Study of long-term visual function and plasma biomarkers in patients with epilepsy receiving Vigabatrin

Vigabatrin is a highly effective adjunctive treatment for adults with refractory epilepsy and for infantile spasms. After gaining its license in Europe in 1989, it was used widely with much success until 1997 when reports of permanent visual fields defects were observed in some patients. The use of Vigabatrin had fallen in Europe since, where significant number of patients were denied this treatment leading to inadequate seizure control, poorer quality of life and greater risk of death and injury. In the US, Vigabatrin was made available for their patients in 2009 involving costly and extensive monitoring programme of visual function. The result of long-term monitoring is varied, partly due to the mixed methods used for examination of visual function. Our centre previously completed one of the largest international studies investigating Vigabatrin associated retinal toxicity, differentiating the pathological from physiological effects of Vigabatrin on vision and to document pre-existing visual field defects in 25% of patients with epilepsy. More than 2 milliseconds timing delay on the peripheral retina on WF-mfERG was found to be a sensitive and specific indicator of Vigabatrin associated retinal toxicity. 28 subjects were examined in this study. The effect of Vigabatrin use (current versus previous) on their visual function and retinal structures with the Optical Coherence Tomography (OCT) was assessed. Subjects were also stratified based on the presence of >2ms peripheral timing delay to uncover specific patterns in their visual tests. The results showed a strong relationship between >2ms peripheral timing delay with higher volume of the inner retinal microstructures based on the OCT (p2ms peripheral timing delay. We propose that OCT macula volume analysis to be a promising method to detect and monitor for presence of VaRT. Development of a customised analytical algorithm involving retinal auto-segmentation could help us progress in developing a practical and reliable tool for the detection and monitoring of VaRT

Utilisation des potentiels évoqués visuels stationnaires pour mieux évaluer la neurotoxicité visuelle chez les enfants exposés au vigabatrin

Le traitement de l’épilepsie chez le jeune enfant représente un enjeu majeur pour le développement de ce dernier. Chez la grande majorité des enfants atteints de spasmes infantiles et chez plusieurs atteints de crises partielles complexes réfractaires, le vigabatrin (VGB) représente un traitement incontournable. Cette médication, ayant démontré un haut taux d’efficacité chez cette population, semble toutefois mener à une atteinte du champ visuel périphérique souvent asymptomatique. L’évaluation clinique des champs visuels avec la périmétrie chez les patients de moins de neuf ans d’âge développemental est toutefois très difficile, voire impossible. Les études électrophysiologiques classiques menées auprès de la population épileptique pédiatrique suggèrent l’atteinte des structures liées aux cônes de la rétine. Les protocoles standards ne sont toutefois pas spécifiques aux champs visuels et les déficits soulignés ne concordent pas avec l’atteinte périphérique observée. Cette thèse vise donc à élaborer une tâche adaptée à l’évaluation des champs visuels chez les enfants en utilisant un protocole objectif, rapide et spécifique aux champs visuels à partir des potentiels évoqués visuels (PEVs) et à évaluer, à l’aide de cette méthode, les effets neurotoxiques à long terme du VGB chez des enfants épileptiques exposés en bas âge. La validation de la méthode est présentée dans le premier article. La stimulation est constituée de deux cercles concentriques faits de damiers à renversement de phase alternant à différentes fréquences temporelles. La passation de la tâche chez l’adulte permet de constater qu’une seule électrode corticale (Oz) est nécessaire à l’enregistrement simultané des réponses du champ visuel central et périphérique et qu’il est possible de recueillir les réponses électrophysiologiques très rapidement grâces l’utilisation de l’état-stationnaire (steady-state). La comparaison des données d’enfants et d’adultes normaux permet de constater que les réponses recueillies au sein des deux régions visuelles ne dépendent ni de l’âge ni du sexe. Les réponses centrales sont aussi corrélées à l’acuité visuelle. De plus, la validité de cette méthode est corroborée auprès d’adolescents ayant reçu un diagnostic clinique d’un déficit visuel central ou périphérique. En somme, la méthode validée permet d’évaluer adéquatement les champs visuels corticaux central et périphérique simultanément et rapidement, tant chez les adultes que chez les enfants. Le second article de cette thèse porte sur l’évaluation des champs visuels, grâce à la méthode préalablement validée, d’enfants épileptiques exposés au VGB en jeune âge en comparaison avec des enfants épileptiques exposés à d’autres antiépileptiques et à des enfants neurologiquement sains. La méthode a été bonifiée grâce à la variation du contraste et à l’enregistrement simultané de la réponse rétinienne. On trouve que la réponse corticale centrale est diminuée à haut et à moyen contrastes chez les enfants exposés au VGB et à haut contraste chez les enfants exposés à d’autres antiépileptiques. Le gain de contraste est altéré au sein des deux groupes d’enfants épileptiques. Par contre, l’absence de différences entre les deux groupes neurologiquement atteints ne permet pas de faire la distinction entre l’effet de la médication et celui de la maladie. De plus, la réponse rétinienne périphérique est atteinte chez les enfants épileptiques exposés au Sabril® en comparaison avec les enfants neurologiquement sains. La réponse rétinienne périphérique semble liée à la durée d’exposition à la médication. Ces résultats corroborent ceux rapportés dans la littérature. En somme, les résultats de cette thèse offrent une méthode complémentaire, rapide, fiable, objective à celles connues pour l’évaluation des champs visuels chez les enfants. Ils apportent aussi un éclairage nouveau sur les impacts à long terme possibles chez les enfants exposés au VGB dans la petite enfance.Epilepsy control is a major issue for the normal development in children. For the vast majority of children with infantile spasms and for some with refractory complex partial seizures, vigabatrin (VGB) represents the main treatment. VGB, which have shown high efficiency rate in this population, may, however, induce a peripheral visual field deficit, often asymptomatic. Clinical visual field assessment with perimetry is practically impossible in patients less than nine years of developmental age. Electrophysiological studies in epileptic children suggest an impact on the retinal structures related to the cones. However, standard protocols are not field-specific and the deficits reported in the literature are not coherent with the peripheral deficit observed. Thus, this thesis aims to develop a fast and efficient electrophysiological protocol to examine the visual field’s integrity, which would be useful in pediatric testing and to assess the visual field long-term effects of the VGB in school-aged epileptic children exposed early in life. The first article concerns the method’s validation. The stimulation is made of two high-contrast radial checks reversing at two different temporal frequencies. Adult testing reveals that only one electrode (Oz) is needed to record simultaneously both central and peripheral visual fields and that steady-state use allows fast gathering of both electrophysiological responses. No effect of age or sex was found in the comparison of adult and child’ responses. Moreover, the visual acuity, as calculated by the binocular visual acuity index, was related to the central signal when comparing healthy participants with central visual impaired adolescents. Our method presents several advantages in evaluating visual fields integrity, as it is fast, reliable and efficient, and applicable in children. The aim of the second article of the thesis is the assessment of the long term visual effect on the visual field in children exposed to VGB in infancy in comparison to epileptic children exposed to other antiepileptics and with healthy children using the previously validated electrophysiology method with the addition of contrast variation and simultaneous recording of electroretinograms. Results reveal a cortical central deficit at high and mid-range contrast in VGB exposed-children and at high contrast in other antiepileptic exposed group. The contrast gain is also affected in both epileptic groups. The absence of difference between both epileptic groups does not allow distinguishing the impact of medication and/or seizure disorder. The peripheral retinal response is also altered in the VGB-exposed group in comparison to the healthy group. The peripheral retinal response is related to the exposition duration. This result concurs with previous studies in the literature. Finally, the results of the thesis offer an objective, fast, efficient and alternative method to assess visual fields in children. They also bring a new point of view on the likely long term impacts of the VGB in children exposed in infancy

Draft toxicological profile for trichloroethylene

***DRAFT FOR PUBLIC COMMENT***2014CURREN

Toxicological profile for trichloroethylene (TCE)

cdc:63617CAS#: 79-01-6A Toxicological Profile for Trichloroethylene, Draft for Public Comment was released in October 2014. This edition supersedes any previously released draft or final profile.CS274127-Atp19.pdf2019642