Stereodivergent, Diels-Alder-initiated organocascades employing α,β-unsaturated acylammonium salts: scope, mechanism, and application.

Chiral α,β-unsaturated acylammonium salts are novel dienophiles enabling enantioselective Diels-Alder-lactonization (DAL) organocascades leading to cis- and trans-fused, bicyclic γ- and δ-lactones from readily prepared dienes, commodity acid chlorides, and a chiral isothiourea organocatalyst under mild conditions. We describe extensions of stereodivergent DAL organocascades to other racemic dienes bearing pendant secondary and tertiary alcohols, and application to a formal synthesis of (+)-dihydrocompactin is described. A combined experimental and computational investigation of unsaturated acylammonium salt formation and the entire DAL organocascade pathway provide a rationalization of the effect of Brønsted base additives and enabled a controllable, diastereodivergent DAL process leading to a full complement of possible stereoisomeric products. Evaluation of free energy and enthalpy barriers in conjunction with experimentally observed temperature effects revealed that the DAL is a rare case of an entropy-controlled diastereoselective process. NMR analysis of diene alcohol-Brønsted base interactions and computational studies provide a plausible explanation of observed stabilization of exo transition-state structures through hydrogen-bonding effects

Selective Synthesis Of Mono-substituted Pentaerythritols Via Bicyclic Neutral Boron Ester Formation

Tez (Yüksek Lisans) -- İstanbul Teknik Üniversitesi, Fen Bilimleri Enstitüsü, 2016Thesis (M.Sc.) -- İstanbul Technical University, Institute of Science and Technology, 20164 adet primer hidroksi grubuna sahip pentaeritritol, suda çözünen beyaz kristal yapıda bir maddedir. Hidroksi gruplarının reaktivitesi ve geometrik yapısı tamamen aynıdır. Pentaeritritol kendi başına birçok sanayi dalında katkı maddesi olarak kullanılır. Hidroksi gruplarını modifiye etmek ise uzun zamandan beri süregelmektedir. Bunun en rahat örneği esterleşme reaksiyonlarıdır. Serbest hidroksi grubunun açil klorürler ile reaksiyonu sonucu esterleşme gerçekleşir. Mineral asitlerin kullanılması ile de sübstitüye pentaeritritoller elde edilmektedir. Ancak 4 hidroksi grubunun eşit reaktivitede olması seçici bir şekilde mono, di ya da trimester sentezini zorlaştırmaktadır. Literatürde yaygın olarak pentaeritritolün tetraesterleri bulunmaktadır. Pentaeritritol tetraakrilat, ultraviyole (UV) ışık kullanımında iyi bir çapraz bağlayıcı ve kürleme ajanıdır. Sentezi için ise pentaeritritol; aşırı miktarda akriloil klorür ile muamele edilir ve serbest hidroksilerin tümünün reaksiyona girmesi zorlanmış olur. Pentaeritritolün tetranitrat esteri ise uzun zamandan beri bilinen iyi bir patlayıcıdır. Aşırı miktardaki nitric asidin asit katalizliğinde pentaeritritol ile reaksiyonu sonucu elde edilir. Yapısal olarak nitrogliserine benzemektedir ve yüksek nitro grubu ihtiva etmesinden dolayı patlayıcı özelliği keşfedilmiştir. Organik çözücülerde çözünmektedir. Doğada ise nitrat bakterileri sayesinde biyobozunuma uğramaktadır. Yapılan son çalışmalarda da tetrahekzanoik esterinin çok iyi miktarda karbon dioksit çözdüğü, ve bu sebeple bu malzemenin çok iyi bir karbon dioksit tutucu olarak kullanılabileceği anlaşılmıştır. Ayrıca halojen içermeyen bazı esterlerin iletkenlik özelliği taşıdığı ve bu maddelerin de mikroelektronik sistemlerde yaygın olarak kullanılabileceği öngörülmektedir. Bahsedildiği üzere yapılan çalışmaların çoğunda elde edilen ürünler pentaeritritolün tetraesterleridir ve bu maddeler incelenmiştir. Aynı yaklaşım ile pentaeritritolün daha az sübstitüye esterleri elde edilememektedir. Pentaeritritolün diesterlerinin eldesi için 2 adet hidroksi grubu siklik asetal oluşturularak koruma altına alınır. Serbest kalan 2 adet hidroksi grubu üstüne gerekli modifikasyonlar yapılır ve en son olarak siklik asetal yapısı bozularak seçici olarak pentaeritritolllerin diesterlerinin sentezi mümkün olmuştur. Ancak seçici olarak mono ve triester sentezi halen tam olarak aydınlatılamamıştır. Örneğin monoester elde etmek istendiği zaman teorik olarak açil klorürlerin pentaeritritol ile molar eşit miktardaki reaksiyonu sonucu pentaeritritol monoester elde edilmesi gerekmektedir. Ancak, tüm hidroksi gruplarının eşit reaktivitesi bu durumda büyük sorun yaratmaktadır ve reaksiyon sadece monoester vermek yerine tüm olası sübstitüye esterleri vermektedir. Aynı sorun pentaeritritol trimester sentezi için de geçerlidir, bu durumda da trimester ve tetraester karışımları elde edilmektedir. Monoesterleşme reaksiyonunun daha çok karma ürün vermesi, pentaeritritol monoesterlerinin literatüre yabancı kalmasına sebep olmuştur. Bunun dışında seçici monoester sentezi herhangi bir organik sentez yaklaşımı henüz bulunmamaktadır. Belki de bu sebeplerden dolayı, literatürde genellikle pentaeritritolün tetraesterleri ve o kadar sık olmasa da diesterleri kolay sentezleri bakımından karşımıza çıkmaktadır. Monoesterlerin günümüzde bilinen tek eldesi bahsedildiği üzere açil klorürün pentaeritritol ile molar denklikte reaksiyonu ve ardından kromatografik teknikler kullanılarak oluşan izomerlerin ayrılması şeklindedir. Bu da monoester eldesini zahmetli ve verimi düşük hale getirmektedir. Yapılan tez çalışmasında, seçici olarak pentaeritritolün monoesterlerinin yüksek verim mesi ve saflıkta elde edilmesi hedeflenmiştir. Bu amaçla ilk olarak pentaeritriol, boric asit ile saf su içerisinde muamele edilmiş ve tam çözünme gözlenene kadar ısıtılmıştır. Ardından reaksiyon ortamına toluene ilavesi ile suyun tamamı Dean-Stark aparatı ile uzaklaştırılır. Elde edilen katı beyaz kristal yapının 3 koordinasyonlu nötral bor esteri olduğu anlaşılmıştır. 4-koordinasyonlu yüklü kompleks oluşması sterik olarak imkansızdır ve yapının iletkeliğinin olmaması da 3 koordinasyonlu nötral ester yapısını kanıtlamıştır. Yapının ayrıca suda stabilitesini aydınlatmak için 11B NMR analizleri sonucu integral alanlardan bozunma miktarı hesaplanmıştır. Yapının geometrik olarak yönlenmesi sonucu komplekse katılan 3 adet hidroksi grubu bor ile birlikte yapının alt kısmına yönlenirken serbest hidroksi grubu ise yapının üst kısmına doğru yönlenmektedir. Serbest tek hidroksi grubu barındıran bor kompleksi ardından açil klorürler ile baz varlığında reaksiyona tabi tutulur. Reaksiyonun saflaştırılması da bu bakımdan önemlidir. Reaksiyon tamamlandıktan sonar buzlu suya dökülür ve organik faz eklenir. Oluşabilecek diğer ürünler ve reaksiyona girmeyen maddelerin hepsi su fazında kalır ve organic faza sadece monoesterleşmiş bor kompleksli ürün geçer. Bu bağlamda reaksiyonun hem saflaştırılması kolaydır hem de tek hidroksi grubu bulunduğu için verimi yüksektir. Çalışmada elde edilen 5 tip bor kompleksli monoester yapılarının oluştuğu da analiz sonuçları ile kanıtlanmıştır. Oluşan ürünler organic sıvılardır ve su ile karışmazlar. Bu ürünlerin suda stabilitesi de merak konusu olmuş ve çeşitli yöntemler ile bu stabilite kontrol edilmiştir. Organik ürünlerin saf suda 7 güne kadar bozunmadan kaldığı ve ardından oluşan bozunma ile fazing kaybolduğu gözlenmiştir. Pentaeritritol monoester eldesi için ise borun yapıdan uzaklaştırılması gerekmektedir. Mineral asitlerin alkol çözeltisi ile bor kompleksli pentaeritritol monoesterleri, ticari anyon değiştiriciler varlığında reaksiyona tabi tutulduğu zaman borun yapıdan uzaklaştığı ve karboksilik esterin bozunmadan kaldığı anlaşılmıştır. Çözücünün uzaklaştırılması sonucu elde edilen pentaeritritol monoesterleri katıdır ve 3 adet hidroksi grubu barındırdığından suda çözünür hale gelirler. Ayrıca, bor tutma-bırakma prosesinin tersinir olduğu anlaşılmıştır. Yani asidik ortamda bor esteri bozunurken bazik ve nötral ortamda borun tekrar yapıya katıldığı gözlemlenmiştir. Bu tersinir proses ise yapıların çözünürlük farkından dolayı rahatlıkla göz ile de takip edilebilmektedir. Suya bor kompleksli pentaeritritol monoesteri ilave edilir ve dipte organic faz oluşumu gözlenir. Asit ilavesi ile organik fazın kaybolduğu görülür ve baz ilavesi ile tekrar faz oluşumu gözlenir. Pentaeritritol monoesterleri ise yüksek erime noktasına sahip katılardır. Monomesil esteri ise asit ile muamele edildiğinde mesil grubunun da asit hidrolizine uğraması sonucu pentaeritritolün kendisi elde edilir. Bor kompleksli pentaeritritol monomesil esteri ise bu çalışmada elde edilen diğer esterlerden farklı bir özellik taşımaktadır. Mesil grubunun kolay ayrılan grup özelliği taşıması sebebiyle bu grup ta daha ileri seviyede modifiye edilebilmektedir. Bu esterin organic çözücüde güçlü nükleofiller ile reaksiyonu sonucu monosübstitüye pentaeritritolün bor kompleksi elde edilmektedir. Bu sefer bor kompleksi halinde olan ürünler de katıdır. Boru yapıdan uzaklaştırmak için daha önce bahsedilen proses uygulanır ve monosübstitüye pentaeritritoller elde edilir. Bor kompleksli ürünler suda çözünmezler ancak bor yapıdan çıkarıldığı zaman suda çözünür hale gelirler. Bor tutma-bırakma prosesi bu maddeler için de tersinir olarak gerçekleşmektedir. Bu çalışmada keşfedilen proses ile pentaeritritolün 3 adet hidroksi grubunun bor ile bisiklik yapıda ester oluşturması ve geçici olarak korunması sağlanır. Bu bağlamda yönlenen molekül reaksiyon vermemiş tek hidroksi grubunu yapının üstüne yönlendirir. Serbest kalan hidroksi grubu üstünde esterleşme reaksiyonları yapılabilir. Yapıdan boru uzaklaştırmak ise asit muamelesi ile karboksilik esteri bozmadan gerçekleşir. Bu proses tersinirdir. Ayrıca monomesil esteri nükleofiller ile muamele edildiğinde yer değiştirme reaksiyonu gerçekleşir ve bu ürünlerden de borun ayrılması sonucu monosübstitüye pentaeritritoller elde edilir. Önerilen proses seçici olarak pentaeritritol monoesteri eldesine yöneliktir ve yüksek saflıkta ve yüksek verimde ürünler elde edilir.By having four primary hydroxy groups, pentaerythritol has a compromising structure for further modifications. Tetraester, triester and diester modification of pentaerythritol have been reported in the literature previously, however monoesterification of this molecule has not been achieved with high yields and high purities so far. All the primary hydroxy groups in the molecule have exactly the same reactivity due to their same structure and same orientation. Selective monomodification of one of these hydroxy groups has been a key challenge for so long. This thesis aims to create well defined monoesterification procedure for pentaerythritol with high yields and high purities. Temporary blocking three hydroxy groups of pentaerythritol by forming neutral boron complex furnishes a convenient protocol for selective synthesis of mono substituted pentaerythritols via reaction of the residual methylol group. Tetracoordinated charged complex is sterically impossible in this case. Remaining only one active hydroxy group at the molecule yields monoesterification without the possibility of formation of poly substituted pentaerythritol. Molecule also orients itself downwards to yield complex with boron and pushes the free hydroxy group upwards which forms T-type like organic structure. Acylation of this free isolated hydroxy group yields boron containing liquid monoesters with relatively high yields. In order to retreive pentaerythritol monoesters, boron complex should be deesterified without damaging the carboxylic ester part. Boron ester moieties can be destroyed selectively by treating with 0.1 M HCl in ethanol solution in the presence of commercial anion exchanger, while retaining carboxylic ester unit unreacted. Selection of easy leaving carboxylic ester structures can also be used for further modifications in order to yield monosubstituted pentaerythritols. Monomesylated pentaerythritol-boron complex prepared by same way gives also monosubstituted pentaerythritols by action of strong nucleophiles. Solid monosubstituted pentaerythritol-boron complex can also be treated with acid in the necessary conditions discussed before to remove the boron from the structure. It is also interesting to note that water solubility of the structures is boron dependent; boron ester forms are water immiscible liquids and formation of three hydroxy groups makes it good water soluble. Boron release-uptake cycle is also reversible; acidic medium causes the deformation of boron structure whereas neautral or basic medium causes boron uptake from the three hydroxy structure. As outcome, well defined monoesters of pentaerythritol can be prepared with high yields and high purities, as it is also possible to keep the structure in the acyl-mesyl and bicyclic boron ester form. Nucleophilic substitution of monomesylated product yields monosubstituted pentaerythritols.Yüksek LisansM.Sc

Coordination chemistry of bicyclic guanidines and guanidinates

A [5:5] ligand based on the bicyclic guanidine 1,4,6-triazabicyclo[3.3.0]oct-4-ene [Htbo] has been synthesised. Two of these tbo units have been linked via a carbon bridgehead to form a novel bidentate ligand. Based on the knowledge that the electronic properties and specific steric interactions at a metal can lead to new insights into the relationship between crystal structure and ligand activity, the synthesised compounds have been investigated as polydentate ligands on the assumption that that they could be used to precisely control coordination environment. The corresponding [6:6] system which is based on the bicyclic guanidine 1,3,4,6,7,8-hexahydro-2H-pyrimido[1,2-a]pyrimidine) [hppH] has also been synthesised and its coordination to silyl groups investigated. 1,4,6-triazabicyclo[3.3.0]oct-4-ene (Htbo) has been deprotonated to form the [tbo]- anion, which has been assessed as a ligand at Li, Al and Zn centres, allowing direct structural comparison to be made with the [hpp]- analogues. The coordination chemistry of Htbo and its derivatives has been explored through formation of a variety of transition metal complexes. Additionally, crystal structures showed that Htbo coordinates to the metal through the N-imine atom as a monodentate ligand to form trigonal planar, tetrahedral, square planar and octahedral complexes. The bis (tbo) methane H2C{tbo}2 ligand was found to support a range of coordination geometries and upon coordination, ionic structures such as [Pd(H2C{tbo}2)2][Cl]2 were formed. The synthesis of the monosubstituted compound hppSiCl3 afforded a series of (hpp) silanes which were isolated and reacted with LiOAr (Ar= 2,6-tBu2C6H3), providing a proof of N-Si bond stabilisation using a metal. Five examples of pentacoordinated silicon species have been synthesised via the reaction of [hpp]- and R2SiCl2 (R= Ph, Me)

Oxetanes: Recent Advances in Synthesis, Reactivity and Medicinal Chemistry

The 4-membered oxetane ring has been increasingly exploited for its behaviors, i.e. influence on physicochemical properties as a stable motif in medicinal chemistry, and propensity to undergo ring opening reactions as a synthetic intermediate. These applications have driven numerous studies into the synthesis of new oxetane derivatives. This review takes an overview of the literature for the synthesis of oxetane derivatives, concentrating on advances in the last 5 years up to the end of 2015. These methods are clustered by strategy for preparation of the ring (Sections 3 and 4), and further derivatisation of preformed oxetane-containing building blocks (Sections 5-7). Examples of the use of oxetanes in medicinal chemistry are reported, including a collation of oxetane derivatives appearing in recent patents for medicinal chemistry applications. Finally examples of oxetane derivatives in ring opening and ring expansion reactions are described

Catalytic stereoselective [2,3]-rearrangement reactions

The authors thank the Royal Society for a University Research Fellowship (A.D.S.), the European Research Council under the European Union’s Seventh Framework Programme (FP7/2007-20013) ERC Grant Agreement No. 279850 (J.E.T., T.H.W., K.K.), and the European Union (Marie Curie ITN ‘SuBiCat’ PITN-GA-2013-607044) (S.S.M.S.) for financial support.[2,3]-Sigmatropic rearrangement processes of allylic ylides or their equivalents can be applied to a variety of different substrates and generate products of wide interest and applicability to organic synthesis. This review describes the development and applications of stereoselective [2,3]-rearrangement reactions in which a sub-stoichiometric amount of a catalyst is used in either the formation of the reactive intermediate or the [2,3]-rearrangement step itself.PostprintPeer reviewe

Strategies towards chiral molecular conductors

Introduction of chirality into conducting systems is a topic of much current interest as it allows the preparation of multifunctional materials in which the chirality may modulate the structural disorder or expresses its influence through the electrical magneto-chiral anisotropy effect. The access to various chiral electroactive precursors for molecular conductors is therefore of paramount importance. Different families of chiral tetrathiafulvalene (TTF) derivatives are reviewed together with the corresponding synthetic strategies. Systems based on stereogenic carbon or sulfur atoms, axial and supramolecular chirality have been developed. In other systems the use of achiral TTFs with chiral anions have provided molecular conductors, although in most of them to date the anion is present in racemic form. Starting from some of these precursors several chiral conductors have been prepared and in two cases, involving either chiral TTF-oxazolines salts or BEDT-TTF salts with metal-oxalate anions and chiral solvent molecules, differences between the conductivity of the racemic and enantiopure forms have been found, as a consequence of the structural disorder in the solid state. Further developments in this field are expected to be directed especially towards helical architectures, possibly based on supramolecular chirality, and systems combining conductivity, magnetism and chirality in both organic and inorganic lattices

Unified Approach to Imidodiphosphate-Type Brønsted Acids with Tunable Confinement and Acidity

We have designed and realized an efficient and operationally simple single-flask synthesis of imidodiphosphate-based Brønsted acids. The methodology proceeds via consecutive chloride substitutions of hexachlorobisphosphazonium salts, providing rapid access to imidodiphosphates (IDP), iminoimidodiphosphates (iIDP), and imidodiphosphorimidates (IDPi). These privileged acid catalysts feature a broad acidity range (pKa from ∼11 to 95:5 er) sulfoxidation of methyl n-propyl sulfide. Furthermore, the methodology delivers a novel, rationally designed super acidic catalyst motif, imidodiphosphorbis(iminosulfonylimino)imidate (IDPii), the extreme reactivity of which exceeds commonly employed super-Brønsted acids, such as trifluoromethanesulfonic acid. The unique reactivity of one such IDPii catalyst has been demonstrated in the first α-methylation of a silyl ketene acetal with methanol as the electrophilic alkylating reagent

Synthesis Of Oligosaccharide Mimetics By The Desulfurative Rearrangement Of Allylic Disulfides And Stereoelectronic Influence Of C-O Bonds On C- And O-Glycosylation

This dissertation focuses on two different problems. The first part of this manuscript presents the application of a novel methodology to access the synthesis of oligosaccharide mimetics while the second part focuses on the study of the stereoelectronic effects of proximal C-O bonds in C- and O-glycosylation reactions. The first chapter provides a brief overview of the important roles that oligosaccharides and glycoconjugates play in biological processes and sets out the major advances that have been made in the past few decades in the synthesis of such complex structures while bringing out the ongoing challenges and the limitations that impede the development of general methods with broad applicability. In chapter two, the emphasis is placed on a new thioligation reaction developed in the Crich laboratory as a means for the chemical synthesis of linear mimetics of an important bacterial motif, the β-(1→6)-N-acetyl glucosamine polymer. Small, protecting group-free, pre-assembled sugar units are linked together into larger oligosaccharide chains by the desulfurative rearrangement of allylic disulfides. The first part of chapter three presents the general mechanistic aspects of O-glycosylation reactions, before detailing them further in the context of glycosylation reactions using 4,6-O-benzylidene-protected donors. The second part covers underlying principles of protecting group reactivity and their affects on glycosylation reaction. Chapter four looks into the stereoelectronic influence of the C3-O3 bond in 4,6-O-benzylidene protected gluco- and mannopyranoside donors. The stereoselective formation of C-glycosides in the 3-deoxy mannose and glucose series is compared to that in the more usual 3-OBn series. The results of this study provided complementary insights into the determining elements controlling the stereoselective formation of C-glycosides. In chapter five, the influence of the 4,6-O-benzylidene group on reactivity is investigated in the galactose series by probing the disarming influence of the tg conformation of the C5-C6 bonds. Kinetic studies on 4,6-O-alkylidene galactoside derivatives and their carba-analogs revealed that, similarly to the glucose series, 4,6-O-acetals also exert a disarming effect on galactopyranosides reactivity. This manuscript ends with an overall conclusion presented in chapter six. All compounds characterizations and data plots are presented in chapter seven, in the experimental section