An advanced Framework for efficient IC optimization based on analytical models engine

En base als reptes sorgits a conseqüència de l'escalat de la tecnologia, la present tesis desenvolupa i analitza un conjunt d'eines orientades a avaluar la sensibilitat a la propagació d'esdeveniments SET en circuits microelectrònics. S'han proposant varies mètriques de propagació de SETs considerant l'impacto dels emmascaraments lògic, elèctric i combinat lògic-elèctric. Aquestes mètriques proporcionen una via d'anàlisi per quantificar tant les regions més susceptibles a propagar SETs com les sortides més susceptibles de rebre'ls. S'ha desenvolupat un conjunt d'algorismes de cerca de camins sensibilitzables altament adaptables a múltiples aplicacions, un sistema lògic especific i diverses tècniques de simplificació de circuits. S'ha demostrat que el retard d'un camí donat depèn dels vectors de sensibilització aplicats a les portes que formen part del mateix, essent aquesta variació de retard comparable a la atribuïble a les variacions paramètriques del proces.En base a los desafíos surgidos a consecuencia del escalado de la tecnología, la presente tesis desarrolla y analiza un conjunto de herramientas orientadas a evaluar la sensibilidad a la propagación de eventos SET en circuitos microelectrónicos. Se han propuesto varias métricas de propagación de SETs considerando el impacto de los enmascaramientos lógico, eléctrico y combinado lógico-eléctrico. Estas métricas proporcionan una vía de análisis para cuantificar tanto las regiones más susceptibles a propagar eventos SET como las salidas más susceptibles a recibirlos. Ha sido desarrollado un conjunto de algoritmos de búsqueda de caminos sensibilizables altamente adaptables a múltiples aplicaciones, un sistema lógico especifico y diversas técnicas de simplificación de circuitos. Se ha demostrado que el retardo de un camino dado depende de los vectores de sensibilización aplicados a las puertas que forman parte del mismo, siendo esta variación de retardo comparable a la atribuible a las variaciones paramétricas del proceso.Based on the challenges arising as a result of technology scaling, this thesis develops and evaluates a complete framework for SET propagation sensitivity. The framework comprises a number of processing tools capable of handling circuits with high complexity in an efficient way. Various SET propagation metrics have been proposed considering the impact of logic, electric and combined logic-electric masking. Such metrics provide a valuable vehicle to grade either in-circuit regions being more susceptible of propagating SETs toward the circuit outputs or circuit outputs more susceptible to produce SET. A quite efficient and customizable true path finding algorithm with a specific logic system has been constructed and its efficacy demonstrated on large benchmark circuits. It has been shown that the delay of a path depends on the sensitization vectors applied to the gates within the path. In some cases, this variation is comparable to the one caused by process parameters variation

Ranger TV subsystem flight evaluation report for flight model III-1 /RA-6/ and design review report

Flight evaluation on Model III /RA-6/ of Ranger television subsystem - failure analysi

Anisotropy in Diffusion and Electrical Conductivity Distributions of TX-151 Phantoms

abstract: Among electrical properties of living tissues, the differentiation of tissues or organs provided by electrical conductivity is superior. The pathological condition of living tissues is inferred from the spatial distribution of conductivity. Magnetic Resonance Electrical Impedance Tomography (MREIT) is a relatively new non-invasive conductivity imaging technique. The majority of conductivity reconstruction algorithms are suitable for isotropic conductivity distributions. However, tissues such as cardiac muscle and white matter in the brain are highly anisotropic. Until recently, the conductivity distributions of anisotropic samples were solved using isotropic conductivity reconstruction algorithms. First and second spatial derivatives of conductivity (∇σ and ∇2σ ) are integrated to obtain the conductivity distribution. Existing algorithms estimate a scalar conductivity instead of a tensor in anisotropic samples. Accurate determination of the spatial distribution of a conductivity tensor in an anisotropic sample necessitates the development of anisotropic conductivity tensor image reconstruction techniques. Therefore, experimental studies investigating the effect of ∇2σ on degree of anisotropy is necessary. The purpose of the thesis is to compare the influence of ∇2σ on the degree of anisotropy under two different orthogonal current injection pairs. The anisotropic property of tissues such as white matter is investigated by constructing stable TX-151 gel layer phantoms with varying degrees of anisotropy. MREIT and Diffusion Magnetic Resonance Imaging (DWI) experiments were conducted to probe the conductivity and diffusion properties of phantoms. MREIT involved current injection synchronized to a spin-echo pulse sequence. Similarities and differences in the divergence of the vector field of ∇σ (∇2σ) among anisotropic samples subjected to two different current injection pairs were studied. DWI of anisotropic phantoms involved the application of diffusion-weighted magnetic field gradients with a spin-echo pulse sequence. Eigenvalues and eigenvectors of diffusion tensors were compared to characterize diffusion properties of anisotropic phantoms. The orientation of current injection electrode pair and degree of anisotropy influence the spatial distribution of ∇2σ. Anisotropy in conductivity is preserved in ∇2σ subjected to non-symmetric electric fields. Non-symmetry in electric field is observed in current injections parallel and perpendicular to the orientation of gel layers. The principal eigenvalue and eigenvector in the phantom with maximum anisotropy display diffusion anisotropy.Dissertation/ThesisMasters Thesis Bioengineering 201

A study to determine the optimum design of a photographic film for the lunar surface hand-held camera Final report

Design, and processing of photographic film for lunar surface hand operated camer

HARDI Methods: tractography reconstructions and automatic parcellation of brain connectivity

Tese de mestrado integrado em Engenharia Biomédica e Biofísica (Radiações em Diagnóstico e Terapia), apresentada à Universidade de Lisboa, através da Faculdade de Ciências, 2012A neuroanatomia humana tem sido objecto de estudo científico desde que surgiu o interesse na organização do corpo humano e nas suas funções, quer como um todo quer através das partes que o constituem. Para atingir este fim, as autópsias foram a primeira forma de revelar algum conhecimento, o qual tem vindo a ser catalogado e sistematizado à medida que a medicina evolui. Passando por novas técnicas de conservação e tratamento de tecido humano, de que são exemplo as dissecções de Klinger, nas quais se fazem secções de material conservado criogenicamente, bem como por estudos histológicos através da utilização de corantes, conseguiu-se uma forma complementar de realizar estes estudos. Permanecia, no entanto, a impossibilidade de analisar in vivo a estrutura e função dos diferentes sistemas que constitutem o Homem. Com o surgimento das técnicas imagiológicas o diagnóstico e monitorização do corpo humano, bem como das patologias a ele associadas, melhoraram consideravelmente. Mais recentemente, com o aparecimento da ressonância magnética (MRI: do Inglês "Magnetic Resonance Imaging"), tornou-se possível estudar as propriedades magnéticas do tecido, reflectindo as suas características intrínsecas com base na aplicação de impulsos de radiofrequência. Através de ressonância magnética é possível estudar essas propriedades em vários núcleos atómicos, sendo mais comum o estudo do hidrogénio, pois somos maioritariamente consistituídos por água e gordura. Uma vez que só é possível medir variações do campo magnético, aplicam-se impulsos de radiofrequência para perturbar o equilíbrio dos spins e medir os seus mecanismos de relaxação, os quais, indirectamente, reflectem a estrutura do tecido. Contudo, o sinal medido é desprovido de qualquer informação espacial. De facto, para podermos proceder a essa quantificação, é necessária a utilização de gradientes de campo magnético, que permitem modificar localmente a frequência de precessão dos protões, através da alteração local do campo magnético, permitindo assim, adquirir o sinal de forma sequencial. A informação obtida constitui uma função variável no espaço e através da transformação de Fourier pode ser quantificada em frequências espaciais, sendo estes dados armazenados no espaço k. O preencimento deste espaço, caracterizado por frequências espaciais, bem como os gradientes de campo magnético que são aplicados, permitem determinar a resolução da imagem que podemos obter, aplicando uma transformação de Fourier inversa. O estudo da ressonância magnética não se restringe à análise da estrutura mas também ao estudo da função e difusão das moléculas de água. A difusão é um processo aleatório, que se traduz pelo movimento térmico das moléculas de água, e o seu estudo permite inferir sobre o estado do tecido e microestrutura associada, de uma forma não invasiva e in vivo. A técnica de imagiologia de ressonância magnética ponderada por difusão (DWI: do Inglês "Diffusion Weighted Imaging") permite o estudo da direccionalidade das moléculas de água e extracção de índices que reflectem directamente a integridade dos tecidos biológicos. De modo a sensibilizar as moléculas de água à difusão, é necessário aplicar sequências de ressonância magnética modificadas, nas quais se aplicam gradientes de campo magnético de difusão para quantificar o deslocamento das moléculas e a sua relação com o coeficiente de difusão das mesmas. Num ambiente livre e sem barreiras a difusão das moléculas de água é isotrópica, uma vez que se apresenta igual em todas as direcções. Todavia, tal não se verifica no corpo humano. A presença destas barreiras leva a que, na verdade, apenas possa ser medido um coeficiente de difusão aparente. Este, por sua vez, traduz a interacção entre as moléculas de água com a microestrutura e, como tal, uma anisotropia na sua difusão. Como caso particular de difusão anisotrópica a nível cerebral, tem-se a difusão das moléculas de água na matéria branca, uma vez que esta apresenta uma direccionalidade preferencial de acordo com a orientação dos axónios, visto estarem presentes menos restrições à sua propagação, ao contrário do que acontece com a direcção perpendicular (devido à membrana celular e às bainhas de mielina). Por oposição, a matéria cinzenta, constituída pelo aglomerado dos corpos celulares dos neurónios, e o líquido cefalorraquidiano apresentam uma difusão sem direcção preferencial (i.e. aproximadamente isotrópica). A informação obtida através da difusão das moléculas de água encontra-se limitada pelo número de direcções segundo o qual aplicamos os gradientes de difusão. Deste modo, surgiu a imagiologia por tensor de difusão (DTI: do Inglês "Diffusion Tensor Imaging"). Esta técnica permite extrair informação acerca da tridimensionalidade da distribuição da difusão de moléculas de água através da aplicação de seis gradientes de difusão não colineares entre si. A distribuição destas moléculas pode, então, ser vista como um elipsóide, no qual o principal vector próprio do tensor representa a contribuição da difusão das moléculas segundo a direcção do axónio (ou paralela), sendo os dois restantes componentes responsáveis pela contribuição transversal. Além da difusividade média (MD: do Inglês "Mean Diffusivity") e das contribuições da difusão paralela (MD//) e perpendicular (MD ) às fibras, é também possível extrair outros índices, como a anisotropia fraccional (FA: do Inglês "Fractional Anisotropy"), que fornece informação acerca da percentagem de difusão anisotrópica num determinado voxel. Para a matéria branca, tal como já foi referido, existe difusão preferencial e, portanto, a anisotropia fraccional será elevada. Por outro lado, para a matéria cinzenta e para o líquido cefalorraquidiano, verificar-se-á uma FA reduzida, devido à ausência de anisotropia. Todavia, regiões com reduzida anisotropia fraccional podem camuflar regiões de conformação de cruzamento de fibras, ou fibras muito anguladas, que a imagiologia por tensor de difusão não consegue resolver. A razão para esta limitação reside no número reduzido de diferentes direcções de difusão que são exploradas, assim como o pressuposto de que a distribuição das moléculas de água é Gaussiana em todo o cérebro, o que não é necessariamente verdade. A fim de se ultrapassar estas limitações, novas técnicas surgiram, nomeadamente as de elevada resolução angular (HARDI: do Inglês "High Angular Resolution Diffusion Imaging"). Estas fazem uso de uma aquisição em função de múltiplas direcções de gradiente e de uma diferente modelação dos dados obtidos, dividindo-se em dois tipos. As técnicas livres de modelos permitem extrair uma função de distribuição da orientação das fibras num determinado voxel directamente do sinal e/ou transformações da função densidade de probabilidade do deslocamento das moléculas de água. Contrariamente, as técnicas baseadas em modelos admitem existir determinados constrangimentos anatómicos e que o sinal proveniente de um determinado voxel é originado por um conjunto de sinais individuais de fibras, caracterizados por uma distribuição preferencial das direcções das fibras. Todos estes métodos têm como objectivo principal recuperar a direcção preferencial da difusão das moléculas de água e reconstruir um trajecto tridimensional que represente a organização das fibras neuronais, pelo que se designam métodos de tractografia. Esta representa a única ferramenta não invasiva de visualização in vivo da matéria branca cerebral e o seu estudo tem revelado uma grande expansão associada ao estabelecimento de marcador biológico para diversas patologias. Adicionalmente, esta técnica tem vindo a tornar-se uma modalidade clínica de rotina e de diversos protocolos de investigação, sendo inclusivamente utilizada para complementar o planeamento em cirurgia, devido à natureza dos dados que gera. Particularmente no caso de dissecções manuais, nas quais os dados de tractografia são manuseados por pessoal especializado, com vista a realizar a parcelização de diferentes tractos de interesse, o processo é moroso e dependente do utilizador, revelando-se necessária a automatização do mesmo. Na realidade, já existem técnicas automáticas que fazem uso de algoritmos de agregação1, nos quais fibras são analisadas e agrupadas segundo características semelhantes, assim como técnicas baseadas em regiões de interesse, em que se extraem apenas os tractos seleccionados entre as regiões escolhidas. O objectivo principal desta dissertação prende-se com a análise automática de dados de tractografia, bem como a parcelização personalizada de tractos de interesse, também esta automática. Em primeiro lugar, foi desenvolvido um algoritmo capaz de lidar automaticamente com funções básicas de carregamento dos ficheiros de tractografia, o seu armazenamento em variáveis fáceis de manusear e a sua filtragem básica de acordo com regiões de interesse de teste. Neste processo de filtragem é feita a avaliação das fibras que atravessam a região de interesse considerada. Assim, após a localização das fibras entre as regiões de interesse os tractos resultantes podem ser guardados de duas formas, as quais têm, necessariamente, que ser especificadas antes de utilizar o software: um ficheiro que contém todas as fibras resultantes da parcelização e outro que contém o mapa de densidade associado, isto é, o número de fibras que se encontra em cada voxel. Após esta fase inicial, a flexibilidade e complexidade do software foi aumentando, uma vez que foram implementados novos filtros e a possibilidade de utilizar regiões de interesse de diferentes espaços anatómicos padrão. Fazendo uma análise a esta última melhoria, pode referir-se que, através de um procedimento de registo não linear da imagem anatómica do espaço padrão ao espaço individual de cada sujeito, foi possível, de forma automática, guardar o campo de deformações que caracteriza a transformação e, assim, gerar regiões de interesse personalizadas ao espaço do sujeito. Estas regiões de interesse serviram depois para a parcelização básica e para seleccionar tractos, mas também para filtragens adicionais, como a exclusão de fibras artefactuosas2 e um filtro especial, no qual apenas os pontos que ligam directamente as diferentes regiões são mantidos. Além do que já foi referido, recorreu-se também à aplicação de planos de interesse que actuam como constrangimentos neuroanatómicos, o que não permite, por exemplo, no caso da radiação óptica, que as fibras se propaguem para o lobo frontal. Esta ferramenta foi utilizada com sucesso para a parcelização automática do Fascículo Arcuado, Corpo Caloso e Radiação Óptica, tendo sido feita a comparação com a dissecção manual, em todos os casos. O estudo do Fasciculo Arcuado demonstrou ser o teste ideal para a ferramenta desenvolvida na medida que permitiu identificar o segmento longo, assim como descrito na literatura. O método automático de duas regiões de interesse deu a origem aos mesmos resultados obtidos manualmente e permitiu confirmar a necessidade de estudos mais aprofundados. Aumentando a complexidade do estudo, realizou-se a parcelização do Corpo Caloso de acordo com conectividade estrutural, isto é, com diferentes regiões envolvidas em funções distintas. Procedeu-se deste modo, e não com base em informação acerca de divisões geométricas, uma vez que estas já demonstraram incongruências quando correlacionadas com subdivisões funcionais. O uso adicional de regiões de interesse para a exclusão de fibras demonstrou-se benéfico na obtenção dos mapas finais. Finalmente, incluiu-se a utilização de um novo filtro para realizar a parcelização da Radiação Óptica, comparando os resultados para DTI e SD(do Inglês "Spherical Deconvolution"). Foi possível determinar limitações na primeira técnica que foram, no entanto, ultrapassadas pela utilização de SD. O atlas final gerado apresenta-se como uma mais-valia para o planeamento cirúrgico num ambiente clínico. O desenvolvimento desta ferramenta resultou em duas apresentações orais em conferências internacionais e encontra-se, de momento, a ser melhorada, a fim de se submeter um artigo de investigação original. Embora se tenha chegado a um resultado final positivo, tendo em conta a meta previamente estabelecida, está aberto o caminho para o seu aperfeiçoamento. Como exemplo disso, poder-se-á recorrer ao uso combinado das duas abordagens de parcelização automática e à utilização de índices específicos dos tractos, o que poderá trazer uma nova força à delineação dos tractos de interesse. Adicionalmente, é também possível melhorar os algoritmos de registo de imagem, tendo em conta a elevada variabilidade anatómica que alguns sujeitos apresentam. Como nota final, gostaria apenas de salientar que a imagiologia por difusão e, em particular, a tractografia, têm ainda muito espaço para progredir. A veracidade desta afirmação traduz-se pela existência de uma grande variedade de modelos e algoritmos implementados, sem que, no entanto, exista consenso na comunidade científica acerca da melhor abordagem a seguir.Diffusion weighted imaging (DWI) has provided us a non-invasive technique to determine physiological information and infer about tissue microstructure. The human body is filled with barriers affecting the mobility of molecules and preventing it from being constant in different directions (anisotropic diffusion). In the brain, the sources for this anisotropy arise from dense packing axons and from the myelin sheath that surrounds them. Only with Diffusion Tensor Imaging (DTI) it was possible to fully characterize anisotropy by offering estimations for average diffusivities in each voxel. However, these methods were limited, not being able to reflect the index of anisotropic diffusion in regions with complex fibre conformations. It was possible to reduce those problems through the acquisition of many gradient directions with High Angular Resolution Diffusion Imaging (HARDI). There are model-free approaches such as Diffusion Spectrum Imaging (DSI) and Q-ball Imaging (QBI) which retrieve an orientation distribution function (ODF) directly from the water molecular displacement. Another method is Spherical Deconvolution, which is a model-based approach based on the computation of a fibre orientation distribution (FOD) from the deconvolution of the diffusion signal and a chosen fibre response function. Reconstructing the fibre orientations from the diffusion profile, generates a three-dimensional reconstruction of neuronal fibres (Tractography) whether in a deterministic, probabilistic or global way. Tractography has two main purposes: non-invasive and in vivo mapping of human white matter and neurosurgical planning. In order to achieve those purposes it is common to apply parcellation techniques which can be subdivided into ROI-based or Clustering base. The aim of this project is to develop an automated method of tract-based parcellation of different brain regions. This tool is essential to retrieve information about the architecture and connectivity of the brain, overcoming time consuming and expertise related issues derived from manual dissections. Firstly we investigated basic functions to handle diffusion and tractography data. In particular, we focused on how to load track files, filter them according to regions of interest and save the output in different formats. Results were always compared with manual dissection. The developed tool increased complexity by introduction a new filtering and the use of regions of interest from different standard spaces, created trough non-linear registrations. Three major tracts of interest were analysed: Arcuate Fasciculus, Corpus Callosum and Optic Radiation

The complement-fixing properties of sensitizing and neutralizing antibodies in the blood of allergic human subjects.

Thesis (Ph.D.)--Boston UniversityIn 1921 transfer of sensitivity to the skin of a normal, nonallergic, human subject was effected by the endermal injection of a small amount of serum obtained from a patient sensitive to fish. This method of local passive transfer, the Prausnitz-Kustner technic, became the accepted method of detecting the skin-sensitizing antibody present in the serum of some supersensitive, or allergic, individuals. Later the term "atopic reagin" was suggested to designate this type of antibody. The studies of many investigators have provided information concerning the occurrence and characteristics of reaginic antibody. Serum of all allergic subjects does not contain reagin, and it has not been found in the spinal fluid and cord blood of subjects having reaginic sera of high titer. There is variation in the sensitizing capacity of serum from different subjects, and, also, in different samples from the same subject. Reaginic sera may retain their sensitizing power for long periods, or, in some cases, may lose it quickly. Studies by several investigators have shown that although there are differences among recipients in the acceptance of passive transfer, entirely non-receptive recipients are uncommon. Local passive sensitiveness has been found to persist for at least four weeks. Passive transfer of sensitivity for many difference substances has been observed, but not for all substances causing supersensitiveness in man. [TRUNCATED

Ranger TV subsystem flight evaluation report for flight model III-3 /RA-8/

Performance evaluation of Ranger VIII Flight Model III-3 television subsyste

Évaluation du potentiel radiosensibilisateur ou radioprotecteur/antioxydant de quelques composés sélectionnés par dosimétrie par gel de polyacrylamide et dosimètre de Fricke, et utilisation de la filamentation par impulsion laser infrarouge femtoseconde comme un nouveau et puissant faisceau pour la radiothérapie du cancer

La radiothérapie repose essentiellement sur le dépôt d'une dose de radiation létale suffisamment élevée à un volume tumoral, tout en minimisant celle délivrée aux tissus sains environnants. Ainsi, une approche originale a été développée, permettant l'évaluation simple et rapide de l'efficacité de composés ayant des propriétés radiosensibilisatrices ou radioprotectrices. En parallèle à cette étude, nous nous sommes intéressés à la caractérisation d'une nouvelle technique d'irradiation utilisant des impulsions laser femtosecondes. Nous avons démontré le dépôt d'une dose considérable avec un débit de dose très élevé au sein d'un volume bien déterminé, sans dépôt d'énergie en amont et en aval du volume cible. L'efficacité de la radioprotection a été mesurée à l'aide du dosimètre de Fricke via le rendement de production en ions ferrique G(Fe3l. Ce dernier est particulièrement sensible aux espèces radicalaires produites au cours de la radiolyse de l'eau. Ainsi, le rendement G(F e3+) dans une solution de Fricke diminue en présence de radioprotecteurs. Sur ce principe, nous étudié expérimentalement et nous avons développé un code Monte-Carlo pour comprendre le mécanisme d'action de la cystamine, un radioprotecteur bien connu. L'action de radiosensibilisateurs peut être mesurée par la variation du gradient du taux de relaxation spin-spin (R2) en fonction de la dose absorbée. La présente étude repose sur l'utilisation du dosimètre à gel de polymère afin d'estimer quantitativement les capacités d'ions halogénures et de la thiourée à titre respectivement de radiosensibilisateurs et de radioprotecteur. Nous avons mesuré une dépendence énergétique de la sensibilité Rrdose. Parallèlement, nous avons étudié le processus de filamentation laser comme une nouvelle source d'irradiation. Il en résulte un dépôt d'énergie considérable et un débit de dose qui surpasse de plusieurs ordres de grandeurs les valeurs précédemment rapportées pour les systèmes de radiothérapie clinique les plus intenses. De plus, il est possible d'ajuster la longueur de la zone libre de tout dépôt de dose à l'entrée du milieu irradié en jouant sur la durée de l'impulsion laser femtoseconde incidente. Finalement, nous nous sommes efforcés d'établir l'équivalence d'un point de vue radiobiologique (dommages induits à un système d'intérêt biologique) entre ce type d'irradiation et d'autres sources de radiations ionisantes plus conventionnelles.Abstract: In radiation treatment, a sufficiently high radiation dose must be delivered to the tissue volumes containing the tumor cells while the lowest possible dose should be deposited in surrounding healthy tissue. We developed an original approach that is fast and easy to implement for the early assessment of the efficiency of radiation sensitizers and protectors. In addition, we characterized a new femtosecond laser pulse irradiation technique. We are able to deposit a considerable dose with a very high dose rate inside a well-controlled macroscopic volume without deposition of energy in front or behind the target volume. The radioprotective efficiency was measured by irradiation of the Fricke solution incorporating a compound under study and measuring the corresponding production of ferric ions G (Fe3+ ). The production of ferric ions is most sensitive to the radical species produced in the radiolysis of water. We studied experimentally and simulated with a full Monte-Carlo computer code the radiation-induced chemistry of Fricke/cystamine solutions. Results clearly indicate that the protective effect of cystamine originates from its radical-capturing ability, which allows this compound to compete with the ferrous ions for the various fre radicals - especially · OH radicals and H· atoms - formed during irradiation of the surrounding water. The sensitizing capacity of radiation sensitizers was measured by irradiation of a polyacrylamide gel (PAG) dosimeter incorporating a compound under study and measuring the corresponding increase in the gradient between spin-spin relaxation rate (R2 ) and absorbed dose. We measured an irradiation energy-dependent increase in R 2 -dose sensitivity for halogenated compounds or a decrease for radioprotectors. Finally, we studied a novel laser irradiation method called "filamentation". We showed that this phenomenon results in an unprecedented deposition of energy and the dose rate thus achieved exceeds by orders of magnitude values previously reported for the most intense clinical radiotherapy systems. Moreover, the length of the dose-fre entrance region was adjusted by selecting the duration of femtosecond laser pulses. In addition, we provided evidence that the biological damage caused by this irradiation was similar to other ionizing radiation sources. [symboles non conformes

Bioreductive metabolism of small molecule nitroaromatics and N-oxides in hypoxia

DissertationHypoxia in tumors causes adverse effects to therapy and negatively impacts on patient prognosis. Identification and quantification of hypoxia is considered to have a strong impact on treatments in tumor therapy. Fluorescent-based detection to mark hypoxia may be vital to be used along with available methods such as radiochemical and immunohistochemical staining. In this work, the non-fluorescent 6-nitroquinoline (42) was used to investigate the production of a fluorescent 6-aminoquinoline (43) and other metabolites under bio-reducing hypoxic conditions. In the presence of the enzymatic reducing system NADPH:cytochrome P450 reductase/NADPH, 6-nitroquinoline (42) produced the fluorescent helicene (44), along with the non-florescent azo (45). An authentic sample of (44) was chemically synthesized and characterized and used to confirm the production of this molecule in the enzymatic process. Interestingly, the expected fluorophore (43) is not produced by NADPH:cytochrome P450 reductase/NADPH. In another study, the enzymatic reducing system xanthine/xanthine oxidase was used to reduce (42) under hypoxia to obtain (43). In these experiments (43) was produced and the yield is increased with xanthine concentration. Metabolic identification revealed that intermediates of typical nitro reduction pathway are present along with 6-nitroquinolone (51).which is formed by xanthine oxidase mediated oxidation of (42). The absence of (44) as a metabolite with xanthine/xanthine oxidase system highlights the complexity of bioreduction of nitroaromatics under hypoxia. In our laboratory, bio-activation of di-N-oxides such as tirapazamine (TPZ, 42) has been studied. TPZ undergoes one-electron bio-reduction to produce oxidizing radical, which causes DNA damage under hypoxia. In our laboratory, the mechanism by which TPZ mediated DNA damage has been investigated using TPZ and its analogs. Our evidence suggests that upon undergoing bio-reduction, TPZ produces hydroxyl radical as the DNA damaging radical species. Others have suggested another mechanism, which proposes the formation benzotriazine radical (38) upon dehydration process over the bio-reduction step. In the current work, TPZ analog 1,2,4-benzotraizine-1,4-dioxide (55) and deuterated (60) were used to test the dehydration mechanism. Isotopic content analysis of metabolites, derived from bio-reducing metabolism of (55) and its deuterated analog (60), using HRMS show evidence against the dehydration mechanism