Primate Ventromedial Prefrontal Cortex and the Physiological and Behavioural Dysfunction Characteristic of Mood and Anxiety Disorders

The heterogeneity intrinsic to the ventromedial prefrontal cortex (vmPFC) is evidenced in both its anatomy and implicated function: vmPFC subregions have roles in positive affect, negative affect and autonomic/endocrine regulation. Whether different subregions serve fundamentally different functions, or whether they perform similar computations on different inputs, remains unclear. Nevertheless, the role of the vmPFC in psychopathology is widely appreciated – in mood and anxiety disorders, over-activity within constituent regions of the vmPFC is consistently implicated in symptomatology, together with its normalisation following successful treatment. However, the precise locus of change varies between studies. The work presented in this thesis investigates the causal contributions of over-activity within two key subregions of the vmPFC – the subgenual anterior cingulate cortex (sgACC, area 25) and perigenual anterior cingulate cortex (pgACC, area 32) – in discrete dimensions of behaviour and physiology affected in psychiatric disorders. Specifically, the impact of over-activity is assessed on (i) baseline physiological function; (ii) the regulation of anticipatory, motivational and consummatory aspects of reward-related behaviour; and (iii) negative affect including fear learning, stress recovery and the intolerance of uncertainty. To provide further insight into the mechanism of action of antidepressants, the efficacy of selected treatments is tested on changes induced by over-activity of these regions. Beyond the direct relevance of the results presented here to psychiatric disorders and their treatment, the thesis aims to emphasise the importance of broader themes associated with the measurement and quantification of emotion in preclinical animal studies. First, a multi-faceted approach is utilised enabling quantification of both the autonomic and behavioural aspects of emotion. In so doing, the experiments maintain relevance to studies which assess these correlates in isolation, both in humans (which typically measure subjective responses and physiology) and in rodents (which frequently assess behaviour in isolation). The assessment of more than one dimension of emotion confers these studies with improved power to detect maladaptive changes. Second, the experiments described were conducted in the marmoset, a new-world primate. The extensive anatomical homology between marmoset and human prefrontal cortex facilitates the forward-translation of functional results. In combination with the appropriate assays, this renders marmosets as an invaluable species to study the causal contributions of vmPFC subregions to symptoms of psychiatric disorders. I believe that the results of these experiments provide important insights into the causal role primate vmPFC has in relation to the behavioural and physiological aspects of psychiatric symptomatology. Most importantly, I hope that they serve as the foundation for future work to further elucidate the neuropathological processes underlying mental disorders.MRC DTP Studentshi

Behavioural disinhibition in the syndromes associated with frontotemporal lobar degeneration

The different clinical syndromes caused by frontotemporal lobar degeneration (FTLD) have highly heterogenous and overlapping features which complicate clinical and research practice. Behavioural impairments are associated with all FTLD syndromes, cause high morbidity and lack proven symptomatic treatments. Treatments for cognitive and behavioural impairment in other neurodegenerative diseases include restoration of neurotransmitter deficits. Deficits in the neurotransmitters glutamate and GABA occur in FTLD syndromes and are associated with behavioural disinhibition in other diseases. I propose that these neurotransmitter deficits contribute to behavioural change in FTLD syndromes. This thesis has two main aims. First, to develop a transdiagnostic approach to FTLD syndromes to facilitate a better understanding of aetiology, pathophysiology and in due course their symptomatic treatment. Second, to use this approach to test the hypothesis that glutamate and GABA deficits are associated with behavioural disinhibition in FTLD syndromes. In a cross-sectional epidemiological study, I examined 310 of 365 regional patients with a FTLD-associated syndrome, including behavioural variant frontotemporal dementia, the nonfluent and semantic variants of primary progressive aphasia, progressive supranuclear palsy and corticobasal syndrome. Multivariate analyses of clinical features and brain morphometry identified components that showed considerable overlap across the diagnostic groups. The transdiagnostic components of clinical features predicted neuropathology better than the current FTLD diagnostic labels. Behavioural disturbance, including disinhibition, was associated with reduced functionally independent survival, irrespective of diagnosis. Next, I investigated the role of glutamate and GABA in behavioural disinhibition. Ultrahigh-field magnetic resonance spectroscopy was used to measure glutamate and GABA in the frontal cortex of 44 patients with a FTLD syndrome and 20 healthy controls. Bayesian modelling of a response inhibition task was used to quantify behavioural disinhibition. Both neurotransmitters were reduced in the frontal cortex, but not occipital cortex, of patients compared to controls. Glutamate and GABA concentrations in the frontal cortex were inversely associated with behavioural disinhibition. In summary, the transdiagnostic approach provided new insights into the phenotypic heterogeneity in FTLD syndromes. Behavioural disinhibition, which can occur to a variable degree in all FTLD syndromes, was associated with reduced functionally independent survival. GABA and glutamate deficits in the frontal cortex are associated with behavioural disinhibition and are a potential target for future treatments.Holt Fellowshi

1H magnetic resonance spectroscopy of γ-aminobutyric acid: methodological development and multimodal application

The topic of this doctoral thesis is the magnetic resonance spectroscopy (MRS) of the neurotransmitter γ-aminobutyric acid (GABA). Its scope encompasses areas of MRS of GABA that currently require material methodological improvement and further empirical investigation. Thus, the work presented herein has two overarching objectives. Firstly, to develop MRS of GABA by addressing outstanding methodological limitations of the technique, namely (i) contamination of the GABA signal by signals from macromolecules and (ii) issues regarding the absolute quantification of MRS-measured GABA concentration. Secondly, this thesis describes an investigation of the role of GABA in the haemodynamic response as measured with functional magnetic resonance imaging. This multimodal study both brings together the methodological developments described earlier in the thesis into practical implementation and attempts to address certain unresolved issues with respect to associating GABA concentration with the haemodynamic response

PSI-PSYCHO SCHIZOPHRENIA IMAGING : Hjärnavbildning vid Schizofreni. Del 3. Magnetisk resonans och schizofreni

Denna tredje del av Hjärnavbildning vid Schizofreni sammanfattar olika metoder med magnet spinn resonans (MR) applicerade på Schizofreni patienter 1. Introduktion till MR2. Struktur-magnet resonans imaging sMRI3. MR-CSF cerebralt blodflödes imaging4. Funktionell-magnet resonans imaging MRI5. Diffusion Tensor Imaging DTI6. Magnetisk transfer Imaging MTI7. Magnet resonans spektrometri MRS8. Kombinerade metoderSture Forsén och Ragnar Hoffman presenterade år 1963 en magnetisk dubbel-resonans-metod tillämpbar på system där ett kärnspinn reversibelt överförs mellan två icke-ekvivalenta molekyler, från A till B, vilket utnyttjas i ” Magnetisk transfer Imaging MTI” (kap 3.6) (Forsen and Hoffman, 1963). Det kan vara värt att nämna att Sture Forsén är professor emeritus i fysikalisk kemi vid Lunds Universitet. Beskrivningen av utvecklingen inom de olika områdena av MR har emellertid blivit så omfattande att min ambition att beskriva den detaljerade historiska utvecklingen av de olika MR-metoderna kommer att preseteras efter hand . Därför kommer i del III endast som en sammanfattning av MR och Schizofreni. Struktur-magnet resonans imaging sMRI visar att förändrad gyrifiering verkar vara en signifikant robust markör för störningar i den tidiga neuronala utvecklingen vid Schizofreni. Ökningar av gyrifiering observerades i bilaterala insula, temporala polen och vänster orbitofrontal cortex.Även tjockleken av de frontala loberna återspeglar en patologisk process vid Schizofreni med minskad kortikal tjocklek i prefrontala cortex, precuneus och occipital cortex.Utvärdering av CSF flödesdynamik i akvedukten tillsammans med volymetriska sMRI undersökningar av hjärnan skulle ytterligare kunna förstärka kunskapen kring patofysiologin både i samband med diagnostik och behandlings uppföljning av patienter med Schizofreni. Ett flertal studier indikerar att patienter med Schizofreni har lägre MRI aktivitet i den dorsolaterala, prefrontala cortex(PFC), accumbenskärnan(ACC) och i thalamus mediodorsala kärnan. Däremot observeras ökning av aktiviteten inom andra PFC-områden, vilka skulle kunna vara kompenserande till sin natur.Resultaten tyder på att MRI-baserad klassificering återspeglar förändringar i diskreta neurala kretsar och kan vara ett användbart verktyg för att definiera undergrupper inom det kliniskt definierade syndromet Schizofreni. Dock finns ännu ingen konsensus om vilken (MRI metod som är bäst lämpad för klinisk användning. DTI studier av schizofrena patienterna visar lägre FA-värden än friska kontroller. FA-värdet för den främre delen av corpus callosum är negativt korrelerat med poängen på skalan för bedömning av negativa symtom . Lägre FA-värden i vänster och bilaterala superior longitudinella fasciculi (SLF) hos schizofrena patienterna än friska kontroller verkar vara specifika för Schizofreni med hörselhallucinationer(AVH). En negativ korrelation registrerades mellan genomsnittlig regional FA i höger anterior cingulum och PANSS-positiv symptompoäng. Den stora betydelsen av MTI är resultaten av dess kombination med DTI som visar sig kunna indikera högre extracellulära koncentrationer av fritt vatten, vilket indikerar förekomsten av neuroinflammation vid Schizofreni. 1H-MRS och Schizofreni visar signifikanta skillnader mellan kaudal och rostral NAA-koncentration i den del av de basala ganglierna som kallas accumbens ACC, hos patienter med Schizofreni men inte hos friska kontrollpersoner. Denna skillnad indikerar att neuronal densitet eller integritetsskillnader mellan ACC-subregioner kan vara karakteristiska för Schizofreni. Resultaten visar också att NAA-koncentrationerna är lägre i frontallob och talamus hos patienter med första episod psykos jämfört med kontroller vilket indikerar att Schizofreni är associerad med lägre neural metabolisk aktivitet. Resultaten av 1H-MRS studier tyder på att kolin ökar i både prefrontala och occipitala cortex under nyligen debuterade Schizofreni vilket indikerar tecken på neuroinflammation

PSI-PSYCHO SCHIZOPHRENIA IMAGING- Hjärnavbildning vid Schizofreni. : Del 4: Ämnesomsättning och Schizofreni

4-5.1 Sammanfattning av Glutamat och GABA vid Schizofreni1H-MRS och kronisk schizofreni1H-MRS visar att alla Schizofreni patienter hade ett signifikant lägre N-AcetylAsparagin-syra(NAA) till Kreatin(Cr) nivåförhållande i frontalloben än kontrollerna. Resultaten indikerar att det finns ett samband mellan det Glutamat-erga systemet och patofysiologin vid Schizofreni. (Szulc et al., 2013).GABA och glutamat vid schizofreni Signifikant lägre GABA till Kreatin(Cr)-nivåkvoter observerades i den prefrontala cortex hos patienter med Schizofreni jämfört med friska kontroller. Lägre GABA-nivåer men oförändrade glutamatnivåer i den mediala prefrontala cortexen vid Schizofreni, observerades särskilt hos högpresterande patienter. (Marsman et al., 2014).1H-MRS och Glutamat koncentrationer Resultaten av MRS visar att signifikant lägre Glutamat koncentrationer i Hippocampus vid Schizofreni är associerat med patofysiologin för Schizofreni, (Stan et al., 2015).4-5.2 Sammanfattning Tryptofan katabolism och SchizofreniAktivering av Tryptofanmetabolismen (TRYCAT)-vägen tycks vara involverad i patofysiologin för Schizofreni. Patienter med Schizofreni rapporterades ha signifikant lägre serum-nivåer av Kynurensyra(KYNA) som dämpar effekten av α-7nikotin-acetyl-kolin receptorn (α7nAChR) och/eller N-metyl-D-Aspartatreceptorn (NMDAR), två av de receptortyper vars dysfunktion tros bidra till kognitiv försämring vid Schizofreni. (Huang et al., 2021)}.CSF-nivåer av Kynurensyra är förhöjda vid Schizofreni, vilket motiverar till nya terapeutiska strategier inriktade på hjärnans Kynurensyrasyntes. Studier i djurmodeller indikerar att höga nivåer av Tryptofan undertrycker aggressivt beteende, troligtvis relaterat till ökad central Serotonin tillgänglighet (Erhardt et al., 2001). Andra resultat visar att potentialen för bildning av antioxidant Urinsyra(UA) från purinkatabolismen förändras tidigt under sjukdomsförloppet (Yao et al., 2010b). Zhou visade att det finns ett negativt samband mellan volymen av grå substans(GMV) och förhållandet mellan plasmanivåerna av Kynurenin och Tryptofan (KYN/TRP och KYN) vid Schizofreni (Zhou et al., 2022).En signifikant ökning av Kynurenin till Tryptofan förhållandet observerades i CNS och med en måttlig ökning av serum-IDO-aktivitet. (Almulla et al., 2022).Patienter med Schizofreni visar jämfört med friska kontroller signifikanta skillnader för Tryptofan metaboliter i CNS vilket slutligen kan påverka glutamat-ergisk neurotransmission via N-metyl-D-aspartat och α-7Nikotin receptorer (Sales et al., 2023).Godin rekomonderade att följande åtgärder för prevention av metabolism Syndrom(MetS) och forskning inom Schizofreni som bör främjas i klinisk praxis (Godin et al., 2023): •främjande av tobaksavvänjning, •undvikande av antidepressiva medel med risk för ökad Mets och •främjande av fysisk aktivitet bör främjas mer aktivt. •tidig förskrivning av Omega 3-fettsyror och•viktminskningsmediciner (metformin och topiramat), •specifika metabola läkemedel (statin och fenofibrat), •kirurgisk minskning av fettvävnad och •mikrobiota-orienterade behandlingar. Studier av vuxna och barn med impulsivt och/eller våldsamt beteende visar indikationer på att: • Impulsivt och våldsamt beteende är förknippat med förändrad Serotonin metabolism. • Tarm-mikrobiomet kan kontrollera värdens tryptofanmetabolism. • Tarm- mikrobiomet spelar en roll i våldsamt beteende. (Langmajerová et al., 2023). En systematisk genomgång av neuroimaging studier av Kynurenin-vägen visar robusta indikationer på att cerebrala abnormiteter är associerade med Kynurenin.vägen (Wang et al., 2023). 4-5.3 Sammanfattning av andra metaboliter vid Schizofreni Nuvarande diagnostiska metoder för Schizofreni bygger på psykiatriska intervjuer, vilka är subjektiva till sin natur. Dock finns det indikationer på att följande metabolitmarkörer skulle kunna främja Schizofreni-diagnos och behandlings uppföljning:Citrat, Palmitinsyra, Myo-inositol och Allantoin vid Schizofreni.Utav tjugotvå studerade markörmetaboliter visade sig Citrat, Palmitinsyra, Myo-inositol och Allantoin uppvisa den bästa förmågan att fullständigt separera Schizofrena patienter från matchade friska kontroller och kan vara användbara biomarkörer för att övervaka terapeutisk effekt (Cai et al., 2012).Yang och medarbetare rapporterade år 2013 resultaten från en global metabolisk profileringsstudie som identifierade en panel av serum-markörer identifierades bestående av: •Glycerat, •Eikosensyra, •β-hydroxibutyrat, •Pyruvat och •Cystin En mer sammansatt panel uppnåddes genom att till serumpanelen tillföra•β-hydroxybutyrat i urinMed denna sammansatta panel uppnåddes en separerbarhet på 100% i både tränings- och test-setet, vilket innebär en säkerhet i Schizofreni diagnos som motsvarar kliniska intervjuer (Yang et al., 2013). Metabolisk analys av Schizofreni patienter efter Risperidon terapi.Myo-inositol, Urinsyra och Tryptofan i plasma skilde sig före och efter Risperidon behandling av patienter med Schizofreni. Metaboliska vägar inklusive energimetabolism, antioxidantförsvarssystem, neuro-transmittor metabolism, fettsyrabiosyntes och fosfolipid metabolism visade sig vara störda hos Schizofrena patienter men normaliserades delvis efter Risperidon behandling (Xuan et al., 2011)

The role of the cingulate cortex in depression in dementia with Lewy bodies

PhD ThesisDementia with Lewy bodies (DLB) is a significant cause of dementia in the older population with a core set of clinical symptoms that help to distinguish DLB from other forms of dementia such as Alzheimer’s disease (AD). The core symptoms of DLB include fluctuating cognition, recurrent complex visual hallucinations and parkinsonism. Additionally, depression is experienced in around half of DLB patients and is associated with faster rate of cognitive decline, higher mortality rates and a poor response to treatment. The subgenual anterior cingulate cortex (sgACC) is integral in mood regulation, displaying structural, functional and metabolic abnormalities in depression, and shows early and extensive pathological changes in DLB. However, little is known about how any pathological or neurochemical changes in sgACC contribute to the aetiology of depression in DLB. Post-mortem tissue from cingulate cortex subregions was used to quantify neuropathological lesions in DLB cases with and without depression, and cognitively normal controls. Neurochemical analysis was performed to assess disease and depression specific changes in the sgACC in GABAergic, glutamatergic and monoaminergic transmission. Synaptic changes were assessed using confocal and stimulated emission depletion (STED) microscopy. Neuropathological burden in cingulate subregions showed disease, but not depression specific changes in DLB. Abnormalities in GABAergic and glutamatergic neurotransmission were observed in DLB cases with depression, showing greater dysregulation compared to DLB cases without depression. Dopaminergic deficits were observed in sgACC in DLB cases, with a greater reduction in DLB cases with depression, whereas no major changes in serotonergic or noradrenergic neurotransmission were observed in DLB. The results demonstrate that neurodegenerative neuropathological changes within the cingulate cortex do not appear to influence the development of depression in DLB. An imbalance in GABAergic/glutamatergic transmission within the sgACC was greater in DLB cases with depression, which may suggest greater dysregulation in excitation and inhibition, possibly contributing to the development of depression in DLB. This work also demonstrates the major role of dopaminergic neurotransmission in the aetiology of depression in DLB. Overall, this work indicates that treatment of depressive symptoms in DLB could benefit from modulation of dopaminergic, glutamatergic, or GABAergic transmission.The Alzheimer’s Societ