Intramolecular borylation via sequential B-Mes bond cleavage for the divergent synthesis of B,N,B-doped benzo[4]helicenes

Authors thank the Natural Sciences and Engineering Research Council of Canada and the Leverhulme Trust (RPG-2016-47) for financial support. J. A. Knöller thanks the Baden Württemberg Stiftung for a scholarship as well as Queen's and Stuttgart University for enabling this research through the Dual Degree Masters program.New symmetric and unsymmetric B,N,B-doped benzo[4]helicenes 3 - 6a/b have been achieved in good yields, using a three-step process, starting from N(tolyl)3 in a highly divergent manner (7 examples). A borinic acid functionalized 1,4-B,N- anthracene 1 was found to display unprecedented reactivity, acting as a convenient and highly effective precursor for selective formation of bromo substituted B,N,B-benzo[4]helicenes 2a/2b via intramolecular borylation and sequential B-Mes bond cleavage in presence of BBr3. Subsequent reaction of 2a/2b with Ar-Li provided a highly effective toolbox for the preparation of symmetrically/unsymmetrically functionalized B,N,B-helicenes. Their high photoluminescence quantum yields along with the small ∆EST suggest the potential as thermally activated delayed fluorescence (TADF) emitters for organic light-emitting diodes (OLEDs).PostprintPeer reviewe

Elektronische und sterische Differenzierung in enantioselektiven Katalysatoren und Reagenzien

In dieser Arbeit werden die Synthesen und Anwendungen neuer, Terpen-basierender [Fenchon und Nopol] chiraler Reagenzien und Liganden, sowie die Entwicklung eines neuartigen chiralen modularen P/N-Ligandensystems für den Einsatz in der asymmetrischen allylischen Substitutionsreaktion beschrieben. Ergänzend zu den praktischen Arbeiten erfolgten mit Hilfe postulierter Übergangszustände und Modellsystemen quantenmechanische Berechnungen zur weiteren Aufklärung des Ursprungs der resultierenden Enantio- und Regioselektivitäten, die durch sterische und elektronische Differenzierungen der Katalysatoren bzw. Reagenzien induziert werden. Es gelang mit Hilfe des auf Fenchon basierenden Diol BIFOL (Biphenylbisfenchol) chirale Lithiumaluminiumhydridalkoxide zu synthetisieren, welche erfolgreich (bis zu 62%ee) in der Reduktion diverser prochiraler Ketone eingesetzt wurden. Die erfolgreiche Synthese des neuen enantiomerenreinen Diols Nopadiol erfolgte durch selektive Hydroborierung von Nopol. Der neuartige enantiomerenangereicherte elektronisch differenzierende P/N Ligand N-Pyridyl-alpha-phenylaminomethyldiphenyl-phosphin (PPADP) erzeugte eine signifikante Regioselektivität in der allylischen Substitutionsreaktion eines monosubstituierten Allylsubstrats

Biochemische Charakterisierung des Transkriptionsrepressors CopR und Evolution des CopR-Operators

Bakterien leben in Umgebungen sich ständig ändernder Bedingungen. Um sich an wechselnde Umweltverhältnisse anpassen zu können, wurde eine Vielzahl von Regulationsmechanismen entwickelt. Diese führen meist zur Aktivierung und/ oder Repression von Genen. Dabei wird die prokaryotische Genexpression durch die Regulation der Transkriptionsinitiation entscheidend beeinflußt. Die Initiation der Transkription bei Prokaryoten wird durch eine Vielzahl von Protein-Protein- und Protein-DNA-Interaktionen zwischen der RNA-Polymerase, der Promotor-DNA und Aktivator- und Repressor- Proteinen reguliert (Hochschild & Dove, 1998). Das E. coli-Genom enthält mehr als 300 Gene, die Proteine kodieren, die durch die Bindung an Promotoren die Transkription regulieren (Perez-Rueda & Collado-Vides, 2000). Die meisten dieser Proteine sind sequenzspezifische DNA-Bindungsproteine. Einige von ihnen regulieren die Transkription vieler Gene, wohingegen andere lediglich ein oder zwei Gene kontrollieren. Sieben Transkriptionsfaktoren (CRP, FNR, IHF, Fis, ArcA, NarL und Lrp) regulieren die Transkription von 50 % aller Gene in E. coli (Martinez-Antonio & Collado-Vides 2003). Auf der Basis von Sequenzanalysen können bakterielle Transkriptionsfaktoren unterschiedlichen Familien zugeordnet werden. Am besten charakterisiert sind die LacI-, AraC-, LysR-, CRP- und OmpR-Transkriptionsregulatoren. Die Strukturen vieler dieser Proteinesind bereits aufgeklärt worden (Huffman & Brennan, 2002)

Synthese sphärischer Glycocluster mit kubischer Symmetrie

Kubisch-oktamere Silsesquioxane (“cube-octameric silsesquioxanes“, COSS) sind anorganisch-organische Hybridnanomoleküle mit einem würfelförmigen Si8O12-Kern und 8 organischen Gruppen, die ausgehend von den Silizium-Eckatomen in sämtliche Oktanten des kartesischen Raumes streben. Ausgehend von einem COSS mit 8 Azidgruppen wurden Glycocluster synthetisiert, die 8 bzw. 16 Kohlenhydrateinheiten auf ihrer Oberfläche präsentieren. Zum Aufbau der Glycocluster wurde die Kupfer-katalysierte Azid-Alkin-Cycloaddition (CuAAC) sowie Reaktionsfolgen von thermischer Azid-Alkin-Cycloaddition und CuAAC bzw. thermischer Azid-Alkin-Cycloaddition und radikalischer Thiol-En-Reaktion eingesetzt. Weiterhin wurde eine breit einsetzbare Direktsynthese für Acetylendicarboxamide entwickelt und mit dieser Methode eine Vielzahl von Acetylendicarboxamiden hergestellt. Das Reaktionsverhalten von Acetylendicarboxamiden in thermischen Cycloadditionen (Diels-Alder Reaktionen, dipolare Cycloadditionen) und Thiol-Michael-Additionen sowie die daraus resultierenden Anwendungsmöglichkeiten als Dendrimerbausteine, AB2-Bausteine, orthogonale AB2-Bausteine und als Reagenzien zur Proteinkonjugation wurden untersucht

Entwicklung neuer multimerer PET-Tracer zur verbesserten Diagnostik von Prostatakarzinomen

Die nuklearmedizinischen Bildgebungsverfahren erlangen weltweit immer größere Bedeutung. Insbesondere die Positronen-Emissions-Tomographie (PET) wird in zunehmendem Maße häufiger eingesetzt, was zur Folge hat, dass es einen steigenden Bedarf an Tracern für diagnostische Untersuchungen gibt. Jedoch steht nur eine begrenzte Anzahl von PET-Tracern für Untersuchungen zur Verfügung und oft haben diese Tracer den Nachteil, dass sie sich nicht gut genug im Zielgewebe anreichern. Mittels Multimerisierung lassen sich diverse Eigenschaften von biologisch aktiven Substanzen verbessern, weshalb die Multimerisierung in dieser Arbeit zur Herstellung von PET-Tracern mit verbesserten Bindungseigenschaften untersucht wurde. Im ersten Teil dieser Arbeit wurde zunächst eine neue Synthesestrategie entwickelt, mit dem multimere Grundgerüste (Dendrone), die sich für die Herstellung multivalenter PET-Tracer eignen, hergestellt werden können. Mit dieser Synthesestrategie ist es möglich Dendrone bis zur Größe eines Hexadezimers einfach und schnell herzustellen und es konnte gezeigt werden, dass die Dendrone durch Einbringung verschiedener Oligoethylenglycol-Linker in ihrem Aufbau flexibel verändert werden können. In diese Dendrone wurde zusätzlich der Chelator DOTA, mit dem sich das PET-Nuklid 68Ga in die Multimere einführen lässt, oder eine Thiol-tragende Aminosäure, über die beliebige Moleküle eingeführt werden können, mit eingebracht. Anschließend wurden testweise verschiedene bioaktive Moleküle sowie DOTA multimerisiert, wobei die Dendrone als Grundgerüst dienten. Die dadurch erhaltenen multivalenten Substanzen wurden mit 68Ga radiomarkiert, um die Anwendbarkeit des Ansatzes für die Herstellung von PET-Radiotracern zu belegen. Im zweiten Teil dieser Arbeit wurden neue bivalente, Prostatakarzinom-affine PET-Radiopharmaka hergestellt. Diese Substanzen enthielten zwei Bombesin-Analoga (BBN(7-14)), die an die Gastrin Releasing Peptide (GRP)-Rezeptoren binden, und den Chelator NODAGA, über den sich das PET-Nuklid 68Ga ebenfalls in Substanzen einführen lässt. In die dimeren BBN(7-14)-Analoga wurden zusätzlich verschieden lange Ethylenglycol-Linker eingebracht, wodurch insgesamt fünf BBN(7‒14)-Dimere mit einem unterschiedlich großen Abstand zwischen den BBN(7‒14)-Peptiden erhalten werden konnten. Diese BBN(7‒14)-Dimere wurden im weiteren Verlauf der Arbeit in in vitro-Bindungsstudien an einer GRP-Rezeptor exprimierenden Prostata-Adenokarzinomzelllinie (PC3-Zellen) getestet, um den Einfluss des Abstandes der BBN(7‒14)-Peptide im Dimer auf die Bindungseigenschaften zu untersuchen. Das BBN(7‒14)-Dimer, dass in vitro die besten Bindungseigenschaften besaß, wurde anschließend zusammen mit der monomeren Vergleichssubstanz DOTA-PESIN und dem Dimer DOTA-(PESIN)2 in vivo an PC3-tumortragenden Nacktmäusen getestet. Diese Mäuse wurden mittels PET-CT untersucht, womit der Nachweis erbracht werden sollte, dass sich die verbesserten Bindungseigenschaften des neuen BBN(7‒14)-Dimers auch positiv auf das Anreichungsverhalten im Tumor auswirken.The nuclear medicine imaging is a diagnostic tool of increasing importance and especially the Positron Emission Tomography (PET) is used more frequently, which causes a growing demand for new PET-tracers. However, there is only a limited number of PET-tracers available, and in addition, these tracers often exhibit a poor accumulation behavior in the target-tissue. The multimerization of biological active compounds is a promising alternative to improve the imaging characteristics, and this is why the multimerization was considered in this thesis for the production of new PET-tracers with improved imaging properties. In the first part of this work, a new synthesis strategy was developed, which allows the assembly of multimeric frameworks (dendrons), and which can be used for the production of multivalent PET-tracers. With this synthesis strategy, dendrons with up to 16 functionalities could efficiently be synthesized, and it could be shown, that these dendrons can flexibly be modified by inserting oligo ethylene glycol-linker (OEG) into the structure. Additionally, these dendrons were derivatized with the chelating agent DOTA, which allows the introduction of the PET-nuclide 68Ga to multimeric scaffolds, or a thiol-bearing amino-acid, by which arbitrary molecules can be introduced into the dendron-structure. Subsequently, DOTA as well as different bioactive compounds were multimerized, using the dendrons as scaffolds. Finally, to prove the applicability of the synthesis process, these multivalent compounds were radiolabelled with 68Ga. In the second part of this work, new bivalent and prostate cancer-affine PET-tracers were established. These compounds comprised two bombesin-analogs (BBN(7-14)), which are known for their affinity to gastrin releasing peptide (GRP)-receptors, as well as the chelator NODAGA, by which 68Ga can also be introduced into various substances. A total of five dimeric BBN(7-14)-analogs with ethylene glycol-linkers of different length ‒ to vary the distance between the BBN(7-14)-peptides ‒ , were obtained and tested in in vitro binding studies to analyze the influence of the BBN(7-14)-peptide distance in relation to the binding characteristics. At last, in vivo experiments were performed by the application of either the dimeric BBN(7-14)-analog, that exhibited the best binding characteristics in vitro, monomeric DOTA-PESIN (that was used as standard) or dimeric DOTA-(PESIN)2 to PC3-tumor-bearing nude mice. Subsequently, these mice were examined by PET-CT, to prove, that the advanced binding avidity of the newly developed dimeric BBN(7-14)-analog positively influences the accumulation in the tumor tissue

Entwicklung neuer multimerer PET-Tracer zur verbesserten Diagnostik von Prostatakarzinomen

Die nuklearmedizinischen Bildgebungsverfahren erlangen weltweit immer größere Bedeutung. Insbesondere die Positronen-Emissions-Tomographie (PET) wird in zunehmendem Maße häufiger eingesetzt, was zur Folge hat, dass es einen steigenden Bedarf an Tracern für diagnostische Untersuchungen gibt. Jedoch steht nur eine begrenzte Anzahl von PET-Tracern für Untersuchungen zur Verfügung und oft haben diese Tracer den Nachteil, dass sie sich nicht gut genug im Zielgewebe anreichern. Mittels Multimerisierung lassen sich diverse Eigenschaften von biologisch aktiven Substanzen verbessern, weshalb die Multimerisierung in dieser Arbeit zur Herstellung von PET-Tracern mit verbesserten Bindungseigenschaften untersucht wurde. Im ersten Teil dieser Arbeit wurde zunächst eine neue Synthesestrategie entwickelt, mit dem multimere Grundgerüste (Dendrone), die sich für die Herstellung multivalenter PET-Tracer eignen, hergestellt werden können. Mit dieser Synthesestrategie ist es möglich Dendrone bis zur Größe eines Hexadezimers einfach und schnell herzustellen und es konnte gezeigt werden, dass die Dendrone durch Einbringung verschiedener Oligoethylenglycol-Linker in ihrem Aufbau flexibel verändert werden können. In diese Dendrone wurde zusätzlich der Chelator DOTA, mit dem sich das PET-Nuklid 68Ga in die Multimere einführen lässt, oder eine Thiol-tragende Aminosäure, über die beliebige Moleküle eingeführt werden können, mit eingebracht. Anschließend wurden testweise verschiedene bioaktive Moleküle sowie DOTA multimerisiert, wobei die Dendrone als Grundgerüst dienten. Die dadurch erhaltenen multivalenten Substanzen wurden mit 68Ga radiomarkiert, um die Anwendbarkeit des Ansatzes für die Herstellung von PET-Radiotracern zu belegen. Im zweiten Teil dieser Arbeit wurden neue bivalente, Prostatakarzinom-affine PET-Radiopharmaka hergestellt. Diese Substanzen enthielten zwei Bombesin-Analoga (BBN(7-14)), die an die Gastrin Releasing Peptide (GRP)-Rezeptoren binden, und den Chelator NODAGA, über den sich das PET-Nuklid 68Ga ebenfalls in Substanzen einführen lässt. In die dimeren BBN(7-14)-Analoga wurden zusätzlich verschieden lange Ethylenglycol-Linker eingebracht, wodurch insgesamt fünf BBN(7‒14)-Dimere mit einem unterschiedlich großen Abstand zwischen den BBN(7‒14)-Peptiden erhalten werden konnten. Diese BBN(7‒14)-Dimere wurden im weiteren Verlauf der Arbeit in in vitro-Bindungsstudien an einer GRP-Rezeptor exprimierenden Prostata-Adenokarzinomzelllinie (PC3-Zellen) getestet, um den Einfluss des Abstandes der BBN(7‒14)-Peptide im Dimer auf die Bindungseigenschaften zu untersuchen. Das BBN(7‒14)-Dimer, dass in vitro die besten Bindungseigenschaften besaß, wurde anschließend zusammen mit der monomeren Vergleichssubstanz DOTA-PESIN und dem Dimer DOTA-(PESIN)2 in vivo an PC3-tumortragenden Nacktmäusen getestet. Diese Mäuse wurden mittels PET-CT untersucht, womit der Nachweis erbracht werden sollte, dass sich die verbesserten Bindungseigenschaften des neuen BBN(7‒14)-Dimers auch positiv auf das Anreichungsverhalten im Tumor auswirken.The nuclear medicine imaging is a diagnostic tool of increasing importance and especially the Positron Emission Tomography (PET) is used more frequently, which causes a growing demand for new PET-tracers. However, there is only a limited number of PET-tracers available, and in addition, these tracers often exhibit a poor accumulation behavior in the target-tissue. The multimerization of biological active compounds is a promising alternative to improve the imaging characteristics, and this is why the multimerization was considered in this thesis for the production of new PET-tracers with improved imaging properties. In the first part of this work, a new synthesis strategy was developed, which allows the assembly of multimeric frameworks (dendrons), and which can be used for the production of multivalent PET-tracers. With this synthesis strategy, dendrons with up to 16 functionalities could efficiently be synthesized, and it could be shown, that these dendrons can flexibly be modified by inserting oligo ethylene glycol-linker (OEG) into the structure. Additionally, these dendrons were derivatized with the chelating agent DOTA, which allows the introduction of the PET-nuclide 68Ga to multimeric scaffolds, or a thiol-bearing amino-acid, by which arbitrary molecules can be introduced into the dendron-structure. Subsequently, DOTA as well as different bioactive compounds were multimerized, using the dendrons as scaffolds. Finally, to prove the applicability of the synthesis process, these multivalent compounds were radiolabelled with 68Ga. In the second part of this work, new bivalent and prostate cancer-affine PET-tracers were established. These compounds comprised two bombesin-analogs (BBN(7-14)), which are known for their affinity to gastrin releasing peptide (GRP)-receptors, as well as the chelator NODAGA, by which 68Ga can also be introduced into various substances. A total of five dimeric BBN(7-14)-analogs with ethylene glycol-linkers of different length ‒ to vary the distance between the BBN(7-14)-peptides ‒ , were obtained and tested in in vitro binding studies to analyze the influence of the BBN(7-14)-peptide distance in relation to the binding characteristics. At last, in vivo experiments were performed by the application of either the dimeric BBN(7-14)-analog, that exhibited the best binding characteristics in vitro, monomeric DOTA-PESIN (that was used as standard) or dimeric DOTA-(PESIN)2 to PC3-tumor-bearing nude mice. Subsequently, these mice were examined by PET-CT, to prove, that the advanced binding avidity of the newly developed dimeric BBN(7-14)-analog positively influences the accumulation in the tumor tissue

Thermoplastische Stärkeester: Synthesemethoden und Struktur-Eigenschaften-Beziehungen

Die Auswirkungen verschiedener Synthesemethoden auf die Struktur der daraus entstehenden Stärkeester und die daraus resultierenden Eigenschaften wurden untersucht