Improving workflow for adaptive proton therapy with predictive anatomical modelling: A proof of concept

PURPOSE: To demonstrate predictive anatomical modelling for improving the clinical workflow of adaptive intensity-modulated proton therapy (IMPT) for head and neck cancer. METHODS: 10 radiotherapy patients with nasopharyngeal cancer were included in this retrospective study. Each patient had a planning CT, weekly verification CTs during radiotherapy and predicted weekly CTs from our anatomical model. Predicted CTs were used to create predicted adaptive plans in advance with the aim of maintaining clinically acceptable dosimetry. Adaption was triggered when the increase in mean dose (Dmean) to the parotid glands exceeded 3Gy(RBE). We compared the accumulated dose of two adaptive IMPT strategies: 1) Predicted plan adaption: One adaptive plan per patient was optimised on a predicted CT triggered by replan criteria. 2) Standard replan: One adaptive plan was created reactively in response to the triggering weekly CT. RESULTS: Statistical analysis demonstrates that the accumulated dose differences between two adaptive strategies are not significant (p>0.05) for CTVs and OARs. We observed no meaningful differences in D95 between the accumulated dose and the planned dose for the CTVs, with mean differences to the high-risk CTV of -1.20%, -1.23% and -1.25% for no adaption, standard and predicted plan adaption, respectively. The accumulated parotid Dmean using predicted plan adaption is within 3Gy(RBE) of the planned dose and 0.31Gy(RBE) lower than the standard replan approach on average. CONCLUSION: Prediction-based replanning could potentially enable adaptive therapy to be delivered without treatment gaps or sub-optimal fractions, as can occur during a standard replanning strategy, though the benefit of using predicted plan adaption over the standard replan was not shown to be statistically significant with respect to accumulated dose in this study. Nonetheless, a predictive replan approach can offer advantages in improving clinical workflow efficiency

Combined proton-photon therapy for non-small cell lung cancer

PURPOSE Advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) is still a challenging indication for conventional photon radiotherapy. Proton therapy has the potential to improve outcomes, but proton treatment slots remain a limited resource despite an increasing number of proton therapy facilities. This work investigates the potential benefits of optimally combined proton-photon therapy delivered using a fixed horizontal proton beam line in combination with a photon Linac, which could increase accessibility to proton therapy for such a patient cohort. MATERIALS AND METHODS A treatment planning study has been conducted on a patient cohort of seven advanced NSCLC patients. Each patient had a planning computed tomography scan (CT) and multiple repeated CTs from three different days and for different breath-holds on each day. Treatment plans for combined proton-photon therapy (CPPT) were calculated for individual patients by optimizing the combined cumulative dose on the initial planning CT only (non-adapted) as well as on each daily CT respectively (adapted). The impact of inter-fractional changes and/or breath-hold variability was then assessed on the repeat breath-hold CTs. Results were compared to plans for IMRT or IMPT alone, as well as against combined treatments assuming a proton gantry. Plan quality was assessed in terms of dosimetric, robustness and NTCP metrics. RESULTS Combined treatment plans improved plan quality compared to IMRT treatments, especially in regard to reductions of low and medium doses to organs at risk (OARs), which translated into lower NTCP estimates for three side effects. For most patients, combined treatments achieved results close to IMPT-only plans. Inter-fractional changes impact mainly the target coverage of combined and IMPT treatments, while OARs doses were less affected by these changes. With plan adaptation however, target coverage of combined treatments remained high even when taking variability between breath-holds into account. CONCLUSIONS Optimally combined proton-photon plans improve treatment plan quality compared to IMRT only, potentially reducing the risk of toxicity while also allowing to potentially increase accessibility to proton therapy for NSCLC patients

Treatment planning comparison for head and neck cancer between photon, proton, and combined proton-photon therapy - from a fixed beam line to an arc.

BACKGROUND AND PURPOSE This study investigates whether combined proton-photon therapy (CPPT) improves treatment plan quality compared to single-modality intensity-modulated radiation therapy (IMRT) or intensity-modulated proton therapy (IMPT) for head and neck cancer (HNC) patients. Different proton beam arrangements for CPPT and IMPT are compared, which could be of specific interest concerning potential future upright-positioned treatments. Furthermore, it is evaluated if CPPT benefits remain under inter-fractional anatomical changes for HNC treatments. MATERIAL AND METHODS Five HNC patients with a planning CT and multiple (4-7) repeated CTs were studied. CPPT with simultaneously optimized photon and proton fluence, single-modality IMPT, and IMRT treatment plans were optimized on the planning CT and then recalculated and reoptimized on each repeated CT. For CPPT and IMPT, plans with different degrees of freedom for the proton beams were optimized. Fixed horizontal proton beam line (FHB), gantry-like, and arc-like plans were compared. RESULTS The target coverage for CPPT without adaptation is insufficient (average V95%=88.4%), while adapted plans can recover the initial treatment plan quality for target (average V95%=95.5%) and organs-at-risk. CPPT with increased proton beam flexibility increases plan quality and reduces normal tissue complication probability of Xerostomia and Dysphagia. On average, Xerostomia NTCP reductions compared to IMRT are -2.7%/-3.4%/-5.0% for CPPT FHB/CPPT Gantry/CPPT Arc. The differences for IMPT FHB/IMPT Gantry/IMPT Arc are +0.8%/-0.9%/-4.3%. CONCLUSION CPPT for HNC needs adaptive treatments. Increasing proton beam flexibility in CPPT, either by using a gantry or an upright-positioned patient, improves treatment plan quality. However, the photon component is substantially reduced, therefore, the balance between improved plan quality and costs must be further determined

Inclusion of biology in treatment planning for proton therapy

Tese de mestrado integrado, Engenharia Biomédica e Biofísica (Radiação em Diagnóstico e Terapia), Universidade de Lisboa, Faculdade de Ciências, 2017As doenças tumorais são das mais letais em todo o mundo, e são a causa do maior número de mortes após as doenças cardiovasculares. De acordo com a OMS (Organização Mundial de Saúde), estas foram responsáveis por 8,8 milhões de mortes, ou seja, 1 em cada 6 mortes no ano de 2015, e um aumento de 70% da incidência de cancro é esperado num futuro próximo. Em Portugal, o cancro foi responsável por 2516 mortes por milhão de habitantes em 2015, segundo um relatório da DGS (Direção Geral da Saúde). A radioterapia é uma das modalidades de tratamento prevalentes usadas para o combate ao cancro, a par da quimioterapia e da cirurgia, e que consiste no uso de radiação ionizante de um certo tipo e energia para provocar a destruição de células tumorais. No uso desta modalidade de tratamento, o pretendido é fazer a deposição da radiação no tecido tumoral, enquanto se reduz ao máximo a quantidade de radiação incidente nos tecidos saudáveis circundantes. Deste modo, é possível uma redução ou a completa destruição das células tumorais em crescimento descontrolado, enquanto as funções de tecidos e órgãos adjacentes são preservadas. Para que os efeitos secundários advindos de tratamentos com radiação sejam minorados, é também de grande importância a obtenção de imagens médicas da região de interesse. Estas permitem o delineamento das estruturas próximas ao tecido tumoral, e têm sido, a par das técnicas de tratamento, desenvolvidas nos últimos anos. Entre estas técnicas encontram-se as imagens de CT (Computerized Tomography), usadas abundantemente. Técnicas de tratamento são também continuamente desenvolvidas, das quais é exemplo a técnica VMAT (Volumetric Modulated Arc Therapy) no tratamento com irradiação usando fotões, em que o tumor é irradiado de vários ângulos, o que permite uma deposição de dose rápida e muito precisa; e o desenvolvimento e uso crescente de irradiação usando partículas carregadas, especificamente iões pesados e protões. Existem algumas vantagens no uso de protões, e da técnica de IMPT (Intensity Modulated Proton Therapy) – modalidade em que, através de planeamento e otimização, a intensidade do feixe usado para o tratamento é alterado para que o perfil de dose coincida com a região do tumor – em relação ao uso de fotões para irradiação, que se prendem com a forma como a sua energia é depositada ao longo do seu percurso, e que culminam nos seus diferentes perfis de deposição de dose. Enquanto os fotões depositam a sua energia maioritariamente a baixas profundidades no tecido que atravessam, levando a uma deposição de dose (energia depositada por unidade de massa) máxima próximo à pele – no caso do uso de EBRT (External Beam Radiation Therapy), terapia em que se utiliza radiação produzida no exterior do paciente –, e com um decréscimo contínuo de energia depositada à medida que atravessa tecido. Por outro lado, os protões depositam a sua energia de uma forma abrupta ao chegar a uma certa profundidade num tecido: a deposição é ténue a baixas profundidades e atinge um pico, denominado pico de Bragg, que se encontra localizado a uma profundidade que está intimamente relacionada com a sua energia inicial; e deposita uma grande parte da sua energia numa curta distância. A profundidades superiores àquela em que se localiza o pico de Bragg, o perfil de deposição de dose decai muito rapidamente, com uma deposição residual apenas alguns milímetros após o pico. Devido a estas diferenças, a dose recebida por órgãos e tecidos que se encontrem numa posição proximal à região a irradiar é reduzida quando é usado um feixe de protões, reduzindo a probabilidade de danificar os mesmos; ajustando a energia do feixe de protões, é possível controlar a posição do pico de Bragg em profundidade, o que permite maximizar a dose depositada por cada feixe no tumor; e devido ao rápido decaimento no perfil de deposição de dose na zona distal ao pico de Bragg, os órgãos localizados nestas regiões podem ser mais protegidos. Por outro lado, a IMPT tem a desvantagem de ser um procedimento mais dispendioso do que a convencional IMRT (Intensity Modulated Radiation Therapy), equivalente da IMPT usando fotões, e os aparelhos para o seu uso menos disseminados. Para além disso, o facto de ser um tipo de radiação com propriedades diferentes das dos fotões leva a que o seu efeito em sistemas biológicos seja diferente. Face ao longo e abundantemente estudado uso de fotões, e a estudos conduzidos sobre o efeito de irradiações com feixes de protões sobre culturas celulares, está atualmente estabelecido pelo ICRU (International Commission of Radiation Units and Measurements) que para aplicações clínicas, se deve ter em conta que para atingir o mesmo efeito biológico de uma irradiação com fotões de uma certa dose é necessária uma dose de fotões 10% superior, ou seja, que o RBE (Relative Biological Effectiveness) de protões tem o valor de 1,1. O RBE pode ser usado para que, dada uma distribuição de dose de protões medida, se possa obter a distribuição de dose de fotões que produz efeitos equivalentes. O valor recomendado para o RBE é, no entanto, contestado. Em particular, diferentes estudos radiobiológicos reportam valores mais elevados para regiões de maior profundidade em tecido, e o seu aumento de acordo com o do LETd (Dose-averaged Linear Energy Transfer), a energia depositada por unidade de comprimento de trajeto, que é elevado em profundidades próximas ao pico de Bragg e para lá deste. Assim, destas publicações surgem diferentes modelos para o cálculo do RBE baseados no modelo LQ (Linear-Quadratic) que usam dados de irradiações de múltiplas linhagens celulares. Estes modelos são baseados nos valores do LET e da dose, que podem ser medidos diretamente. Ainda assim contêm grandes incertezas, que advêm das medições feitas em tecidos biológicos e os efeitos de feixes de protões nos mesmos, particularmente por dependerem do tipo de linhagem celular, da radiossensibilidade de diferentes tecidos, etc. Estes modelos revelam ainda assim que existem diferenças entre o valor atualmente utilizado em procedimentos clínicos e o que é observado experimentalmente, e visto que o valor do RBE é mais alto em maiores profundidades no tecido, é necessário que se tenha em conta este aumento, de especial interesse para os casos em que órgãos saudáveis importantes se encontram imediatamente após o tumor na trajetória do feixe. Aí a dose efetiva DRBE (RBE-weighted dose), que pode ser calculada multiplicando a dose física pelo RBE, é mais elevada, e pode levar a que um plano que fosse aceitável baseado na deposição física de dose se torne num plano clinicamente inaceitável por irradiação excessiva dos OAR (Organs At Risk). Devido às incertezas associadas aos modelos do RBE, uma alternativa foi proposta, em que uma versão simplificada do modelo LQ é usada, e que permite relacionar os valores do RBE diretamente com os valores de dose e LET. No âmbito desta tese, foram implementados modelos analíticos para o RBE, LET e também um modelo unidimensional para a dose, ao longo do eixo de propagação do feixe, usando o software MATLAB 2013a. O modelo para a deposição de dose foi útil do ponto de vista da validação da sua implementação, visto ter sido feita de raiz, a partir dum modelo disponível; mas também por permitir o ajuste de parâmetros livres à partida desconhecidos, como a incerteza associada à energia do feixe de protões simulados e um parâmetro de ajustamento entre o cálculo analítico e o obtido do software de otimização – ERASMUS iCycle – e cálculo de dose. O modelo para o LET foi também usado como método de validação por comparação com a publicação de origem e para o cálculo de uma distribuição de LET que não é obtida na otimização, e é usada para calcular a distribuição de RBE. Originalmente, o uso do RBE foi planeado como sendo o alvo de uma nova otimização usando o software ERASMUS iCycle, que mediante o fornecimento de uma matriz com a grandeza a otimizar e um ficheiro com restrições e objetivos – wishlist – baseadas nos contornos dos órgãos feitos por especialistas ou por software de delineamento sobre a imagem médica do paciente, dá como output uma distribuição tão boa quanto possível dessa grandeza sujeita às restrições impostas e objetivos a cumprir. No entanto, uma limitação do algoritmo deste software forçou o uso do produto do LET pela dose como grandeza a otimizar. Para além disso, a otimização desta grandeza com relevância biológica foi feita após uma otimização inicial sobre a dose física de protões, visto que esta não deve ser criticamente sacrificada por motivos de aceitação do plano final, num ambiente clínico. No final, as re-otimizações foram aplicadas em distribuições de dose de fantomas criados por um software com geometrias de interesse e com aproximação a casos clínicos. As distribuições geradas foram analisadas através dos DVH (Dose-Volume Histograms), que mostram a percentagem do volume de órgãos de interesse a receber uma certa quantidade de dose (e também o produto de dose com LET – LETDVH) recebida, e comparados os valores anteriores e posteriores à re-otimização, com diferentes ângulos de incidência do feixe e com e sem robustez – define se a otimização toma em atenção possíveis erros de posicionamento do paciente e do alvo.Intensity Modulated Proton Therapy (IMPT) is particle therapy modality based on the energy deposition profile of protons. Due to the fast energy loss of a proton at a certain depth in tissue, its depth-dose curve has a peak near the end of its range, which depends on its initial energy. For an IMPT treatment, various sets of proton beams are used to generate successive Bragg peaks, starting from a certain depth and decreasing, in order to fill an irradiation target with an as flat as possible dose deposition plateau – a spread-out Bragg peak (SOBP) –, with each set of beams covering the lateral spread of the target. This leads to a delivery of a conformal dose wash inside that target, while the low dose deposition in the entry region and the almost null one in the exit region allow for a high sparing of healthy tissue. Protons are particles with different properties to photons used for conventional radiotherapy, so they have a different effect on biological tissues. For that reason, they are given a relative biological effectiveness (RBE) of 1.1, a value which has been shown to differ depending on LET, dose, biological endpoint, etc. RBE is given by the ratio between a dose of a reference radiation (usually a well characterized photon source) and a dose of another kind of radiation, like protons, that produce the same biological endpoint. In this work, analytical models for dose and linear energy transfer (LET – particle energy loss per unit length) were implemented as a quicker alternative to Monte Carlo (MC) simulations, and to further implement an RBE model, of which the LET is a part of. Furthermore, this implementation was aimed to be used for biological optimization, but the RBE model is not compatible with the in-house built optimization software ERASMUS iCycle, at the Erasmus MC – Cancer Institute. As an alternative, an optimization on Dose × LET was implemented and applied on a water phantom with some similar to clinical scenario properties. Implementation of the analytical models worked well when comparing to the original models and worked without errors on a box-shaped water phantom and a head-shaped structure with water density. Optimization also worked after a previous optimization of the physical dose distribution using iCycle

Treatment planning optimization strategies for the relative biological effectiveness and oxygen enhancement ratio in proton therapy

Sidan kreftbehandling med proton gir ein høgare biologisk effekt enn foton, blir ein relativ biologisk effekt (RBE) brukt for å ta omsyn til forskjellen. I klinisk protonterapi i dag blir ein konstant RBE på 1.1 nytta, sjølv om det er kjent at RBE varierer og avheng av fraksjonsdose, den lineære energioverføringa (LET) og radiosensitiviteten til vevet ( ⁄ ). Dette har gitt opphav til fleire variable RBE modellar som har som mål å modellere RBE utifrå in vitro celle-eksperiment. Modellane har vist at RBE aukar med minkande LET og aukande ( ⁄ ), og vil derfor vere høgare i den distale delen av strålen. Ein minkande RBE med aukande dose er også observert. I dei seinare år har klinisk bevis for variabel RBE blitt påvist, noko som har ført med seg eit behov for optimaliserings-strategiar i protonterapi som tar omsyn til variabel RBE. Dessutan, har den biologiske verknaden av strålebehandling vist seg å vere avhengig av nivået av oksygenering, kvantifisert av oksygenforsterkingsforholdet (OER), som ideelt sett også burde blitt tatt omsyn til i behandlingsplanlegginga. I den første delen av oppgåva blei behandlingsplanar optimalisert med omsyn til variabel RBE ved å nytte ein behandlingsplan-optimaliseringsalgoritme basert på FLUKA Monte Carlo (MC) programvara. Ulike strategiar blei utforska, inkludert ein differensial tilnærming som oppretthaldt ein RBE på 1.1 i målvolumet, samt reduserte RBE-verdiane i risikoorgana (OAR). Resultata viste ein stor pasient-avhengigheit, sidan ( ⁄ ) varierte veldig mellom målvoluma, der prostatapasienten gav den høgaste modifisering av fysisk dose grunna dei lave ( ⁄ ) verdiane og derav høg RBE i målvolumet. Me såg og korleis LET-vekta dosemodellar kan vere eit springbrett mot å nytte variabel RBE klinisk, sidan den er uavhengig av radiosensitivitets-parameteren som framleis er full av usikkerheit. Ein metode for å optimalisere behandlingsplanar med omsyn til RBE og OER-vekta dose blei utvikla og nytta in silico. PET-bilete blei nytta for å berekne oksygennivået hos pasientar, og behandlingsplanar blei optimalisert ved hjelp av det FLUKA MC programvarebaserte behandlingsplanlegging-systemet. Resultata viste at den fysiske dosen var hovudparameteren som endra seg i ROWD optimaliseringa. Det ble funnet store forskjellar i fysisk dose mellom hypoksiske og normoksiske regionar , samt store endringa i LET i vannfantom-planen. Videre blei fem ROWD modellar utforska ved å samanlikne utfallet av varierande oksygen-nivåer, i modellane frå Strigari (STR), Tinganelli (TIN), Dahle (DAH), Wenzl og Wilkens (WEN) og Mein (MEI). Modellane blei samanlikna i eit simulert vannfantom og eit klinisk pasienttilfelle. Ei gruppering mellom modellane blei funnet, da STR og TIN modellane estimerte ein høgare OER samanlikna med dei andre modellane, moglegvis på grunn av forskjellen deira i korleis OER er inkludert i ROWD-berekningane. Likevel blei det funnet ein stor auke i OER i dei mest hypoksiske områda for alle modellane, noko som tyder på at ein auke i dose er nødvendig for hypoksiske tilfelle. I den siste delen av denne oppgåva blei effekten av å auke LET i den sentrale delen av svulsten undersøkt ved bruk av beskjæringsteknikkar i strålebogeterapi (PAT) utforska. Ved å fjerne dei høgaste energiane frå kvar stråle i bogen, kan LETverdiane aukast innanfor målvolumet, samstundes som LET-verdiane i det friske vevet kan bli redusert. Denne teknikken blei demonstrert på eit germinom pasienttilfelle, der PAT-planar med ulik grad av beskjæring blei oppretta og optimalisert for ein RBE på 1.1. Ein høgare grad av beskjæring førte til høgare LET-verdiar til målvolumet. Det førte også til ein auke i den RBE-vekta dose til målvolumet, og ein reduksjon i det omkringliggande friske vevet. Denne teknikken kan derfor bidra til å spare risikoorgan og kan vere eit alternativ for å forbetre behandlinga av hypoksiske og radioresistente svulstar. Samla sett viser denne oppgåva utvikling og utforsking av RBE- og hypoksibaserte optimaliseringsstrategier for protonterapi. Oppgåva viser korleis klinisk behandlingsplanlegging kan forbetrast ved å inkludera meir enn berre den fysiske dosen som blir nytta i behandlingsplanlegging i dag, slik som variabel RBE, LET og hypoksiarelaterte parameter.As cancer treatment with protons produces a higher biological effect compared to photons, a relative biological effectiveness (RBE) is used to account for the difference. In clinical proton therapy today, a constant RBE of 1.1 is used, although it is widely known that it varies, depending on fractionation dose, the linear energy transfer (LET), and the radiosensitivity of the tissue ( ⁄ ). This has given rise to multiple variable RBE models, which aim to model the RBE from in vitro cell experiments. The RBE models have found the RBE to be increasing with increasing LET and decreasing ( ⁄ ), and will therefore be higher in the distal part of the beam. A decreasing RBE with an increasing dose is also observed. In recent years, clinical evidence of a variable RBE for protons has arisen, showing the need for optimization strategies in proton therapy that account for the variable RBE. Furthermore, the biological effectiveness of radiotherapy has also been shown to depend on the level of oxygenation, quantified by the oxygen enhancement ratio (OER), which ideally should be accounted for in treatment planning. In the first part of the thesis, treatment plans were optimized with respect to variable RBE using a treatment plan optimization algorithm based on the FLUKA Monte Carlo (MC) software. Different strategies were explored, including a differential approach, which maintained an RBE of 1.1 in the target and reduced the variable RBE in the organs at risk (OAR). The results showed a large case dependency, as the ( ⁄ ) values varied between the target volumes, where the prostate case provided the highest modification of the physical dose due to the low ( ⁄ ) values and thus high RBE estimated in the tumor. We also saw how LET-weighted dose models could provide a steppingstone towards using variable RBE in clinics as it is independent of the tissue type parameter that is still fraught with uncertainties. A method for optimizing treatment plans with respect to RBE and OER weighted dose (ROWD) was developed and applied in silico. PET images were used to calculate the oxygen levels in patients, and treatment plans were optimized using the FLUKA MC software-based treatment planning system. The results showed that the physical dose was the main factor that changed in the ROWD optimization, and large differences were found in the physical dose between the hypoxic and normoxic regions, although a large modification of the LET was found in the water phantom case. Further, five different ROWD models were explored by comparing the outcome of varying oxygen levels and radiosensitivity, the models from Strigari (STR), Tinganelli (TIN), Dahle (DAH), Wenzl and Wilkens (WEN), and Mein (MEI). The models were compared in a simulated water phantom case and a clinical patient case. A grouping between the models was found, as the STR and TIN model estimated a higher OER compared to the other models, possibly due to their differences in how the OER is included in the ROWD calculation. Still, a large increase in the OER in the most hypoxic areas was found for all models, suggesting that an increase in dose is needed for hypoxic cases. In the final part of this thesis, the effect of increasing LET in the central part of the tumor using pruning techniques in proton arc therapy (PAT) was explored. By removing the highest energies of each beam in the arc, the LET levels can be increased within the target while simultaneously decreasing the LET in the surrounding normal tissue. This technique was demonstrated in a germinoma case, where PAT plans with varying degrees of pruning were created and optimized for an RBE of 1.1. A higher degree of pruning resulted in higher LET values in the target volume. This also led to an increase in RBE weighted dose to the target, and a decrease in the surrounding normal tissue. This technique could therefore contribute to OAR sparing and could be an alternative to improve the treatment of hypoxic and radioresistant tumors. Overall, this thesis presents developments and exploration of RBE- and hypoxia-based optimization strategies for proton therapy. The thesis shows how clinical treatment planning can be improved by including more than the physical dose used in current treatment planning, such as variable RBE, LET, and hypoxia-related parameters.Doktorgradsavhandlin

Adaptive Proton Therapy in Head and Neck Cancer

Anatomic and dosimetric changes occur in head and neck cancer during fractionated proton radiotherapy, and the actual dose received by patient is considerably different from original plan. Adaptive radiotherapy aims to modify treatment according to changes that occur during proton therapy. Intensity modulated proton therapy for head and neck cancer (HNC) patients benefitted by adaptation to correct the dose perturbations caused by weight loss, tumor volume changes, setup and range uncertainties. The following sections have elaborated the rationale of adaptation in HNC, proton physics in HNC, studies comparing non-adaptive and adaptive intensity modulated proton therapy (IMPT) plans, reasons for adaptation and how to mitigate these changes