LightDock: a new multi-scale approach to protein–protein docking

Computational prediction of protein–protein complex structure by docking can provide structural and mechanistic insights for protein interactions of biomedical interest. However, current methods struggle with difficult cases, such as those involving flexible proteins, low-affinity complexes or transient interactions. A major challenge is how to efficiently sample the structural and energetic landscape of the association at different resolution levels, given that each scoring function is often highly coupled to a specific type of search method. Thus, new methodologies capable of accommodating multi-scale conformational flexibility and scoring are strongly needed. We describe here a new multi-scale protein–protein docking methodology, LightDock, capable of accommodating conformational flexibility and a variety of scoring functions at different resolution levels. Implicit use of normal modes during the search and atomic/coarse-grained combined scoring functions yielded improved predictive results with respect to state-of-the-art rigid-body docking, especially in flexible cases.B.J-G was supported by a FPI fellowship from the Spanish Ministry of Economy and Competitiveness. This work was supported by I+D+I Research Project grants BIO2013-48213-R and BIO2016-79930-R from the Spanish Ministry of Economy and Competitiveness. This work is partially supported by the European Union H2020 program through HiPEAC (GA 687698), by the Spanish Government through Programa Severo Ochoa (SEV-2015-0493), by the Spanish Ministry of Science and Technology (TIN2015-65316-P) and the Departament d’Innovació, Universitats i Empresa de la Generalitat de Catalunya, under project MPEXPAR: Models de Programaciói Entorns d’Execució Paral·lels (2014-SGR-1051).Peer ReviewedPostprint (author's final draft

A New Multi-Objective Approach for Molecular Docking Based on RMSD and Binding Energy

Ligand-protein docking is an optimization problem based on predicting the position of a ligand with the lowest binding energy in the active site of the receptor. Molecular docking problems are traditionally tackled with single-objective, as well as with multi-objective approaches, to minimize the binding energy. In this paper, we propose a novel multi-objective formulation that considers: the Root Mean Square Deviation (RMSD) difference in the coordinates of ligands and the binding (intermolecular) energy, as two objectives to evaluate the quality of the ligand-protein interactions. To determine the kind of Pareto front approximations that can be obtained, we have selected a set of representative multi-objective algorithms such as NSGA-II, SMPSO, GDE3, and MOEA/D. Their performances have been assessed by applying two main quality indicators intended to measure convergence and diversity of the fronts. In addition, a comparison with LGA, a reference single-objective evolutionary algorithm for molecular docking (AutoDock) is carried out. In general, SMPSO shows the best overall results in terms of energy and RMSD (value lower than 2A for successful docking results). This new multi-objective approach shows an improvement over the ligand-protein docking predictions that could be promising in in silico docking studies to select new anticancer compounds for therapeutic targets that are multidrug resistant.Universidad de Málaga. Campus de Excelencia Internacional Andalucía Tech

An Evolutionary Approach to Drug-Design Using Quantam Binary Particle Swarm Optimization Algorithm

The present work provides a new approach to evolve ligand structures which represent possible drug to be docked to the active site of the target protein. The structure is represented as a tree where each non-empty node represents a functional group. It is assumed that the active site configuration of the target protein is known with position of the essential residues. In this paper the interaction energy of the ligands with the protein target is minimized. Moreover, the size of the tree is difficult to obtain and it will be different for different active sites. To overcome the difficulty, a variable tree size configuration is used for designing ligands. The optimization is done using a quantum discrete PSO. The result using fixed length and variable length configuration are compared.Comment: 4 pages, 6 figures (Published in IEEE SCEECS 2012). arXiv admin note: substantial text overlap with arXiv:1205.641

Optimización multi-objetivo en las ciencias de la vida.

Para conseguir este objetivo, en lugar de intentar incorporar nuevos algoritmos directamente en el código fuente de AutoDock, se utilizó un framework orientado a la resolución de problemas de optimización con metaheurísticas. Concretamente, se usó jMetal, que es una librería de código libre basada en Java. Ya que AutoDock está implementado en C++, se desarrolló una versión en C++ de jMetal (posteriormente distribuida públicamente). De esta manera, se consiguió integrar ambas herramientas (AutoDock 4.2 y jMetal) para optimizar la energía libre de unión entre compuesto químico y receptor. Después de disponer de una amplia colección de metaheurísticas implementadas en jMetalCpp, se realizó un detallado estudio en el cual se aplicaron un conjunto de metaheurísticas para optimizar un único objetivo minimizando la energía libre de unión, el cual es el resultado de la suma de todos los términos de energía de la función objetivo de energía de AutoDock 4.2. Por lo tanto, cuatro metaheurísticas tales como dos variantes de algoritmo genético gGA (Algoritmo Genético generacional) y ssGA (Algoritmo Genético de estado estacionario), DE (Evolución Diferencial) y PSO (Optimización de Enjambres de Partículas) fueron aplicadas para resolver el problema del acoplamiento molecular. Esta fase se dividió en dos subfases en las que se usaron dos conjuntos de instancias diferentes, utilizando como receptores HIV-proteasas con cadenas laterales de aminoacidos flexibles y como ligandos inhibidores HIV-proteasas flexibles. El primer conjunto de instancias se usó para un estudio de configuración de parámetros de los algoritmos y el segundo para comparar la precisión de las conformaciones ligando-receptor obtenidas por AutoDock y AutoDock+jMetalCpp. La siguiente fase implicó aplicar una formulación multi-objetivo para resolver problemas de acoplamiento molecular dados los resultados interesantes obtenidos en estudios previos existentes en los que dos objetivos como la energía intermolecular y la energía intramolecular fueron minimizados. Por lo tanto, se comparó y analizó el rendimiento de un conjunto de metaheurísticas multi-objetivo mediante la resolución de complejos flexibles de acoplamiento molecular minimizando la energía inter- e intra-molecular. Estos algoritmos fueron: NSGA-II (Algoritmo Genético de Ordenación No dominada) y su versión de estado estacionario (ssNSGA-II), SMPSO (Optimización Multi-objetivo de Enjambres de Partículas con Modulación de Velocidad), GDE3 (Tercera versión de la Evolución Diferencial Generalizada), MOEA/D (Algoritmo Evolutivo Multi-Objetivo basado en la Decomposición) y SMS-EMOA (Optimización Multi-objetivo Evolutiva con Métrica S). Después de probar enfoques multi-objetivo ya existentes, se probó uno nuevo. En concreto, el uso del RMSD como un objetivo para encontrar soluciones similares a la de la solución de referencia. Se replicó el estudio previo usando este conjunto diferente de objetivos. Por último, se analizó de forma detallada el algoritmo que obtuvo mejores resultados en los estudios previos. En concreto, se realizó un estudio de variantes del SMPSO minimizando la energía intermolecular y el RMSD. Este estudio proporcionó algunas pistas sobre cómo nuevos algoritmos basados en SMPSO pueden ser adaptados para mejorar los resultados de acoplamiento molecular para aquellas simulaciones que involucren ligandos y receptores flexibles. Esta tesis demuestra que la inclusión de técnicas metaheurísticas de jMetalCpp en la herramienta de acoplamiento molecular AutoDock incrementa las posibilidades a los usuarios de ámbito biológico cuando resuelven el problema del acoplamiento molecular. El uso de técnicas de optimización mono-objetivo diferentes aparte de aquéllas ampliamente usadas en las comunidades de acoplamiento molecular podría dar lugar a soluciones de mayor calidad. En nuestro caso de estudio mono-objetivo, el algoritmo de evolución diferencial obtuvo mejores resultados que aquellos obtenidos por AutoDock. También se propone diferentes enfoques multi-objetivo para resolver el problema del acoplamiento molecular, tales como la decomposición de los términos de la energía de unión o el uso del RMSD como un objetivo. Finalmente, se demuestra que el SMPSO, una metaheurística de optimización multi-objetivo de enjambres de partículas, es una técnica remarcable para resolver problemas de acoplamiento molecular cuando se usa un enfoque multi-objetivo, obteniendo incluso mejores soluciones que las técnicas mono-objetivo.Las herramientas de acoplamiento molecular han llegado a ser bastante eficientes en el descubrimiento de fármacos y en el desarrollo de la investigación de la industria farmacéutica. Estas herramientas se utilizan para elucidar la interacción de una pequeña molécula (ligando) y una macro-molécula (diana) a un nivel atómico para determinar cómo el ligando interactúa con el sitio de unión de la proteína diana y las implicaciones que estas interacciones tienen en un proceso bioquímico dado. En el desarrollo computacional de las herramientas de acoplamiento molecular los investigadores de este área se han centrado en mejorar los componentes que determinan la calidad del software de acoplamiento molecular: 1) la función objetivo y 2) los algoritmos de optimización. La función objetivo de energía se encarga de proporcionar una evaluación de las conformaciones entre el ligando y la proteína calculando la energía de unión, que se mide en kcal/mol. En esta tesis, se ha usado AutoDock, ya que es una de las herramientas de acoplamiento molecular más citada y usada, y cuyos resultados son muy precisos en términos de energía y valor de RMSD (desviación de la media cuadrática). Además, se ha seleccionado la función de energía de AutoDock versión 4.2, ya que permite realizar una mayor cantidad de simulaciones realistas incluyendo flexibilidad en el ligando y en las cadenas laterales de los aminoácidos del receptor que están en el sitio de unión. Se han utilizado algoritmos de optimización para mejorar los resultados de acoplamiento molecular de AutoDock 4.2, el cual minimiza la energía libre de unión final que es la suma de todos los términos de energía de la función objetivo de energía. Dado que encontrar la solución óptima en el acoplamiento molecular es un problema de gran complejidad y la mayoría de las veces imposible, se suelen utilizar algoritmos no exactos como las metaheurísticas, para así obtener soluciones lo suficientemente buenas en un tiempo razonable

Advances and Challenges in Protein-Ligand Docking

Molecular docking is a widely-used computational tool for the study of molecular recognition, which aims to predict the binding mode and binding affinity of a complex formed by two or more constituent molecules with known structures. An important type of molecular docking is protein-ligand docking because of its therapeutic applications in modern structure-based drug design. Here, we review the recent advances of protein flexibility, ligand sampling, and scoring functions—the three important aspects in protein-ligand docking. Challenges and possible future directions are discussed in the Conclusion

Software for molecular docking: a review

Publshed ArticleMolecular docking methodology explores the behavior of small molecules in the binding site of a target protein. As more protein structures are determined experimentally using X-ray crystallography or nuclear magnetic resonance (NMR) spectroscopy, molecular docking is increasingly used as a tool in drug discovery. Docking against homologymodeled targets also becomes possible for proteins whose structures are not known. With the docking strategies, the druggability of the compounds and their specificity against a particular target can be calculated for further lead optimization processes. Molecular docking programs perform a search algorithm in which the conformation of the ligand is evaluated recursively until the convergence to the minimum energy is reached. Finally, an affinity scoring function, ΔG [U total in kcal/mol], is employed to rank the candidate poses as the sum of the electrostatic and van der Waals energies. The driving forces for these specific interactions in biological systems aim toward complementarities between the shape and electrostatics of the binding site surfaces and the ligand or substrate

Modular Self-Reconfigurable Robot Systems

The field of modular self-reconfigurable robotic systems addresses the design, fabrication, motion planning, and control of autonomous kinematic machines with variable morphology. Modular self-reconfigurable systems have the promise of making significant technological advances to the field of robotics in general. Their promise of high versatility, high value, and high robustness may lead to a radical change in automation. Currently, a number of researchers have been addressing many of the challenges. While some progress has been made, it is clear that many challenges still exist. By illustrating several of the outstanding issues as grand challenges that have been collaboratively written by a large number of researchers in this field, this article has shown several of the key directions for the future of this growing fiel