting big data analytics, efficient parameter estimation and interactive decision making. Hence, in this article, we review the thirty-year history of ML by elaborating on supervised learning, unsupervised learning, reinforcement learning and deep learning. Furthermore, we investigate their employment in the compelling applications of wireless networks, including heterogeneous networks (HetNets), cognitive radios (CR), Internet of things (IoT), machine to machine networks (M2M), and so on. This article aims for assisting the readers in clarifying the motivation and methodology of the various ML algorithms, so as to invoke them for hitherto unexplored services as well as scenarios of future wireless networks.Comment: 46 pages, 22 fig

Machine learning plasma-surface interface for coupling sputtering and gas-phase transport simulations

Thin film processing by means of sputter deposition inherently depends on the interaction of energetic particles with a target surface and the subsequent particle transport. The length and time scales of the underlying physical phenomena span orders of magnitudes. A theoretical description which bridges all time and length scales is not practically possible. Advantage can be taken particularly from the well-separated time scales of the fundamental surface and plasma processes. Initially, surface properties may be calculated from a surface model and stored for a number of representative cases. Subsequently, the surface data may be provided to gas-phase transport simulations via appropriate model interfaces (e.g., analytic expressions or look-up tables) and utilized to define insertion boundary conditions. During run-time evaluation, however, the maintained surface data may prove to be not sufficient. In this case, missing data may be obtained by interpolation (common), extrapolation (inaccurate), or be supplied on-demand by the surface model (computationally inefficient). In this work, a potential alternative is established based on machine learning techniques using artificial neural networks. As a proof of concept, a multilayer perceptron network is trained and verified with sputtered particle distributions obtained from transport of ions in matter based simulations for Ar projectiles bombarding a Ti-Al composite. It is demonstrated that the trained network is able to predict the sputtered particle distributions for unknown, arbitrarily shaped incident ion energy distributions. It is consequently argued that the trained network may be readily used as a machine learning based model interface (e.g., by quasi-continuously sampling the desired sputtered particle distributions from the network), which is sufficiently accurate also in scenarios which have not been previously trained

Medical imaging analysis with artificial neural networks

Given that neural networks have been widely reported in the research community of medical imaging, we provide a focused literature survey on recent neural network developments in computer-aided diagnosis, medical image segmentation and edge detection towards visual content analysis, and medical image registration for its pre-processing and post-processing, with the aims of increasing awareness of how neural networks can be applied to these areas and to provide a foundation for further research and practical development. Representative techniques and algorithms are explained in detail to provide inspiring examples illustrating: (i) how a known neural network with fixed structure and training procedure could be applied to resolve a medical imaging problem; (ii) how medical images could be analysed, processed, and characterised by neural networks; and (iii) how neural networks could be expanded further to resolve problems relevant to medical imaging. In the concluding section, a highlight of comparisons among many neural network applications is included to provide a global view on computational intelligence with neural networks in medical imaging