Neuronal networks in children with continuous spikes and waves during slow sleep

Epileptic encephalopathy with continuous spikes and waves during slow sleep is an age-related disorder characterized by the presence of interictal epileptiform discharges during at least >85% of sleep and cognitive deficits associated with this electroencephalography pattern. The pathophysiological mechanisms of continuous spikes and waves during slow sleep and neuropsychological deficits associated with this condition are still poorly understood. Here, we investigated the haemodynamic changes associated with epileptic activity using simultaneous acquisitions of electroencephalography and functional magnetic resonance imaging in 12 children with symptomatic and cryptogenic continuous spikes and waves during slow sleep. We compared the results of magnetic resonance to electric source analysis carried out using a distributed linear inverse solution at two time points of the averaged epileptic spike. All patients demonstrated highly significant spike-related positive (activations) and negative (deactivations) blood oxygenation-level-dependent changes (P < 0.05, family-wise error corrected). The activations involved bilateral perisylvian region and cingulate gyrus in all cases, bilateral frontal cortex in five, bilateral parietal cortex in one and thalamus in five cases. Electrical source analysis demonstrated a similar involvement of the perisylvian brain regions in all patients, independent of the area of spike generation. The spike-related deactivations were found in structures of the default mode network (precuneus, parietal cortex and medial frontal cortex) in all patients and in caudate nucleus in four. Group analyses emphasized the described individual differences. Despite aetiological heterogeneity, patients with continuous spikes and waves during slow sleep were characterized by activation of the similar neuronal network: perisylvian region, insula and cingulate gyrus. Comparison with the electrical source analysis results suggests that the activations correspond to both initiation and propagation pathways. The deactivations in structures of the default mode network are consistent with the concept of epileptiform activity impacting on normal brain function by inducing repetitive interruptions of neurophysiological functio

Functional mapping of human brain networks with high temporal and spatial resolution methods

Tese de doutoramento em Biologia (Fisiologia e Bioquímica), apresentada à Universidade de Lisboa através da Faculdade de Ciências, 2008As limitações de ordem ética à investigação no homem impedem a aplicação dos métodos experimentais largamente usados em outros campos da fisiologia ao estudo da dinâmica cerebral humana. Os maiores avanços nesta área resultaram do estudo, por métodos não invasivos, das alterações associadas a lesões estruturais do cérebro em diversas patologias. Mais recentemente tornou-se possivel estudar as alterações neurofisiológicas e vasculares associadas a tarefas experimentais. Em qualquer dos casos a possibilidade de mapear no espaço e tempo as lesões ou as activações fisiológicas é de fundamental importância. As técnicas de mapeamento funcional não invasivo actualmente disponiveis apresentam significativas limitações, sendo que o EEG e MEG são as que apresentam melhor resolução temporal (milisegundos), enquanto a RMf apresenta a melhor resolução espacial (milimetros). Na presente tese caracterizamos o potencial do mapeamento funcional por EEG, bem como as vantagens e limitações do registo simultâneo EEG/RMf, num modelo patológico da actividade cerebral humana. O mapeamento funcional nas epilepsias occipitais idiopáticas ilustra a necessidade da análise dinâmica detalhada da propagação da actividade paroxística, as vantagens de uma boa amostragem espacial do EEG, bem como o contributo adicional dos registos EEG/RMf. Na epilepsia associada aos Hamartomas Hipotalâmicos ilustra-se a excelente complementaridade entre a RMf e o EEG para caracterizar a dinâmica espacio-temporal e cortico-subcortical da actividade neuronal. Nas epilepsias submetidas a cirurgia da epilepsia validou-se metodologia de resolução do problema inverso em EEG num tipo particular de patologia cerebral (Esclerose Tuberosa), e estudou-se a concordância entre o EEG e a RMf da actividade epiléptica. Conclui-se que a capacidade do EEG para detectar e seguir as rápidas modificações do estado funcional das redes neuronais lhe confere um papel da maior relevância entre as metodologias de mapeamento funcional. A RMf, efectuada concomitantemente, melhora a localização espacial da actividade neuronal e revela o importante contributo de áreas subcorticais.Ethical limitations to human research prevent the use of the experimental methods widely used in animal physiology to the study of brain function in man. The major advances in the area resulted from non-invasive studies of functional changes associated with structural brain lesions in various pathologies. Recent technological advances allowed detection of neurophysiological and vascular changes associated with experimental behavioral tasks. In either case, the ability to map in space and time the lesions and physiological activations is of fundamental importance. The available non-invasive functional mapping techniques have nevertheless significant methodological limitations. Among these techniques the EEG and MEG have the best temporal resolution (milliseconds), while fMRI has the best spatial resolution (millimeters). In the present thesis we study, in a pathological model of human brain function, the characteristics of functional brain mapping through EEG, as well as the advantages and limitations of the simultaneous EEG/fMRI recording. The functional mapping in idiopathic occipital lobe epilepsies illustrates the necessity of a detailed dynamical analysis of propagation of paroxysmal activity, the advantages of a good EEG spatial sampling, as well as the additional contribution of EEG/fMRI recording. In the epilepsies associated with hypothalamic hamartomas the synergy between fMRI and EEG to characterize the spatial-temporal and cortical-subcortical brain dynamics is demonstrated. In epilepsy cases submitted to epilepsy surgery, a method to solve the inverse problem in EEG was validated in patients with Tuberous Sclerosis, and the degree of concordance between EEG and fMRI studied. We conclude that the EEG ability to detect and follow the fast functional changes in state of brain networks gives it a role of the highest importance among functional brain mapping methods. The fMRI, recorded simultaneously, improves the spatial localization of the neuronal activity and highlights the contribution of subcortical areas

Combined EEG and MEG source analysis of epileptiform activity using calibrated realistic finite element head models

In dieser Arbeit wird eine neue Pipeline, welche die komplementären Informationen der Elektroenzephalographie (EEG) und Magnetoenzephalographie (MEG) berücksichtigen kann, vorgestellt und experimentell sowie methodisch analysiert. Um das Vorwärtsproblem zu lösen, wird ein hochrealistisches Finite-Elemente-Kopfmodell aus individuell gemessenen T1-gewichteten, T2-gewichteten und Diffusion-Tensor (DT)-MRIs generiert. Dafür werden die Kompartments Kopfhaut, spongioser Schädel, kompakter Schädel, Liquor Cerebrospinalis (CSF), graue Substanz und weiße Substanz segmentiert und ein individuelles Kopfmodell erstellt. Um eine sehr akkurate Quellenanalyse zu garantieren werden die individuelle Kopfform, die Anisotropie der weißen Substanz und die individuell kalibrierte Schädelleitfähigkeiten berücksichtigt. Die Anisotropie der weißen Substanz wird anhand der gemessenen DT-MRI Daten berechnet und in das segmentierte Kopfmodell integriert. Da sich die Leitfähigkeit des schwach-leitenden Schädels für verschiedene Probanden sehr stark unterscheidet und diese die Ergebnisse der EEG Quellenanalyse stark beeinflusst, wird ein Fokus auf die Untersuchung der Schädelleitfähigkeit gelegt. Um die individuelle Schädelleitfähigkeit möglichst genau zu bestimmen werden simultan gemessene somatosensorische Potentiale und Felder der Probanden verwendet und ein Verfahren zur Kalibrierung der Schädelleitfähigkeit durchgeführt. Wie in dieser Studie gezeigt, können individuell generierte Kopfmodelle dazu verwendet werden um, in einem nicht-invasivem Verfahren, interiktale Aktivität für Patienten, welche an medikamentenresistenter Epilepsie leiden, mit einer sehr hohen Genauigkeit zu detektieren. Außerdem werden diese akkuraten Kopfmodelle dazu verwendet um die unterschiedlichen Sensitivitäten von EEG, MEG und einer kombinierten EEG und MEG (EMEG) Quellenanalyse in Bezug auf verschiedene Gewebeleitfähigkeiten zu untersuchen. Wie in dieser Studie gezeigt wird liefert eine kombinierte EMEG Quellenanalyse zuverlässigere und robustere Ergebnisse für die Lokalisierung epileptischer Aktivität als eine einfache EEG oder MEG Quellenanalyse. Zuletzt werden die Auswirkungen einer Spikemittelung sowie die Effekte verschiedener Signal-Rausch-Verhältnisse (SNRs) anhand verschiedener Teilmittelungen untersucht. Wie in dieser Arbeit gezeigt wird sind realistische Kopfmodelle mit anisotroper weißer Substanz und kalibrierter Schädelleitfähigkeit nicht nur für die EEG Quellenanalyse, sondern auch für die MEG und EMEG Quellenanalyse vorteilhaft. Durch die Anwendung dieser akkuraten Kopfmodelle konnte gezeigt werden, dass EMEG Quellenanalyse sehr gute Quellenrekonstruktionen auch schon zu Beginn des epileptischen Spikes liefert, wo nur eine sehr geringe SNR vorhanden ist. Da zu diesem Zeitpunkt noch keine Ausbreitung der epileptischen Aktivität eingesetzt hat ist die Lokalisation von frühen Quellen von besonderer Bedeutung. Während die EMEG Quellenanalyse auch Ausbreitungseffekte für spätere Zeitpunkte genau darstellen kann, können einfache EEG oder MEG Quellenanalysen diese nicht oder nur teilweise darstellen. Die Validierung der Ausbreitung wird anhand eines invasiv gemessenen Stereo-EEG durchgeführt. Durch die durchgeführten Spikemittelungen und die SNR Analyse wird verdeutlicht, dass durch eine Teilmittelung wichtige und exakte Informationen über den Mittelpunkt sowie die Größe des epileptischen Gewebes gewonnen werden können, welche weder durch eine einfachen noch einer "Grand-average" Lokalisation des Spikes erreichbar sind. Eine weitere Anwendung einer genauen EMEG Quellenanalyse ist die Bestimmung einer "region of interest" anhand von standardisierten MRT Messungen. Diese kleinen Gebiete werden dann später mit einer optimalen und höher aufgelösten MRT-Sequenz gemessen. Dank dieses optimierte Verfahren können auch sehr kleine FCDs entdeckt werden, welche auf dem standardisierten gemessenen MRT-Sequenzen nicht erkennbar sind. Die Pipeline, welche in dieser Arbeit entwickelt wird, kann auch für gesunde Probanden angewendet werden. In einer ersten Studie wird eine Quellenanalyse der somatosensorischen und auditorisch-induzierten Reize durchgeführt. Die gewonnen Daten werden mit anderen Studien vergleichen und mögliche Gemeinsamkeiten diskutiert. Eine weitere Anwendung der realistischen Kopfmodelle ist die Untersuchung von Volumenleitungseffekten in nicht-invasiven Hirnstimulationsmethoden wie transkranielle Gleichstromstimulation und transkranielle Magnetstromstimulation.In this thesis, a new experimental and methodological analysis pipeline for combining the complementary information contained in electroencephalography (EEG) and magnetoencephalography (MEG) is introduced. The forward problem is solved using high resolution finite element head models that are constructed from individual T1 weighted, T2 weighted and diffusion tensor (DT-) MRIs. For this purpose, scalp, skull spongiosa, skull compacta, cerebrospinal fluid, white matter (WM) and gray matter (GM) are segmented and included into the head models. In order to obtain highly accurate source reconstructions, the realistic geometry, tissue conductivity anisotropy (i.e., WM tracts) and individually estimated conductivity values are taken into account. To achieve this goal, the brain anisotropy is modeled using the information obtained from DT-MRI. A main focus is placed on the skull conductivity due to its high inter-individual variance and different sensitivities of EEG and MEG source reconstructions to it. In order to estimate individual skull conductivity values that fit best to the constructed head models, simultaneously acquired somatosensory evoked potential and field data measured for the same individuals are analyzed. As shown in this work, the constructed head models could be used to non-invasively localize interictal spike activity in patients suffering from pharmaco-resistant focal epilepsy with higher reliability. In addition, by using these advanced head models, tissue sensitivities of EEG, MEG and combined EEG/MEG (EMEG) are compared by means of altering the distinguished tissue types and their conductivities. Finally, the effects of spike averaging and signal-to-noise-ratios (SNRs) on source analysis are evaluated by localizing subaverages. The results obtained in this thesis demonstrate the importance of using anisotropic and skull conductivity calibrated realistic finite element models not only for EEG but also for MEG and EMEG source analysis. By employing such advanced finite element models, it is possible to demonstrate that EMEG achieves accurate source reconstructions at early instants in time (epileptic spike onset), i.e., time points with low SNR, which are not yet subject to propagation and thus supposed to be closer to the origin of the epileptic activity. It is also shown that EMEG is able to reveal the propagation pathway at later time points in agreement with invasive stereo-EEG, while EEG or MEG alone reconstruct only parts of it. Spike averaging and SNR analysis reveal that subaveraging provides important and accurate information about both the center of gravity and the extent of the epileptogenic tissue that neither single nor grand-averaged spike localizations could supply. Moreover, it is shown that accurate source reconstructions obtained with EMEG can be used to determine a region of interest, and new MRI sequences that acquire high resolution images in this restricted area can detect FCDs that were not detectable with other MRI sequences. The pipelines proposed in this work are also tested for source analysis of somatosensory and auditory evoked responses measured from healthy subjects and the results are compared with the literature. In addition, the finite element head models are also used to assess the volume conductor effects on simulations of non-invasive brain stimulation techniques such as transcranial direct current and transcranial magnetic stimulation

Magnetoencephalography

This is a practical book on MEG that covers a wide range of topics. The book begins with a series of reviews on the use of MEG for clinical applications, the study of cognitive functions in various diseases, and one chapter focusing specifically on studies of memory with MEG. There are sections with chapters that describe source localization issues, the use of beamformers and dipole source methods, as well as phase-based analyses, and a step-by-step guide to using dipoles for epilepsy spike analyses. The book ends with a section describing new innovations in MEG systems, namely an on-line real-time MEG data acquisition system, novel applications for MEG research, and a proposal for a helium re-circulation system. With such breadth of topics, there will be a chapter that is of interest to every MEG researcher or clinician

EEG-fMRI signatures of spontaneous brain activity in healthy volunteers and epilepsy patients

Background: Functional magnetic resonance imaging (fMRI) provides maps of haemodynamic activity with uniform resolution across the brain. Simultaneous recording of electroencephalography (EEG) during fMRI (EEG-fMRI) was developed to localize spontaneously occurring epileptiform discharges. In focal epilepsy, it can identify candidate brain regions for surgical removal as a treatment option in medically refractory epilepsy; and in generalized epilepsy syndromes reveals those involved during the EEG changes. In healthy subjects, EEG-fMRI has linked spontaneous ongoing EEG activity with fMRI resting state networks. Methods: After method refinements, patients with medically refractory focal epilepsy and those with generalized epilepsy were studied with EEG-fMRI and group analyses performed to identify typical sets of brain regions involved in the epileptic process. Findings: In individual patients with refractory focal epilepsy, EEG-fMRI can produce activity maps including the seizure onset zone and propagated epileptic activity. Clinically, these can be confirmatory of results from alternative diagnostic techniques, or alternatively serve to generate a hypothesis on the potential epileptic focus, but under certain conditions may also be of negative predictive value with respect to surgical treatment success. At the group level in patients with temporal lobe epilepsy and complex partial seizures as well as in patients with generalized epilepsy and absence seizures, altered resting state network activity during EEG changes were found in default mode brain regions fitting well the ictal semiology, because these are known to reduce their activity during states of reduced consciousness. In (1) lateralized temporal lobe epilepsies, (2) an unselected mix of focal epilepsies, and (3) generalized epilepsies, activity increases occurred in typical brain regions suggesting an associated “hub function”, namely ipsilateral to the presumed cortical focus in the hippocampus; in an area near the frontal piriform cortex; and bilaterally in the thalamus, respectively. These findings argue for a network rather than a zone concept of epilepsy

Graph analysis of functional brain networks: practical issues in translational neuroscience

The brain can be regarded as a network: a connected system where nodes, or units, represent different specialized regions and links, or connections, represent communication pathways. From a functional perspective communication is coded by temporal dependence between the activities of different brain areas. In the last decade, the abstract representation of the brain as a graph has allowed to visualize functional brain networks and describe their non-trivial topological properties in a compact and objective way. Nowadays, the use of graph analysis in translational neuroscience has become essential to quantify brain dysfunctions in terms of aberrant reconfiguration of functional brain networks. Despite its evident impact, graph analysis of functional brain networks is not a simple toolbox that can be blindly applied to brain signals. On the one hand, it requires a know-how of all the methodological steps of the processing pipeline that manipulates the input brain signals and extract the functional network properties. On the other hand, a knowledge of the neural phenomenon under study is required to perform physiological-relevant analysis. The aim of this review is to provide practical indications to make sense of brain network analysis and contrast counterproductive attitudes

Multimodale Bildgebung in der prächirurgischenEpilepsiediagnostik bei Kindern und Jugendlichen

Kinder mit einer Epilepsie, die nicht auf Medikamente ansprechen, können durch einen operativen Eingriff geheilt werden. In der prächirurgischen Diagnostik dieser Kinder ist es notwendig die epileptogene Zone eindeutig zu bestimmen: dazu bedarf es Hypothesen. Verschiedene Verfahren (Elektroenzephalographie, Magnetresonanztomographie, Positron-Emissions-Tomographie, Single-Photon-Emissionscom-putertomographie) werden aktuell angewandt. Doch keine der genannten Methoden kann die epileptogene Zone mit der erforderlichen Sicherheit eingrenzen, jede hat Limitationen, so dass es auf die Zusammenschau der Verfahren ankommt. Deshalb wurde in dieser Studie erstmalig bei Kindern mit symptomatischen und kryptogenen fokalen Epilepsien die Kombination aus der simultanen Ableitung von Elektroenzephalographie und der Aufzeichnung von funktioneller Magnetresonanztomographie in Kombination mit einer Quellenanlyse untersucht. Die Kombination von Elektroenzephalographie und funktioneller Magnetresonanztomographie ist eine nicht invasive Methode, die hämodynamische Veränderungen im gesamten Gehirn während interiktaler epileptischer Aktivität detektieren kann. Dabei werden bei 540 Magnetresonanz-Aufnahmen mit schnellen Sequenzen die Unterschiede dargestellt, die einerseits zwischen den Aufnahmen bestehen, bei denen eine interiktale epileptische Aktivität im Elektroenzephalogramm zu sehen war und andererseits zwischen den Aufnahmen, bei denen dies nicht der Fall war. In früheren Studien bei Kindern mit verschiedenen Epilepsieformen zeigte sich je-doch, dass die Ergebnisse selten lokalisiert, sondern meist ausgedehnt zur Darstel-lung kamen. Daher untersuchten wir, ob eine Kombination mit einer Quellenanalyse, die auf verteilten Quellen basiert, diese ausgedehnten Aktivierungsareale zeitlich differenzieren kann. Wir wählten von 26 Patienten, die an einem epilepsiechirurgischen Programm teil-nahmen, sechs Patienten aus, die einen klaren erwarteten epileptogenen Fokus durch Übereinstimmung von Positron-Emissions-Tomographie, iktaler Single-Photon-Emissionscomputertomographie und Video-Elektroenzephalographie zeigten. Bei allen Patienten fanden wir eine signifikante Signaländerung in der Elektroenzephalographie und funktioneller Magnetresonanztomographie sowie eine Übereinstimmung mit der erwarteten epileptogenen Zone bei fünf Patienten. Bei fünf Patienten sahen wir zusätzlich ausgedehnte Aktivierungsareale. Die Quel-lenanalyse zeigte, dass der Beginn der interiktalen epileptischen Aktivität bei allen Patienten in der erwarteten epileptogenen Zone lag und bei fünf Patienten eine Verlagerung in nahe Gehirnregionen erfolgte. Diese Ausbreitungen der Quellen korrespondierten mit Arealen der Signaländerungen im funktionellen MRT. Die Kombination von Elektroenzephalographie und funktioneller Magnetresonanztomographie ist eine Methode, die signifikante Aktivierungen im Bereich der epileptogenen Zone zeigen kann, jedoch sind diese Aktivierungen meist darüber hinaus ausgebreitet, so dass es zusätzlicher Methoden bedarf, diese ausgedehnten Bereiche zu erklären. Die Quellenanalyse, die auf verteilte Quellen basiert, ist in der Lage, die Ergebnisse der funktionellen Magnetresonanztomographie durch die hohe zeitliche Auflösung zu interpretieren und für die prächirurgische Diagnostik zu verbessern