Tissue-scale, patient-specific modeling and simulation of prostate cancer growth

Programa Oficial de Doutoramento en Enxeñaría Civil . 5011V01[Abstract] Prostate cancer is a major health problem among aging men worldwide. This pathology is easier to cure in its early stages, when it is still organ-confined. However, it hardly ever produces any symptom until it becomes excessively large or has invaded other tissues. Hence, the current approach to combat prostate cancer is a combination of prevention and regular screening for early detection. Indeed, most cases of prostate cancer are diagnosed and treated when it is localized within the organ. Despite the wealth of accumulated knowledge on the biological basis and clinical management of the disease, we lack a comprehensive theoretical model into which we can organize and understand the abundance of data on prostate cancer. Additionally, the standard clinical practice in oncology is largely based on statistical patterns, which is not sufficiently accurate to individualize the diagnosis, prediction of prognosis, treatment, and follow-up. Recently, mathematical modeling and simulation of cancer and their treatments have enabled the prediction of clinical outcomes and the design of optimal therapies on a patient-specific basis. This new trend in medical research has been termed mathematical oncology. Prostate cancer is an ideal candidate to benefit from this technology for several reasons. First, patient-specific clinical approaches may contribute to reduce the rates of overtreatment and undertreatment of prostate cancer. Multiparametric magnetic resonance is increasingly used to monitor and diagnose this disease. This imaging technology can provide abundant information to build a patient-specific mathematical model of prostate cancer growth. Moreover, the prostate is a sufficiently small organ to pursue tissue-scale predictive simulations. Prostate cancer growth can also be estimated using the serum concentration of a biomarker known as the prostate specific antigen. Additionally, some prostate cancer patients do not receive any treatment but are clinically monitored and periodically imaged, which opens the door to in vivo model validation. The advent of versatile and powerful technologies in computational mechanics permits to address the challenges posed by the prostate anatomy and the resolution of the mathematical models. Finally, mathematical oncology technologies can guide the future research on prostate cancer, e.g., proposing new treatment strategies or unveiling mechanisms involved in tumor growth. Therefore, the aim of this thesis is to provide a computational framework for the tissuescale, patient-specific modeling and simulation of organ-confined PCa growth within the context of mathematical oncology. We present a model for localized prostate cancer growth that reproduces the growth patterns of the disease observed in experimental and clinical studies. To capture the coupled dynamics of healthy and tumoral tissue, we use the phase-field method together with reaction-diffusion equations for nutrient consumption and prostate specific antigen production. We leverage this model to run the first tissue-scale, patient-specific simulations of prostate cancer growth over the organ anatomy extracted from medical images. Our results show similar tumor progression as observed in clinical practice. We leverage isogeometric analysis to handle the nonlinearity of our set of equations, as well as the complex anatomy of the prostate and the intricate tumoral morphologies. We further advocate dynamical mesh adaptivity to speed up calculations, rationalize computational resources, and facilitate simulation in a clinically relevant time. We present a set of efficient algorithms to accommodate local h-refinement and h-coarsening of hierarchical splines in isogeometric analysis. Our methods are based on Bézier projection, which we extend to hierarchical spline spaces. We also introduce a balance parameter to control the overlapping of basis functions across the levels of the hierarchy, leading to improved numerical conditioning. Our simulations of cancer growth show remarkable accuracy with very few degrees of freedom in comparison to the uniform mesh that the same simulation would require. Finally, we study the interaction between prostate cancer and benign prostatic hyperplasia, another common prostate pathology that causes the organ to gradually enlarge. In particular, we investigate why tumors originating in larger prostates present favorable pathological features. We perform a qualitative simulation study by extending our mathematical model of prostate cancer growth to include the equations of mechanical equilibrium and the coupling terms between them and tumor dynamics. We assume that the deformation of the prostate is a quasistatic phenomenon and we model prostatic tissue as a linear elastic, heterogeneous, isotropic material. This model is calibrated by studying the deformation caused by either disease independently. Our simulations show that a history of benign prostatic hyperplasia creates mechanical stress fields in the prostate that hamper prostatic tumor growth and limit its invasiveness.[Resumen] El cáncer de próstata es un gran problema de salud en hombres de edad avanzada en todo el mundo. Esta patología es más fácil de curar en sus estadios iniciales, cuando aún es órgano-confinada. Sin embargo, casi nunca produce ningún síntoma hasta que es demasiado grande o ha invadido otros tejidos. Por tanto, el enfoque actual para combatir el cáncer de próstata es una combinación de prevención y exámenes rutinarios para una detección precoz. De hecho, la mayoría de casos de cáncer de próstata son diagnosticados y tratados cuando aún está localizado dentro del órgano. A pesar de la riqueza del conocimiento acumulado sobre las bases biológicas y la gestión clínica de la enfermedad, carecemos de un modelo teórico completo en el que podamos organizar y comprender la enorme cantidad de datos existentes sobre el cáncer de próstata. Además, la práctica clínica estándar en oncología está basada en gran medida en patrones estadísticos, lo cual no es suficientemente preciso para individualizar el diagnóstico, la predicción de la prognosis, el tratamiento y el seguimiento. Recientemente, la modelización y la simulación matemáticas del cáncer y sus tratamientos han permitido predecir resultados clínicos y el diseño de terapias óptimas de forma personalizada. Esta nueva corriente de investigación médica se ha denominado oncología matemática. El cáncer de próstata es un candidato ideal para beneficiarse de esta tecnología por varios motivos. En primer lugar, un enfoque clínico personalizado podría contribuir a reducir las tasas de tratamiento excesivo o insuficiente de cáncer de próstata. La resonancia magnética multiparamétrica se usa cada vez más para monitorizar y diagnosticar esta enfermedad. Esta tecnología de imagen puede proporcionar abundante información para construir un modelo matemático de crecimiento de cáncer de próstata personalizado. Además, la próstata es un órgano suficientemente pequeño para perseguir la realización de simulaciones predictivas a escala tisular. El crecimiento del cáncer de próstata también se puede estimar usando la concentración en sangre de un biomarcador conocido como el antígeno prostático específico. Adicionalmente, algunos pacientes de cáncer de próstata no reciben tratamiento pero son monitorizados clínicamente y se les toman imágenes médicas periódicamente, lo que abre la puerta a la validación in vivo de modelos. El desarrollo de tecnologías versátiles y potentes en mecánica computacional permite hacer frente a los retos derivados de la anatomía prostática y la resolución de los modelos matemáticos. Finalmente, las tecnologías de oncología matemática pueden guiar las investigaciones futuras sobre cáncer de próstata, por ejemplo, proponiendo nuevas estrategias de tratamiento o descubriendo mecanismos involucrados en el crecimiento tumoral. Por tanto, el objeto de esta tesis es proporcionar un marco computacional para la modelización y simulación del crecimiento del cáncer de próstata órgano-confinado de forma personalizada y a escala tisular dentro del contexto de la oncología matemática. Presentamos un modelo de crecimiento de cáncer de próstata localizado que reproduce los patrones de crecimiento de la enfermedad observados en estudios experimentales y clínicos. Para capturar las dinámicas acopladas de los tejidos sano y tumoral, usamos el método de campo de fase junto con ecuaciones de reacción-difusión para el consumo de nutriente y la producción de antígeno prostático específico. Empleamos este modelo para realizar las primeras simulaciones personalizadas a escala tisular del crecimiento de cáncer de próstata sobre la anatomía del órgano extraída de imágenes médicas. Nuestros resultados muestran una progresión tumoral similar a la observada en la práctica clínica. Utilizamos el análisis isogeométrico para resolver la no-linealidad de nuestro sistema de ecuaciones, así como la compleja anatomía de la próstata y las intricadas morfologías tumorales. Adicionalmente, proponemos el uso de adaptatividad dinámica de malla para acelerar los cálculos, racionalizar los recursos computacionales y facilitar la simulación en un tiempo clínicamente relevante. Presentamos un conjunto de algoritmos eficientes para introducir el refinamiento y el engrosado locales tipo h en análisis isogeométrico. Nuestros métodos están basados en la proyección de Bézier, que extendemos a los espacios de splines jerárquicas. También introducimos un parámetro de balance para controlar la superposición de funciones de base a través de los niveles de la jerarquía, lo cual conduce a un condicionamiento numérico mejorado. Nuestras simulaciones de crecimiento de cáncer muestran una notable precisión con muy pocos grados de libertad en comparación con la malla uniforme que la misma simulación requeriría. Finalmente, estudiamos la interacción entre el cáncer de próstata y la hiperplasia benigna de próstata, otra patología prostática común que hace crecer al órgano gradualmente. En particular, investigamos por qué los tumores que se originan en próstatas más grandes presentan características patológicas favorables. Realizamos un estudio de simulación cualitativo extendiendo nuestro modelo matemático de crecimiento de cáncer de próstata para incluir las ecuaciones de equilibrio mecánico y los términos de acoplamiento entre estas y la dinámica tumoral. Asumimos que la deformación de la próstata es un fenómeno cuasiestático y modelamos el tejido prostático como un material elástico lineal, heterogéneo e isotrópico. Este modelo es calibrado estudiando la deformación causada por cada enfermedad independientemente. Nuestras simulaciones muestran que un historial de hiperplasia benigna de próstata crea campos de tensión mecánica en la próstata que obstaculizan el crecimiento del cáncer de próstata y limitan su invasividad.[Resumo] O cancro de próstata é un gran problema de saúde en homes de idade avanzada en todo o mundo. Esta patoloxía é máis fácil de curar nos seus estadios iniciais, cando aínda é órgano-confinada. Porén, case nunca produce ningún síntoma ata que é demasiado grande ou ten invadido outros tecidos. Polo tanto, o enfoque actual para combater o cancro de próstata é unha combinación de prevención e exames rutinarios para unha detección precoz. De feito, a maioría de casos de cancro de próstata son diagnosticados e tratados cando aínda está localizado dentro do órgano. Malia a riqueza do coñecemento acumulado sobre as bases biolóxicas e a xestión clínica da doenza, carecemos dun modelo teórico completo no que podamos organizar e comprender a enorme cantidade de datos existentes sobre o cancro de próstata. Ademais, a práctica clínica estándar en oncoloxía está baseada en gran medida en patróns estatísticos, o cal non é suficientemente preciso para individualizar a diagnose, a predición da prognose, o tratamento e o seguimento. Recentemente, a modelización e a simulación matemáticas do cancro e os seus tratamentos permitiron predicir resultados clínicos e o deseño de terapias óptimas de forma personalizada. Esta nova corrente de investigación médica denomínase oncoloxía matemática. O cancro de próstata é un candidato ideal para beneficiarse desta tecnoloxía por varios motivos. En primeiro lugar, un enfoque clínico personalizado podería contribuír a reducir as taxas de tratamento excesivo ou insuficiente de cancro de próstata. A resonancia magnética multiparamétrica úsase cada vez máis para monitorizar e diagnosticar esta enfermidade. Esta tecnoloxía de imaxe pode proporcionar abundante información para construír un modelo matemático de crecemento de cancro de próstata personalizado. Ademais, a próstata é un órgano suficientemente pequeno para perseguir a realización de simulacións preditivas a escala tisular. O crecemento do cancro de próstata tamén se pode estimar usando a concentración en sangue dun biomarcador coñecido como o antíxeno prostático específico. Adicionalmente, algúns pacientes de cancro de próstata non reciben tratamento pero son monitorizados clinicamente e se lles toman imaxes médicas periodicamente, o que abre a porta á validación in vivo de modelos. O desenvolvemento de tecnoloxías versátiles e potentes en mecánica computacional permite facer fronte aos retos derivados da anatomía prostática e a resolución dos modelos matemáticos. Finalmente, as tecnoloxías de oncoloxía matemática poden guiar as investigacións futuras sobre cancro de próstata, por exemplo, propoñendo novas estratexias de tratamento ou descubrindo mecanismos involucrados no crecemento tumoral. Polo tanto, o obxecto desta tese é proporcionar un marco computacional para a modelización e simulación do crecemento do cancro de próstata órgano-confinado de forma personalizada e a escala tisular dentro do contexto da oncoloxía matemática. Presentamos un modelo de crecemento de cancro de próstata localizado que reproduce os patróns de crecemento da enfermidade observados en estudos experimentais e clínicos. Para capturar as dinámicas acopladas dos tecidos san e tumoral, usamos o método de campo de fase xunto con ecuacións de reacción-difusión para o consumo de nutriente e a produción de antíxeno prostático específico. Empregamos este modelo para realizar as primeiras simulacións personalizadas a escala tisular do crecemento de cancro de próstata sobre a anatomía do órgano extraída de imaxes médicas. Os nosos resultados amosan unha progresión tumoral similar á observada na práctica clínica. Utilizamos a análise isoxeométrica para resolver a non-linealidade do noso sistema de ecuacións, así como a complexa anatomía da próstata e as intricadas morfoloxías tumorais. Adicionalmente, propoñemos o uso de adaptatividade dinámica de malla para acelerar os cálculos, racionalizar os recursos computacionais e facilitar a simulación nun tempo clinicamente relevante. Presentamos un conxunto de algoritmos eficientes para introducir o refinamento e o engrosado locais tipo h en análise isoxeométrica. Os nosos métodos están baseados na proxección de Bézier, que estendemos aos espazos de splines xerárquicas. Tamén introducimos un parámetro de balance para controlar a superposición de funcións de base a través dos niveis da xerarquía, o cal conduce a un condicionamento numérico mellorado. As nosas simulacións de crecemento de cancro amosan unha notable precisión con moi poucos graos de liberdade en comparación coa malla uniforme que a mesma simulación requiriría. Finalmente, estudamos a interacción entre o cancro de próstata e a hiperplasia benigna de próstata, outra patoloxía prostática común que fai crecer ao órgano gradualmente. En particular, investigamos por que os tumores que se orixinan en próstatas máis grandes presentan características patolóxicas favorables. Realizamos un estudo de simulación cualitativo estendendo o noso modelo matemático de crecemento de cancro de próstata para incluír as ecuacións de equilibrio mecánico e os termos de acoplamento entre estas e a dinámica tumoral. Asumimos que a deformación da próstata é un fenómeno cuasiestático e modelamos o tecido prostático como un material elástico lineal, heteroxéneo e isotrópico. Este modelo é calibrado estudando a deformación causada por cada enfermidade independientemente. As nosas simulacións amosan que un historial de hiperplasia benigna de próstata crea campos de tensión mecánica na próstata que obstaculizan o crecemento do cancro de próstata e limitan a súa invasividade

Mathematical modeling and numerical simulation of tumor angiogenesis

Programa Oficial de Doutoramento en Enxeñaría Civil . 5011V01[Abstract]Cancer is nowadays the second leading cause of death in the world. Cancer starts with a single cell that has accumulated several mutations usually over a long period of time. One of the main characteristics of this cell is its ability to replicate unbounded producing, in most occasions, a mass of densely packed daughter cells that form a solid tumor. Cancerous cells depend on nutrients and oxygen supplied by pre-existent blood vessels to proliferate. This supply is not enough to maintain the growth and most tumors remain small and benign due to this constraint. Occasionally, however, some cells develop the ability to promote the growth of new capillaries towards them. This process is called tumor-induced angiogenesis and through it tumors acquire a constant supply of nutrients and oxygen and access to the whole body through the circulatory system. Tumors that are able to trigger angiogenesis become malignant as they can grow unbounded and metastasize. Malignant tumors can grow large enough to damage the functionality of the host organ and, eventually, lead to death. A few decades ago, scientists have proposed that blocking angiogenesis could be an effective treatment against cancer. This therapy, known as antiangiogenic therapy, has shown promising results in pre-clinical trials, but has not translated into the expected results in the clinic. A new emerging paradigm in Medicine, namely, Predictive Medicine, is expected to change the Oncology field and may be the tool to understand the problems with this therapy. Predictive Medicine is based on mathematical modeling and computation and has been so far successfully applied to several areas of Medicine. In the Oncology field it has only been started, but has already produced sound advances. In particular, in tumor-induced angiogenesis numerous researchers have proposed mathematical models to address the problem of antiangiogenic therapies, although there is still a need for improvement to attain this goal. Angiogenesis is a complex multiscale process that involves several key mechanisms, many of them not yet accounted for in the models. In addition, most models are simulated in two-dimensional simple geometries, while angiogenesis is a three-dimensional process and occurs in tissues with non-trivial geometries. In this thesis we develop mathematical models of tumor-induced angiogenesis that include key biological mechanisms and we simulate these models in relevant experimental setups and in three-dimensional, subject-specific geometries. To achieve our modeling and simulation goals, we develop adequate numerical algorithms. Every model in this thesis is hybrid and involves coupling averaged continuous theories and cellular-scale discrete agents. In addition, the models are grounded on the phase-field method which requires solving higher-order partial differential equations. To overcome these problems we developed a seamless coupling between the continuous variables and the discrete elements to permit an efficient numerical treatment of the coupled problem. For the resolution of the high-order partial differential equations involved in the formulation we used isogeometric analysis, which in addition provides accuracy, robustness, and the geometric flexibility that we require to perform simulations in real geometries. This manuscript presents three new mathematical models for tumor-induced angiogenesis. In the first one we started with a previous model to which we added a conceptual model for haptotaxis, one of the main mechanisms that governs capillary growth. The extended model permitted us to assess the role of haptotaxis in tumor angiogenesis. Furthermore, we developed for the first time a simulation of one of the most widely used in vivo assays, the mouse corneal micropocket angiogenesis assay, using a three-dimensional, subject-specific geometry. The results are in agreement with the experiments and predict well-known vascular structures in three dimensions. In addition, they suggest that, for mathematical models to achieve the topological complexity observed in in vivo angiogenesis experiments, two-dimensional simulations may not be enough. The second model focuses on the long-term dynamics of tumor-induced angiogenesis, that is, on the regression and regrowth events occurring after the first growth of blood vessels. The model was simulated both in a two-dimensional replication of the mouse corneal micropocket assay and in a reproduction of an in vivo experimental setup. Our simulations predict plasticity and dynamic evolution of angiogenesis at long time spans and are in quantitative agreement with experiments. Finally, we developed a fully continuum theory for fluid flow at the tissue scale, which we coupled with our model for tumor angiogenesis. The model shows how fluid flow alters tumor-induced vascular patterns through convection, which has been overlooked in mathematical modeling. Our model predicts a substantial impact of convection in angiogenesis and an increased malignancy of small solid tumors

Phase-field modeling and isogeometric analysis of cell crawling

Programa Oficial de Doutoramento en Enxeñaría Civil . 5011V01[Abstract] A fascinating feature of eukaryotic cells is their ability to move. Cellular motility controls crucial biological processes such as, e.g., cellular nourishment, wound healing, tissue growth, pathogen removal, or metastatic disease. Cell migration through biological tissues is an exceedingly complex process, which is usually understood as a continuous cycle of five interdependent steps, namely: protrusion and elongation of the leading edge driven by actin polymerization; cell-matrix interaction and formation of focal contacts via transmembrane adhesion proteins; extracellular matrix degradation by cell surface proteases; actomyosin contraction generated by active myosin II bound to actin filaments; and detachment of the trailing edge and slow glide forward. Cell migration may be directed by different external stimuli perceived through the cell’s membrane via membrane proteins. Those stimuli, which may take the form of chemical cues or changes in the physical properties of the environment, produce a cellular response that modifies the motile behavior of the cell. Moreover, motile cells may exhibit a number of morphological variants, called modes of migration, as a function of endogenous and exogenous factors such as, e.g., cell-cell and cell-extracellular matrix adhesion, extracellular matrix degradation, orientation of the extracellular matrix fibers, or the predominant cytoskeleton structure. The prominent modes of individual cell migration are mesenchymal, amoeboid, and blebbing motion. Cells can compensate the loss of a particular motile ability by developing migratory strategies, which include the transition between different modes of cell migration. In this thesis we develop three mathematical models of individual cell migration. The models account for the interactions between the cytosolic, membrane, and extracellular compounds involved in cell motility. The motion of the cell is driven by the actin filament network, which is assumed to be a Newtonian fluid subject to forces caused by the cell motion machinery. Those forces are the surface tension of the membrane, cell-substrate adhesion, actin-driven protrusion, and myosin contraction. Also, a repulsive force acting on the cell’s membrane accounts for the interaction with obstacles, which may represent fibers or walls. The models are grounded on the phase-field method, which permits to solve the partial-differential equations posed on the different domains (i.e., the cytosol, the membrane, and the extracellular medium) by using a fixed mesh only. The solution of the higherorder equations derived from the phase-field theory entails a number of challenges. To overcome those challenges, we develop a numerical methodology based on isogeometric analysis, a generalization of the finite element method. For the spatial discretization we employ B-splines as basis functions, which possess higher-order continuity. We propose a time integration algorithm based on the generalized- method. The first model focuses on mesenchymal motion. The model proposes a novel description of the actin phase transformations based on a free-energy functional. The results show that the model effectively reproduces the behavior of actin in keratocytes. The simpler case of cell migration in flat surfaces produces stationary states of motion that are in good agreement with experiments. Also, by considering obstacles, we are able to reproduce complex modes of motion observed in microchannels, such as, e.g., oscillatory and bipedal motion. The second model is used to analyze the spontaneous migration of amoeboid cells. The model accounts for a membrane-bound species that interacts with the cytosolic compounds. The model results show quantitative agreement with experiments of free and confined migration. These results suggest that coupling membrane and intracellular dynamics is crucial to understand amoeboid motion. We also show simulations of a cell moving in a three-dimensional fibrous environment, which we interpret as an initial step toward the computational study of cell migration in the extracellular matrix. The third model focuses on chemotaxis of amoeboid cells. The model captures the interactions between the extracellular chemoattractant, the membrane-bound proteins, and the cytosolic components involved in the signaling pathway that originates cell motility. The two-dimensional results reproduce the main features of chemotactic motion. The simulations unveil a complicated interplay between the geometry of the cell’s environment and the chemoattractant dynamics that tightly regulates cell motility. We also show three-dimensional simulations of chemotactic cells moving on planar substrates and fibrous networks. These examples may constitute a first approach to simulate cell migration through biological tissues

Interaction of multiphase fluids and solids: theory, algorithms and applications

Programa Oficial de Doutoramento en Enxeñaría Civil. 5011V01Tesis por compendio de publicación[Abstract] The work presented in this thesis is devoted to the study and numerical simulation of Fluid-Structure Interaction (FSI) problems involving complex uids. The nonlinear and time dependent nature of FSI problems makes the analytical solution very difficult or even impossible to obtain, requiring the use of experimental analysis and/or numerical simulations. This fact has prompted the development of a great variety of numerical models for the interaction of uids and solid structures. However, most of the efforts have been focused on classical uids governed by the Navier-Stokes equations, which cannot capture the physical mechanisms behind complex uids. Here, we try to fill this gap by proposing several models for the interplay of solids and multi-phase or multi-component ows. The proposed models are then applied to particular problems that spark interest in fields, such as engineering, microfabrication and chemistry. In this work, the behavior of the structure is described by the nonlinear equations of elastodynamics and treated as an hyperelastic solid. Two different constitutive theories are employed, a Neo-Hookean model with dilatational penalty and a Saint Venant-Kirchhoff model. The description of complex uids is based on the diffuse-interface or phase-field method. In particular, two approaches are adopted. The first one is based on the Navier- Stokes-Korteweg equations, which describe compressible uids that are composed by two phases of the same component that may undergo phase transformation, such as water vapor and liquid water. We use this model to study the in uence of surface active agents in droplet coalescence and show that droplet motion may be driven by strain gradients -tensotaxis- of the underlying substrate. We also show several problems of phase-changedriven implosion, in which a thin structure collapses due to the condensation of a uid. The second approach is based on the Cahn-Hilliard model, which we couple with the incompressible Navier-Stokes equations. We adopt an stabilization based on the residualbased variational multiscale formulation. This results in a model that describes twocomponent immiscible ows with surface tension. The potential of this model is illustrated by solving several elastocapillary problems in two and three dimensions including capillary origami, the static wetting of soft substrates and the deformation of micropillars As FSI technique, we adopt a moving mesh or boundary-fitted approach with matching discretization at the uid-structure interface. This choice permits to strongly impose the kinematic compatibility conditions and results in more accurate solutions at the uid-solid interface. In particular, we use the Lagrangian description to derive the semi-discrete form of the solid equations and the Arbitrary Lagrangian-Eulerian (ALE) description for the uid domain. This means that the uid mesh needs to be updated to accommodate the motion of the structure. For this purpose, we solve an additional linear elasticity problem subject to displacement boundary conditions coming from the motion of the solid. For the spatial discretization of the solid and uid domains, we adopt Isogeometric Analysis (IGA) based on Non-Uniform Rational B-Splines (NURBS), a generalization of the finite-element method that posseses higher-order global continuity and allows for a more precise geometric representation of complex objects. Regarding the time integration, we use a generalized-[alfa] scheme. The nonlinear system of equations is solved using a Newton-Raphson iteration procedure, which leads to a two-stage predictor-multicorrector algorithm. The resulting linear system is solved using a preconditioned GMRES method. A quasi-direct monolithic formulation is adopted for the solution of the FSI problem, that is, the fluid and solid equations are solved in a coupled fashion, while the mesh motion is solved separately using as input, data from the fluid-solid solve.[Resumen] El trabajo presentado en esta tesis está destinado al estudio y simulación numérica de problemas de interacción fluido-estructura (FSI de sus siglas en inglés) que involucran fluidos complejos. La naturaleza no lineal y dependiente del tiempo de lm; problemas FSI hace que su solución analítica sea muy difícil o incluso imposible de obtener, requiriendo el uso del análisis experimental yjo de simulaciones numéricas. Este hecho ha impulsado el desarrollo de una gran variedad de modelos numéricos para la interacción de fluidos y estructuras sólidas. Sin embargo, la mayoría de los esfuerzos se han centrado en fluidos clásicos gobernados por las ecuaciones de Na.vier-Stokes, las cuales no so11 capaces de capturar los mecanismos físicos detrás de los fluidos complejos. En este trabajo, intentamos rellenar ese hueco proponiendo varios modelos para la interacción de sólidos y fluidos multifase y multicomponente. Los modelos propuestos son aplicados a problemas particulares que desatan gran interés en campos como la ingeniería, la microfabricación y la química. En este trabajo. el comportamiento de la estructura está descrito por las ecuaciones de la elastodinámica no lineal y es tratado como un sólido hiperelástico. Se emplean dos teorías constitutivas diferentes, un modelo Neo-Hookeauo y un modelo Saint Venant. La descripción de los fluídos complejos está basada en el método de los campos de fase o método de interfaz difusa. En concreto, se adoptan dos técnicas diferentes. La primera se basa en las ecuaciones de Navier-Stokes-Korteweg, las cuales describen fluidos compresibles que están compuestos por dos fases de un mismo componente como, por ejemplo, agua líquida y vapor de agua. Usamos este modelo para estudiar el papel de los tensoactivos en la coalescencia de gotas y mostrar que el movimiento de gota.." puede desencadenarse por gradientes de deformación -tensotaxis- del substrato en el que se apoyan. Mostramos también varios ejemplos de implosión accionada por cambios de fase. en la cual una estructura delgada colapsa debido a la condensación de un fluido. La segunda técnica se basa en el modelo de Cahn-Hilliard, el cual acoplamos con las ecuaciones de Navicr-Stokes incompresibles. En este modelo adoptamos una estabilización basada en la formulación variacional multiescala. Esto resulta en un modelo que describe flujos inmiscibles de dos componentes con tensión superficial. Ilustramos el potencial de este modelo resolviendo varios problemas de elastocapilaridad en dos y tres dimensiones incluyendo origamis por capilaridad, la deformación estática de substratos blandos con gotas o la deformación de micropilares. Corno técnica FSI, adoptamos un método de malla móvil con discretización compatible en la interfaz sólido-fluido. Esta elección permite imponer de forma fuerte las condiciones de compatibilidad cinemática y da lugar a resultados más precisos cerca de la interfaz sólido-fluido. En concreto, usamos una descripción Lagrangiana para derivar la forma semidiscreta de las ecuaciones del sólido y una descripción Arbitraria LagrangianaEuleriana (ALE) para el dominio del fluído. Esto significa que la malla del fluido tiene que ser actualizada para acomodar el movimiento de la estructura. Con este propósito resolvemos un problema adicional de elasticidad lineal en el que las condiciones de contorno son los desplazamientos procedentes del movimiento del sólido. Para la discretización espacial tanto del dominio del sólido como del fluído, adoptamos Análisis Isogeométrico (IGA) basado en E-Splines racionales no uniformes (NURBS), una generalización del método de elementos finitos que posee continuidad global de alto orden y que permite una representación geométrica más precisa de objetos complejos. En lo que respecta a la integración temporal, usamos un esquema alfa generalizado. El sistema no lineal de ecuaciones se resuelve usando un método de Newton-Raphson iterativo, que lleva a un algoritmo de dos fases predictor-multicorrector. El sistema lineal resultante es resuelto mediante un método GtviRES precondicionado. Se adopta además una formulación monolítica para la solución del problema FSI, esto es, las ecuaciones del fluido y del sólido se resuelven de manera acoplada mientras que el movimiento de la malla se resuelve separadamente, usando como input los datos del resolvedor sólido-fluido.[Resumo] O traballo presentado nesta tese e~tá destinado ó estudo e simulación numérica de problemas de interacción fluído-estrutura (FSI nas súas siglas en inglés) que involucran fluídos complexos. A natureza non lineal e dependente do tempo deste tipo de problemas fai que a súa solución analítica sexa moi difícil ou mesmo imposible de conseguir, esixindo o uso de análiscs experimentais e / ou simulacións numéricas. Este feíto levou ó desenvolvemento dunha gran variedade de modelos numéricos para a interaccióu de fluídos e estruturas sólidas. Con todo, a maioría dos esforzos concentráronse en fluídos clásicos gobernados palas ecuacións de N avier-Stokes. as cales non son capaces de capturar os mecanismos físicos detrás dos fluídos complexos. N esta tese tratamos de encher este burato propoñendo modelos para a interacción de sólidos e líquidos multifase e multicompoñente. Os modelos propostos son aplicados a problemas específicos que espertan gran interese en campos como a enxeñería, a microfabricación e a química. Neste trahallo o comportamento da estrutura está descrito polas ecuacións da clastodinámica non lineal e é tratada como un sólido hiperelástico. Usamos dúas teorías constitutivas diferentes: un modelo Neo-Hookeano e un modelo Saint Venant. A descrición do fluído complexo baséase no método de campos de fase ou método de interfaz difusa. En concreto, adóptanse dúas técnicas diferentes. A primeira baséase nas ecuacións de Navier-Stokes-Korteweg, que describen fluídos compresibles que están compostos de dúas fases dun único compoiiente, por exemplo, auga líquida e vapor de auga. Utilizamos este modelo para estudar o papel dos axentes tensoactivos na coalescencia de gotas e demostrar que o movemcnto de gotas pode ser desencadeado mediante gradientes de deformación do substrato no que se apoian -tensotaxe-. Tamén se mostran varios exemplos de implosión inducida por cambios de fase, no que unha estrutura fina colapsa pala condensación dun fluído. A segunda técnica está bascada no modelo de Cahn-Hilliard, o calé acoplado coas ccuacións de Navier-Stokes. Neste modelo adoptamos unha estabilización baseada na formulación variacional multiscala. Isto resulta mm modelo que describe fluxos inmiscibles de dous compoñentes con tensión superficial. Ilustrarnos o potencial deste modelo resolvendo varios problemas de elastocapilaridade en dúa.'i e tres dimensións, incluíndo origamis por capilaridade, a deformación estática de substratos brandos con gotas ou a deformación de micro pilares. Como técnica FSI, adoptamos un método de malla móbil con discretización compatible na interfaz sólido-líquido. Esta elección permite impoñer de xeito forte as condicións de compatibilidade cinemática e da lugar a resultados máis precisos preto da interfaz sólido-fluído. En concreto, usamos tmha descrición Lagranxiana para derivar a forma semidiscreta das ecuacións do sólido e unha descrición Arbitraria Lagranxiana-Euleriana (ALE) para o dominio do fluído. Isto quere dicir que a malla do fluído ten que ser actualizada para acomodar o movcmento da estrutura. Para iso. resolvemos un problema adicional de elasticidade lineal no que as condicións de contorno son os desprazamcutos procedentes do movemento do sólido. Para a discretizacióu espacial tanto do dominio do sólido coma do Huído adoptamos Análise lsoxeométrica (IGA) baseada en E-splines non uniformes (NURBS). unha xeueralización do método de elementos finitos que posúc contiuuidade global de alta ordP e que permite unha representación máis precisa de obxectos complexos. No que respecta á integración temporal, usamos un esquema alfa xeneralizado. O sistema de ccuacións non lineais é resalto a través dun método de Newton-Raphsou iterativo quP da lugar a un algoritmo preditor-multicorrector. O sistema lineal resultante é tratado mediante un método Gl\IRES precondicionado. Ademais, adoptamos unha formulación monolítica para o problema FSI, é dicir, as ecuacións do ftuído e do sólido son resaltas de xcito acoplado mentres que o movemento da malla se resolve por separado, utilizando como input os datos do resolvedor sólido-ftuído