Etude du potentiel de régulation génique exercé par l'isoforme alpha du récepteur activé par les proliférateurs de peroxysomes (PPARalpha)

L'isoforme alpha du récepteur activé par les proliférateurs de peroxysomes (PPARalpha) est un récepteur nucléaire (Chapitre I). Suite à son activation par diverses molécules, PPARalpha (Chapitre II) régule l'expression de nombreux gènes impliqués notamment dans le métabolisme des lipides. Grâce au développement d'une puce à ADN (Chapitre III) dédiée à PPARalpha et à son partenaire de dimérisation le récepteur X aux rétinoïdes (RXR), nous avons étudié les régulations géniques provoquées par PPARalpha lors de son activation par des stimuli i) pharmacologique (activateurs pharmacologiques de PPARalpha et RXR, Chapitre IV), ii) nutrititionel (acides gras alimentaires, Chapitre V) et iii) physiopathologique (jeûne, Chapitre VI). Ces travaux montrent que PPARalpha est très vraisemblablement l'objet d'une activation physiologique par les acides gras alimentaires ou issus de la lipolyse du tissu adipeux et que ses voies de signalisation subissent l'influence croisée de celles de son partenaire de signalisation RXR.The alpha isoform of the peroxisome proliferator-activated receptors (PPARalpha) is a member of the nuclear receptor superfamily (Chapter I). Following its activation by various compounds, PPARalpha (Chapter II) regulates the transcription of several target genes, many of which are involved in lipid metabolism. We developed a cDNA macroarray (Chapter III) dedicated to PPARalpha and its heterodimerization partner the retinoïd X receptor (RXR). This tool was used to study the gene expression regulations induced by the activation of PPARalpha through various stimuli which are linked to the fields of : i) pharmacology (PPARalpha and RXR-activating drugs, Chapter IV), ii) nutrition (dietary fatty acids, Chapter V) and iii) physiopathology (fasting, Chapter VI). These in vivo studies illustrate the activation of PPARalpha by fatty acids provided either by low-fat diets or by adipose tissue lipolysis during fasting. They also demonstrate that the PPARalpha signaling pathway is influenced by RXR activation in vivo