A model-based approach for the evaluation of vagal and sympathetic activities in a newborn lamb.

International audienceThis paper proposes a baroreflex model and a recursive identification method to estimate the time-varying vagal and sympathetic contributions to heart rate variability during autonomic maneuvers. The baroreflex model includes baroreceptors, cardiovascular control center, parasympathetic and sympathetic pathways. The gains of the global afferent sympathetic and vagal pathways are identified recursively. The method has been validated on data from newborn lambs, which have been acquired during the application of an autonomic maneuver, without medication and under beta-blockers. Results show a close match between experimental and simulated signals under both conditions. The vagal and sympathetic contributions have been simulated and, as expected, it is possible to observe different baroreflex responses under beta-blockers compared to baseline conditions

Analysis of the cardiovascular response to autonomic nervous system modulation in Brugada syndrome patients

Brugada syndrome (BS) is a genetic arrhythmogenic disease characterized by a distinctive electrocardiographic pattern, associated with a high risk for sudden cardiac death (SCD) due to ventricular fibrillation (VF) in absence of structural cardiopathies. Its complex and multifactorial nature turns risk stratification into a major challenge. Although variations in autonomic modulation are commonly related to arrhythmic events in this population, novel markers with higher predictive values are still needed so as to identify those patients at high risk. The autonomic function can be better characterized through the application of standardized maneuvers stimulating the autonomic nervous system (ANS), such as exercise testing or the head-up tilt (HUT) test. Therefore, in this PhD thesis a thorough evaluation of the cardiovascular response to ANS modulations overnight is proposed, as well as in response to exercise and HUT testing, on a clinical database composed of BS patients with different levels of risk (symptomatic and asymptomatic subjects). In this context, the autonomic function was assessed by three main approaches. First, through the characterization and comparison of previously described methods capturing heart rate complexity, baroreflex sensitivity, and non-stationary heart rate variability, never before studied in the context of BS patients; in order to identify new markers capable of distinguishing between symptomatic and asymptomatic patients. According to the results, a lower variability and complexity overnight, as well as a higher vagal tone and a lower sympathetic activity both during exercise and HUT testing, was observed in the symptomatic group. In a second analysis, in order to address the multifactorial nature of the disease, a multivariate approach based on a step-based machine learning method was introduced. By employing features extracted at signal-processing analysis, robust classifiers capable of identifying patients at high risk were proposed. The classifier based on autonomic features extracted during nighttime analysis presented the best performance (AUC=95%), improving previously reported predictive models of risk in BS based on non-invasive parameters. Finally, the third part of this work was focused on the implementation of novel mathematical models and the associated model analysis methods, so as to study the autonomic mechanisms regulating the mechanical and circulatory functions of the cardiovascular system in this population. First, by the integration and evaluation of a computational model capturing the cardiovascular system's dynamics and its autonomic regulation in response to HUT testing. Likewise, a second model-based approach based on a recursive identification of the sympathetic and parasympathetic contributions to ANS regulation was proposed in order to estimate the time-varying autonomic response to exertion and subsequent recovery. The results showed a reduced contractility function, as well as a significantly greater parasympathetic activity during exercise, in symptomatic patients. Finally, in order to combine characteristics extracted from model-based approaches, a prospective study introduced a multivariate classifier based on estimated model parameters. Overall, the obtained results indicate important trends of clinical relevance that provide new insights into the underlying autonomic mechanisms regulating the cardiovascular system in BS, improving physiopathology and prognosis interpretation, with a potential future impact on therapeutic strategies. The proposed approach is presented as a potential instrument for the identification of those asymptomatic patients at high risk who may benefit from a cardioverter defibrillator implantation.El síndrome de Brugada (SB) es una enfermedad genética asociada a un patrón electrocardiográfico característico y a un elevado riesgo de muerte súbita cardíaca (MSC), causada por fibrilación ventricular (FV) en ausencia de cardiopatías estructurales. Debido a su naturaleza compleja y multifactorial, la estratificación del riesgo supone, en la actualidad, uno de los aspectos más controvertidos. Ciertas alteraciones en la modulación del sistema nervioso autónomo (SNA) se han relacionado con eventos arrítmicos en esta población; no obstante, nuevos marcadores con valores predictivos más elevados que permitan identificar a aquellos pacientes con un alto riesgo de sufrir MSC son todavía necesarios. El uso de maniobras estandarizadas con el objetivo de estimular el SNA permiten mejorar la caracterización de la función autonómica. Por ello, en esta tesis doctoral se propone una evaluación exhaustiva de la respuesta cardiovascular a la modulación del SNA durante la noche, así como en respuesta al ejercicio y a la prueba de mesa inclinada, en una base de datos clínicos compuesta por sujetos con diferentes niveles de riesgo (pacientes sintomáticos y asintomáticos). En este contexto, la evaluación de la función autonómica se llevó a cabo mediante tres estrategias principales. En primer lugar, se caracterizaron y compararon la variabilidad y complejidad del ritmo cardíaco, así como la sensibilidad barorrefleja, en pacientes sintomáticos y asintomáticos, con el objetivo de identificar nuevos marcadores capaces de distinguir entre grupos de pacientes. Los resultados mostraron, en el grupo sintomático, una menor variabilidad y complejidad durante la noche, así como un mayor tono vagal y una menor actividad simpática tanto durante el ejercicio como en respuesta a la prueba de mesa inclinada. En un segundo análisis, se abordó la etiología multifactorial del síndrome mediante un enfoque multivariado basado en un método de aprendizaje automático por etapas. A partir de marcadores extraídos en la etapa anterior, se propusieron modelos predictivos capaces de clasificar pacientes diagnosticados con SB en función de su nivel de riesgo. El mejor clasificador (AUC = 95%) fue diseñado a partir de marcadores autonómicos obtenidos durante la noche, superando modelos predictivos previamente descritos para la estratificación del riesgo en el SB a partir de la combinación de parámetros no invasivos. Finalmente, se analizaron las interacciones entre las funciones mecánica, circulatoria y autonómica de estos pacientes a partir de modelos fisiológicos. En primer lugar, mediante la implementación y evaluación de un modelo computacional integrando la dinámica del sistema cardiovascular y su respuesta autonómica a la prueba de mesa inclinada. Asimismo, se propuso la identificación recursiva de un modelo implementado para el análisis de la evolución temporal de las contribuciones simpática y parasimpática del SNA durante una prueba de esfuerzo. Los resultados mostraron una menor contractilidad, así como una actividad parasimpática significativamente mayor durante el ejercicio, en pacientes sintomáticos. Con el objetivo de combinar características extraídas del modelado fisiológico, un último estudio prospectivo propuso el diseño de un clasificador multivariado integrando los parámetros estimados en esta última etapa. Los resultados obtenidos indican importantes tendencias de relevancia clínica que aportan nuevos conocimientos sobre los mecanismos autonómicos encargados de regular el sistema cardiovascular en el SB. Su interpretación permite mejorar la estratificación del riesgo en estos pacientes y, por tanto, optimizar las estrategias terapéuticas aplicadas. La metodología propuesta se presenta como un instrumento para la identificación de aquellos pacientes con alto riesgo de MSC que podrían beneficiarse de la implantación de desfibriladores automáticos.Le syndrome de Brugada (BS) est une maladie cardiaque caractérisée par la survenue d’une syncope ou mort subite, provoquées par une arythmie cardiaque, chez les patients avec un coeur structurellement normal, mais présentant des altérations électrocardiographiques spécifiques. Cependant, ces modifications sont intermittentes et varient avec la température ou les traitements appliqués, ce qui rend particulièrement difficile le diagnostic chez un patient donné. En outre, elles sont fortement modulées par le système nerveux autonome (SNA), partie du système nerveux périphérique responsable de la régulation des organes internes. Les défibrillateurs implantables (DI) sont le traitement principal pour les patients symptomatiques, c’est-à-dire les patients documentés d’arythmie ventriculaire, syncope ou ayant survécu à un épisode de mort subite. Cependant, la décision d’implanter un DI peut être très difficile pour des patients asymptomatiques sans antécédents familiaux de morte subite. Dans ce contexte, l’objectif de la thèse était d’améliorer la compréhension de l’influence du SNA chez les patients souffrant du BS. Une méthodologie globale fusionnant traitement du signal, machine learning et modélisation a été proposée durant la thèse. Cette chaine de traitement originale a pu être mise en oeuvre sur trois bases de données de patients BS symptomatiques et asymptomatiques. Les bases de données cliniques utilisées dans ce travail sont le résultat d’une étude prospective, multicentrique dont l’objectif était de provoquer des modifications de l’activité du SNA chez les patients BS. L’acquisition des données s’est déroulée entre 2009 et 2013 dans le service de cardiologie du CHU de Rennes et les participants provenaient de 8 hôpitaux français situés à La Rochelle, Angers, Bordeaux, Brest, Nantes, Rennes, Poitiers et Tours. Afin de caractériser les patients présentant différents niveaux de risque, les participants ont été classés en patients symptomatiques et asymptomatiques, selon leurs historiques cliniques. Les patients symptomatiques devaient présenter les symptômes documentés suivants : arrêt cardiaque dû à une fibrillation ventriculaire, syncopes, vertiges, palpitations et convulsions nocturnes. La base de données est constituée des ECG (12 dérivations) de 87 patients, collectés pendant 24 heures, incluant un test d’orthostatisme (tilt-test) et une épreuve d’effort. L’acquisition était réalisée à l’aide d’un moniteur Holter (ELA medical, Sorin Group, Le Plessis Robinsson, France) à une fréquence d’échantillonnage de 1000 Hz. Par ailleurs, des tilt-tests ont été réalisés sur 32 patients en mesurant de manière non-invasive la pression artérielle et l’ECG avec le moniteur Task Force (CN Systems, Graz, Autriche) à une fréquence d’échantillonnage de 100 Hz et 1000 Hz, respectivement. Des signaux ECG à 12 dérivations échantillonnés à 1000 Hz ont été acquis chez 36 autres patients BS lors d’un test d’exercice avec le moniteur ECG (Cardionics, Webster, Texas). Par conséquent, l’analyse de l’activité du système nerveux autonome est basée sur 3 périodes différentes : 1) une épreuve d’effort, 2) un test d’orthostatisme (tilt-test) et 3) un recueil de données pendant la nuit. La réponse du système nerveux autonome, à ces trois tests, a tout d’abord été évaluée avec des méthodes d’estimation du gain du baroréflexe, de variabilité et de complexité cardiaque. L’une des difficultés du traitement des signaux associés à l’épreuve d’effort et au test d’orthostatisme réside dans leurs natures non-stationnaires. L’analyse spectrale de ces signaux nécessite la mise en oeuvre d’outils spécifiques permettant de décrire une évolution temporelle des caractéristiques fréquentielles. Des analyses temps-fréquence, basées sur la transformée de Wigner-Ville, ont ainsi été utilisées afin d’étudier conjointement, le contenu spectral des signaux, et leurs évolutions temporelles. Cependant, ces méthodes classiques d’analyse de la variabilité cardiaque ne permettent pas de capturer la non-linéarité de la dynamique cardiovasculaire. Ainsi, des méthodes spécifiques d’analyse de la complexité des séries cardiaques ont pu être utilisées. La sensibilité du baroréflexe de ces patients a été évaluée à partir de différentes méthodes proposées dans la littérature. Une série d’indices a ainsi été déduite des signaux avant d’être analysée pour trouver des différences significatives entre les patients symptomatiques et asymptomatiques. Les résultats ont mis en évidence que les indices calculés chez les patients symptomatiques sont associés à une baisse de la variabilité et de la complexité cardiaque pendant la nuit. Par ailleurs, pendant le test d’exercice, les patients symptomatiques ont montré une activité vagale augmentée et un tonus sympathique réduit. Lors de la réponse au tilt-test, les patients symptomatiques ont présenté une augmentation du tonus parasympathique et une réduction de l’équilibre sympatho-vagal par rapport aux patients asymptomatiques. L’étiologie multifactorielle du BS nécessite l’utilisation d’approches complexes capables de capturer les multiples mécanismes sous-jacents à la maladie. Ainsi, une analyse multivariée a été réalisée à partir de la série d’indices calculés précédemment. L’approche globale, basée sur des méthodes de machine learning, permet de combiner de manière optimale les indices autonomiques extraits précédemment, afin de concevoir des classificateurs capables de différencier les patients BS, en fonction de leur symptomatologie. La sélection de ces indicateurs autonomiques, permettant une meilleure caractérisation du BS, peut être difficile surtout lorsque le nombre de sources dépasse la quantité d’observations et que les variabilités entre patients sont significatives. Ainsi, une approche robuste basée sur un processus de sélection de paramètres en deux étapes a été mise en oeuvre. La méthodologie proposée a été optimisée, évaluée et comparée sur les données extraites lors de différents tests autonomiques. Les résultats montrent que le meilleur classificateur (AUC = 95%) a été conçu à partir de marqueurs autonomiques obtenus pendant la nuit, améliorant des modèles prédictifs décrits précédemment pour la stratification du risque dans le BS à partir de la combinaison de paramètres non invasifs. Bien que l’analyse multivariée proposée montre une amélioration des performances de classification par rapport à la littérature, les méthodes utilisées n’intègrent pas de connaissance physiologique dans le traitement des données. Or le BS étant une pathologie complexe et multifactorielle, l’utilisation de modèles mathématiques de connaissance peut s’avérer pertinente car cela permet l’intégration d’information physiologique dans le traitement des données et l’analyse de mécanismes sous-jacents qui sont difficiles ou impossibles à observer en clinique avec des méthodes non-invasives, comme le tonus vagal ou sympathique. Une analyse à base de modèle a été proposée durant la thèse afin : 1) d’étudier la réponse autonomique et hémodynamique au test d’orthostatisme chez des sujets sains et des patients BS, 2) de simuler les réponses vagales et sympathiques durant l’épreuve d’effort chez les patients BS symptomatiques et asymptomatiques. Concernant l’étude de la réponse au test d’orthostatisme, un modèle a été proposé de manière à intégrer les représentations : i) de l’activité électrique cardiaque, ii) de la mécanique des ventricules et des oreillettes, iii) des circulations systémique et pulmonaire et iv) du baroréflexe incluant les voies vagale et sympathique. Le modèle complet permet de simuler les réponses hémodynamiques et autonomiques au test d’orthostatisme. Des analyses de sensibilité, basées sur des méthodes globales et de criblage, ont mis en évidence l’importance de certains paramètres du baroréflexe et en lien avec la description des propriétés diastoliques des ventricules. Ces paramètres ont pu être identifiés, à l’aide d’algorithmes évolutionnaires, afin de créer des modèles spécifiques-patients de 8 sujets sains et 12 patients BS. Les résultats ont montré des différences significatives concernant la réponse sympathique au tilt-test entre sujets sains et BS. Par ailleurs, les patients symptomatiques et asymptomatiques sont associés des modifications significatives des paramètres diastoliques ventriculaires. Concernant les simulations de la réponse autonomique durant l’épreuve d’effort, un algorithme d’identification récursif a pu être mis en oeuvre sur un modèle composé des cavités cardiaques, des circulations systémique et pulmonaire, couplées au baroréflexe. L’identification récursive réalisée sur le modèle a permis une estimation des activités vagale et sympathique durant l’effort chez 13 patients BS symptomatiques et 31 asymptomatiques. Les patients symptomatiques ont montré une élévation significative de l’activité vagale, spécialement à la fin de l’échauffement. Les analyses réalisées sur les modèles proposés, concernant le test d’orthostatisme et l’épreuve d’effort, ont permis une exploration de variables physiologiques, difficilement observables. Les résultats obtenus avec les modèles mettent en évidence des modifications de la réponse hémodynamique cardiaque et confirment des modifications de la balance sympatho-vagale entre les patients symptomatiques et asymptomatiques. En résumé, les résultats obtenus mettent en évidence un déséquilibre de la balance sympathovagale entre les patients symptomatiques et asymptomatiques et montrent l’utilité des indices de variabilité cardiaque pour la classification des patients en fonction de la symptomatologie. Les résultats obtenus sont cohérents avec la littérature, rapportant un tonus vagal plus élevé, ainsi qu’une activité sympathique, variabilité et complexité cardiaques plus faibles, chez les patients symptomatiques. Des études précédentes ont rapporté que la plupart des événements cardiaques majeurs se produisent au repos et pendant le sommeil, ainsi que l’apparition des altérations électrocardiographiques caractéristiques du BS augmente avec la stimulation vagale. Les résultats obtenus pendant la nuit, lorsque l’activité parasympathique est prédominante, ont montré des résultats particulièrement pertinents pour la différentiation des populations de patients. De plus, étant donnée qu’il existe une activité parasympathique significativement plus élevée chez les patients symptomatiques pendant les tests d’exercice et d’orthostatisme par rapport aux sujets asymptomatiques, les résultats soulignent le rôle de l’analyse du tonus vagal pour la stratification du risque dans cette population. Enfin, l’analyse basée sur un modèle du système cardiovasculaire a permis de mettre en évidence des différences concernant les propriétés diastoliques cardiaques et la réponse du baroréflexe pendant le test d’orthostatisme. L’ensemble des résultats de la thèse permet une meilleure caractérisation des profils autonomiques des patients atteints du syndrome de Brugada et laisse envisager une amélioration de la sélection des patients pour implantation d’un DI

Analysis of the cardiovascular response to autonomic nervous system modulation in Brugada syndrome patients

Cotutela Universitat Politècnica de Catalunya i Université de Rennes 1Brugada syndrome (BS) is a genetic arrhythmogenic disease characterized by a distinctive electrocardiographic pattern, associated with a high risk for sudden cardiac death (SCD) due to ventricular fibrillation (VF) in absence of structural cardiopathies. Its complex and multifactorial nature turns risk stratification into a major challenge. Although variations in autonomic modulation are commonly related to arrhythmic events in this population, novel markers with higher predictive values are still needed so as to identify those patients at high risk. The autonomic function can be better characterized through the application of standardized maneuvers stimulating the autonomic nervous system (ANS), such as exercise testing or the head-up tilt (HUT) test. Therefore, in this PhD thesis a thorough evaluation of the cardiovascular response to ANS modulations overnight is proposed, as well as in response to exercise and HUT testing, on a clinical database composed of BS patients with different levels of risk (symptomatic and asymptomatic subjects). In this context, the autonomic function was assessed by three main approaches. First, through the characterization and comparison of previously described methods capturing heart rate complexity, baroreflex sensitivity, and non-stationary heart rate variability, never before studied in the context of BS patients; in order to identify new markers capable of distinguishing between symptomatic and asymptomatic patients. According to the results, a lower variability and complexity overnight, as well as a higher vagal tone and a lower sympathetic activity both during exercise and HUT testing, was observed in the symptomatic group. In a second analysis, in order to address the multifactorial nature of the disease, a multivariate approach based on a step-based machine learning method was introduced. By employing features extracted at signal-processing analysis, robust classifiers capable of identifying patients at high risk were proposed. The classifier based on autonomic features extracted during nighttime analysis presented the best performance (AUC=95%), improving previously reported predictive models of risk in BS based on non-invasive parameters. Finally, the third part of this work was focused on the implementation of novel mathematical models and the associated model analysis methods, so as to study the autonomic mechanisms regulating the mechanical and circulatory functions of the cardiovascular system in this population. First, by the integration and evaluation of a computational model capturing the cardiovascular system's dynamics and its autonomic regulation in response to HUT testing. Likewise, a second model-based approach based on a recursive identification of the sympathetic and parasympathetic contributions to ANS regulation was proposed in order to estimate the time-varying autonomic response to exertion and subsequent recovery. The results showed a reduced contractility function, as well as a significantly greater parasympathetic activity during exercise, in symptomatic patients. Finally, in order to combine characteristics extracted from model-based approaches, a prospective study introduced a multivariate classifier based on estimated model parameters. Overall, the obtained results indicate important trends of clinical relevance that provide new insights into the underlying autonomic mechanisms regulating the cardiovascular system in BS, improving physiopathology and prognosis interpretation, with a potential future impact on therapeutic strategies. The proposed approach is presented as a potential instrument for the identification of those asymptomatic patients at high risk who may benefit from a cardioverter defibrillator implantation.El síndrome de Brugada (SB) es una enfermedad genética asociada a un patrón electrocardiográfico característico y a un elevado riesgo de muerte súbita cardíaca (MSC), causada por fibrilación ventricular (FV) en ausencia de cardiopatías estructurales. Debido a su naturaleza compleja y multifactorial, la estratificación del riesgo supone, en la actualidad, uno de los aspectos más controvertidos. Ciertas alteraciones en la modulación del sistema nervioso autónomo (SNA) se han relacionado con eventos arrítmicos en esta población; no obstante, nuevos marcadores con valores predictivos más elevados que permitan identificar a aquellos pacientes con un alto riesgo de sufrir MSC son todavía necesarios. El uso de maniobras estandarizadas con el objetivo de estimular el SNA permiten mejorar la caracterización de la función autonómica. Por ello, en esta tesis doctoral se propone una evaluación exhaustiva de la respuesta cardiovascular a la modulación del SNA durante la noche, así como en respuesta al ejercicio y a la prueba de mesa inclinada, en una base de datos clínicos compuesta por sujetos con diferentes niveles de riesgo (pacientes sintomáticos y asintomáticos). En este contexto, la evaluación de la función autonómica se llevó a cabo mediante tres estrategias principales. En primer lugar, se caracterizaron y compararon la variabilidad y complejidad del ritmo cardíaco, así como la sensibilidad barorrefleja, en pacientes sintomáticos y asintomáticos, con el objetivo de identificar nuevos marcadores capaces de distinguir entre grupos de pacientes. Los resultados mostraron, en el grupo sintomático, una menor variabilidad y complejidad durante la noche, así como un mayor tono vagal y una menor actividad simpática tanto durante el ejercicio como en respuesta a la prueba de mesa inclinada. En un segundo análisis, se abordó la etiología multifactorial del síndrome mediante un enfoque multivariado basado en un método de aprendizaje automático por etapas. A partir de marcadores extraídos en la etapa anterior, se propusieron modelos predictivos capaces de clasificar pacientes diagnosticados con SB en función de su nivel de riesgo. El mejor clasificador (AUC = 95%) fue diseñado a partir de marcadores autonómicos obtenidos durante la noche, superando modelos predictivos previamente descritos para la estratificación del riesgo en el SB a partir de la combinación de parámetros no invasivos. Finalmente, se analizaron las interacciones entre las funciones mecánica, circulatoria y autonómica de estos pacientes a partir de modelos fisiológicos. En primer lugar, mediante la implementación y evaluación de un modelo computacional integrando la dinámica del sistema cardiovascular y su respuesta autonómica a la prueba de mesa inclinada. Asimismo, se propuso la identificación recursiva de un modelo implementado para el análisis de la evolución temporal de las contribuciones simpática y parasimpática del SNA durante una prueba de esfuerzo. Los resultados mostraron una menor contractilidad, así como una actividad parasimpática significativamente mayor durante el ejercicio, en pacientes sintomáticos. Con el objetivo de combinar características extraídas del modelado fisiológico, un último estudio prospectivo propuso el diseño de un clasificador multivariado integrando los parámetros estimados en esta última etapa. Los resultados obtenidos indican importantes tendencias de relevancia clínica que aportan nuevos conocimientos sobre los mecanismos autonómicos encargados de regular el sistema cardiovascular en el SB. Su interpretación permite mejorar la estratificación del riesgo en estos pacientes y, por tanto, optimizar las estrategias terapéuticas aplicadas. La metodología propuesta se presenta como un instrumento para la identificación de aquellos pacientes con alto riesgo de MSC que podrían beneficiarse de la implantación de desfibriladores automáticos.Le syndrome de Brugada (BS) est une maladie cardiaque caractérisée par la survenue d’une syncope ou mort subite, provoquées par une arythmie cardiaque, chez les patients avec un coeur structurellement normal, mais présentant des altérations électrocardiographiques spécifiques. Cependant, ces modifications sont intermittentes et varient avec la température ou les traitements appliqués, ce qui rend particulièrement difficile le diagnostic chez un patient donné. En outre, elles sont fortement modulées par le système nerveux autonome (SNA), partie du système nerveux périphérique responsable de la régulation des organes internes. Les défibrillateurs implantables (DI) sont le traitement principal pour les patients symptomatiques, c’est-à-dire les patients documentés d’arythmie ventriculaire, syncope ou ayant survécu à un épisode de mort subite. Cependant, la décision d’implanter un DI peut être très difficile pour des patients asymptomatiques sans antécédents familiaux de morte subite. Dans ce contexte, l’objectif de la thèse était d’améliorer la compréhension de l’influence du SNA chez les patients souffrant du BS. Une méthodologie globale fusionnant traitement du signal, machine learning et modélisation a été proposée durant la thèse. Cette chaine de traitement originale a pu être mise en oeuvre sur trois bases de données de patients BS symptomatiques et asymptomatiques. Les bases de données cliniques utilisées dans ce travail sont le résultat d’une étude prospective, multicentrique dont l’objectif était de provoquer des modifications de l’activité du SNA chez les patients BS. L’acquisition des données s’est déroulée entre 2009 et 2013 dans le service de cardiologie du CHU de Rennes et les participants provenaient de 8 hôpitaux français situés à La Rochelle, Angers, Bordeaux, Brest, Nantes, Rennes, Poitiers et Tours. Afin de caractériser les patients présentant différents niveaux de risque, les participants ont été classés en patients symptomatiques et asymptomatiques, selon leurs historiques cliniques. Les patients symptomatiques devaient présenter les symptômes documentés suivants : arrêt cardiaque dû à une fibrillation ventriculaire, syncopes, vertiges, palpitations et convulsions nocturnes. La base de données est constituée des ECG (12 dérivations) de 87 patients, collectés pendant 24 heures, incluant un test d’orthostatisme (tilt-test) et une épreuve d’effort. L’acquisition était réalisée à l’aide d’un moniteur Holter (ELA medical, Sorin Group, Le Plessis Robinsson, France) à une fréquence d’échantillonnage de 1000 Hz. Par ailleurs, des tilt-tests ont été réalisés sur 32 patients en mesurant de manière non-invasive la pression artérielle et l’ECG avec le moniteur Task Force (CN Systems, Graz, Autriche) à une fréquence d’échantillonnage de 100 Hz et 1000 Hz, respectivement. Des signaux ECG à 12 dérivations échantillonnés à 1000 Hz ont été acquis chez 36 autres patients BS lors d’un test d’exercice avec le moniteur ECG (Cardionics, Webster, Texas). Par conséquent, l’analyse de l’activité du système nerveux autonome est basée sur 3 périodes différentes : 1) une épreuve d’effort, 2) un test d’orthostatisme (tilt-test) et 3) un recueil de données pendant la nuit. La réponse du système nerveux autonome, à ces trois tests, a tout d’abord été évaluée avec des méthodes d’estimation du gain du baroréflexe, de variabilité et de complexité cardiaque. L’une des difficultés du traitement des signaux associés à l’épreuve d’effort et au test d’orthostatisme réside dans leurs natures non-stationnaires. L’analyse spectrale de ces signaux nécessite la mise en oeuvre d’outils spécifiques permettant de décrire une évolution temporelle des caractéristiques fréquentielles. Des analyses temps-fréquence, basées sur la transformée de Wigner-Ville, ont ainsi été utilisées afin d’étudier conjointement, le contenu spectral des signaux, et leurs évolutions temporelles. Cependant, ces méthodes classiques d’analyse de la variabilité cardiaque ne permettent pas de capturer la non-linéarité de la dynamique cardiovasculaire. Ainsi, des méthodes spécifiques d’analyse de la complexité des séries cardiaques ont pu être utilisées. La sensibilité du baroréflexe de ces patients a été évaluée à partir de différentes méthodes proposées dans la littérature. Une série d’indices a ainsi été déduite des signaux avant d’être analysée pour trouver des différences significatives entre les patients symptomatiques et asymptomatiques. Les résultats ont mis en évidence que les indices calculés chez les patients symptomatiques sont associés à une baisse de la variabilité et de la complexité cardiaque pendant la nuit. Par ailleurs, pendant le test d’exercice, les patients symptomatiques ont montré une activité vagale augmentée et un tonus sympathique réduit. Lors de la réponse au tilt-test, les patients symptomatiques ont présenté une augmentation du tonus parasympathique et une réduction de l’équilibre sympatho-vagal par rapport aux patients asymptomatiques. L’étiologie multifactorielle du BS nécessite l’utilisation d’approches complexes capables de capturer les multiples mécanismes sous-jacents à la maladie. Ainsi, une analyse multivariée a été réalisée à partir de la série d’indices calculés précédemment. L’approche globale, basée sur des méthodes de machine learning, permet de combiner de manière optimale les indices autonomiques extraits précédemment, afin de concevoir des classificateurs capables de différencier les patients BS, en fonction de leur symptomatologie. La sélection de ces indicateurs autonomiques, permettant une meilleure caractérisation du BS, peut être difficile surtout lorsque le nombre de sources dépasse la quantité d’observations et que les variabilités entre patients sont significatives. Ainsi, une approche robuste basée sur un processus de sélection de paramètres en deux étapes a été mise en oeuvre. La méthodologie proposée a été optimisée, évaluée et comparée sur les données extraites lors de différents tests autonomiques. Les résultats montrent que le meilleur classificateur (AUC = 95%) a été conçu à partir de marqueurs autonomiques obtenus pendant la nuit, améliorant des modèles prédictifs décrits précédemment pour la stratification du risque dans le BS à partir de la combinaison de paramètres non invasifs. Bien que l’analyse multivariée proposée montre une amélioration des performances de classification par rapport à la littérature, les méthodes utilisées n’intègrent pas de connaissance physiologique dans le traitement des données. Or le BS étant une pathologie complexe et multifactorielle, l’utilisation de modèles mathématiques de connaissance peut s’avérer pertinente car cela permet l’intégration d’information physiologique dans le traitement des données et l’analyse de mécanismes sous-jacents qui sont difficiles ou impossibles à observer en clinique avec des méthodes non-invasives, comme le tonus vagal ou sympathique. Une analyse à base de modèle a été proposée durant la thèse afin : 1) d’étudier la réponse autonomique et hémodynamique au test d’orthostatisme chez des sujets sains et des patients BS, 2) de simuler les réponses vagales et sympathiques durant l’épreuve d’effort chez les patients BS symptomatiques et asymptomatiques. Concernant l’étude de la réponse au test d’orthostatisme, un modèle a été proposé de manière à intégrer les représentations : i) de l’activité électrique cardiaque, ii) de la mécanique des ventricules et des oreillettes, iii) des circulations systémique et pulmonaire et iv) du baroréflexe incluant les voies vagale et sympathique. Le modèle complet permet de simuler les réponses hémodynamiques et autonomiques au test d’orthostatisme. Des analyses de sensibilité, basées sur des méthodes globales et de criblage, ont mis en évidence l’importance de certains paramètres du baroréflexe et en lien avec la description des propriétés diastoliques des ventricules. Ces paramètres ont pu être identifiés, à l’aide d’algorithmes évolutionnaires, afin de créer des modèles spécifiques-patients de 8 sujets sains et 12 patients BS. Les résultats ont montré des différences significatives concernant la réponse sympathique au tilt-test entre sujets sains et BS. Par ailleurs, les patients symptomatiques et asymptomatiques sont associés des modifications significatives des paramètres diastoliques ventriculaires. Concernant les simulations de la réponse autonomique durant l’épreuve d’effort, un algorithme d’identification récursif a pu être mis en oeuvre sur un modèle composé des cavités cardiaques, des circulations systémique et pulmonaire, couplées au baroréflexe. L’identification récursive réalisée sur le modèle a permis une estimation des activités vagale et sympathique durant l’effort chez 13 patients BS symptomatiques et 31 asymptomatiques. Les patients symptomatiques ont montré une élévation significative de l’activité vagale, spécialement à la fin de l’échauffement. Les analyses réalisées sur les modèles proposés, concernant le test d’orthostatisme et l’épreuve d’effort, ont permis une exploration de variables physiologiques, difficilement observables. Les résultats obtenus avec les modèles mettent en évidence des modifications de la réponse hémodynamique cardiaque et confirment des modifications de la balance sympatho-vagale entre les patients symptomatiques et asymptomatiques. En résumé, les résultats obtenus mettent en évidence un déséquilibre de la balance sympathovagale entre les patients symptomatiques et asymptomatiques et montrent l’utilité des indices de variabilité cardiaque pour la classification des patients en fonction de la symptomatologie. Les résultats obtenus sont cohérents avec la littérature, rapportant un tonus vagal plus élevé, ainsi qu’une activité sympathique, variabilité et complexité cardiaques plus faibles, chez les patients symptomatiques. Des études précédentes ont rapporté que la plupart des événements cardiaques majeurs se produisent au repos et pendant le sommeil, ainsi que l’apparition des altérations électrocardiographiques caractéristiques du BS augmente avec la stimulation vagale. Les résultats obtenus pendant la nuit, lorsque l’activité parasympathique est prédominante, ont montré des résultats particulièrement pertinents pour la différentiation des populations de patients. De plus, étant donnée qu’il existe une activité parasympathique significativement plus élevée chez les patients symptomatiques pendant les tests d’exercice et d’orthostatisme par rapport aux sujets asymptomatiques, les résultats soulignent le rôle de l’analyse du tonus vagal pour la stratification du risque dans cette population. Enfin, l’analyse basée sur un modèle du système cardiovasculaire a permis de mettre en évidence des différences concernant les propriétés diastoliques cardiaques et la réponse du baroréflexe pendant le test d’orthostatisme. L’ensemble des résultats de la thèse permet une meilleure caractérisation des profils autonomiques des patients atteints du syndrome de Brugada et laisse envisager une amélioration de la sélection des patients pour implantation d’un DI.Postprint (published version

Dynamic Assessment of Baroreflex Control of Heart Rate During Induction of Propofol Anesthesia Using a Point Process Method

In this article, we present a point process method to assess dynamic baroreflex sensitivity (BRS) by estimating the baroreflex gain as focal component of a simplified closed-loop model of the cardiovascular system. Specifically, an inverse Gaussian probability distribution is used to model the heartbeat interval, whereas the instantaneous mean is identified by linear and bilinear bivariate regressions on both the previous R−R intervals (RR) and blood pressure (BP) beat-to-beat measures. The instantaneous baroreflex gain is estimated as the feedback branch of the loop with a point-process filter, while the RRBP feedforward transfer function representing heart contractility and vasculature effects is simultaneously estimated by a recursive least-squares filter. These two closed-loop gains provide a direct assessment of baroreflex control of heart rate (HR). In addition, the dynamic coherence, cross bispectrum, and their power ratio can also be estimated. All statistical indices provide a valuable quantitative assessment of the interaction between heartbeat dynamics and hemodynamics. To illustrate the application, we have applied the proposed point process model to experimental recordings from 11 healthy subjects in order to monitor cardiovascular regulation under propofol anesthesia. We present quantitative results during transient periods, as well as statistical analyses on steady-state epochs before and after propofol administration. Our findings validate the ability of the algorithm to provide a reliable and fast-tracking assessment of BRS, and show a clear overall reduction in baroreflex gain from the baseline period to the start of propofol anesthesia, confirming that instantaneous evaluation of arterial baroreflex control of HR may yield important implications in clinical practice, particularly during anesthesia and in postoperative care.National Institutes of Health (U.S.) (Grant R01-HL084502)National Institutes of Health (U.S.) (Grant K25-NS05758)National Institutes of Health (U.S.) (Grant DP2- OD006454)National Institutes of Health (U.S.) (Grant T32NS048005)National Institutes of Health (U.S.) (Grant T32NS048005)National Institutes of Health (U.S.) (Grant R01-DA015644)Massachusetts General Hospital (Clinical Research Center, UL1 Grant RR025758

Closed-Loop Cardiovascular Interactions and the Baroreflex Cardiac Arm: Modulations Over the 24 h and the Effect of Hypertension

Closed-loop models of the interactions between blood pressure (BP) and heart rate variations allow for estimation of baroreflex sensitivity (feedback effects of BP changes on heart rate) while also considering the feedforward effects of heart rate on BP. Our study is aimed at comparing modulations of feedback and feedforward couplings over 24 h in normotensive and hypertensive subjects, by assessing closed-loop baroreflex models in ambulatory conditions. Continuous intra-arterial BP recordings were performed for 24 h in eight normotensive and eight hypertensive subjects. Systolic BP (SBP) and pulse interval (PI) beat-by-beat series were analyzed by an autoregressive moving average model over consecutive 6-min running windows, estimating closedloop feedback and feedforward gains in each window. The open-loop feedback gain was estimated for comparison. Normotensive and hypertensive patients were compared during wake (18:00–22:00) and sleep (23:00–5:00) periods by a mixed-effect linear model at p \u3c 0.05. In both groups feedback (feedforward) gain averaged values were higher (lower) in sleep than in wake. Moreover, the closed-loop feedback gain was higher in normotensive subjects both in wake and sleep, whereas the closedloop feedforward gain was higher in hypertensive subjects during sleep. By contrast, no significant differences were found between the normotensive and hypertensive groups for the open-loop feedback gain. Therefore, the closed-loop SBP-PI model can detect circadian alterations in the feedforward gain of PI on SBP and derangements of spontaneous baroreflex sensitivity in hypertension not detectable with the open-loop approach. These findings may help to obtain a more comprehensive assessment of the autonomic dysfunction underlying hypertension and for the in-depth evaluation of the benefits of rehabilitation procedures on autonomic cardiovascular modulation

Model-based analysis of the autonomic response to head-up tilt testing in Brugada syndrome

The etiology of Brugada syndrome (BS) is complex and multifactorial, making risk stratification in this population a major challenge. Since changes in the autonomic modulation of these patients are commonly related to arrhythmic events, we analyze in this work whether the response to head-up tilt (HUT) testing on this population may provide useful, complementary information for risk stratification. In order to perform this analysis, a coupled physiological model integrating the cardiac electrical activity, the cardiovascular system and the baroreceptors reflex control of the autonomic function, in response to HUT is proposed. A sensitivity analysis was performed, based on a screening method, evidencing the influence of cardiovascular parameters on blood pressure and of baroreflex regulation on heart rate. The most sensitive parameters have been identified on a set of 20 subjects (8 controls and 12 BS patients), so as to assess subject-specific model parameters. According to the results, controls showed an increased sympathetic modulation after tilting, as well as a reduced left ventricular contractility was observed in symptomatic, with respect to asymptomatic BS patients. These results provide new insights regarding the autonomic mechanisms regulating the cardiovascular system in BS which might be used as a complementary source of information, along with classical electrophysiological parameters, for BS risk stratification.Peer ReviewedPostprint (author's final draft

Closed-Loop Cardiovascular Interactions and the Baroreflex Cardiac Arm: Modulations Over the 24 h and the Effect of Hypertension

Closed-loop models of the interactions between blood pressure (BP) and heart rate variations allow for estimation of baroreflex sensitivity (feedback effects of BP changes on heart rate) while also considering the feedforward effects of heart rate on BP. Our study is aimed at comparing modulations of feedback and feedforward couplings over 24 h in normotensive and hypertensive subjects, by assessing closed-loop baroreflex models in ambulatory conditions. Continuous intra-arterial BP recordings were performed for 24 h in eight normotensive and eight hypertensive subjects. Systolic BP (SBP) and pulse interval (PI) beat-by-beat series were analyzed by an autoregressive moving average model over consecutive 6-min running windows, estimating closed-loop feedback and feedforward gains in each window. The open-loop feedback gain was estimated for comparison. Normotensive and hypertensive patients were compared during wake (18:00–22:00) and sleep (23:00–5:00) periods by a mixed-effect linear model at p < 0.05. In both groups feedback (feedforward) gain averaged values were higher (lower) in sleep than in wake. Moreover, the closed-loop feedback gain was higher in normotensive subjects both in wake and sleep, whereas the closed-loop feedforward gain was higher in hypertensive subjects during sleep. By contrast, no significant differences were found between the normotensive and hypertensive groups for the open-loop feedback gain. Therefore, the closed-loop SBP-PI model can detect circadian alterations in the feedforward gain of PI on SBP and derangements of spontaneous baroreflex sensitivity in hypertension not detectable with the open-loop approach. These findings may help to obtain a more comprehensive assessment of the autonomic dysfunction underlying hypertension and for the in-depth evaluation of the benefits of rehabilitation procedures on autonomic cardiovascular modulation

Disentangling cardiovascular control mechanisms during head-down tilt via joint transfer entropy and self-entropy decompositions

A full decomposition of the predictive entropy (PE) of the spontaneous variations of the heart period (HP) given systolic arterial pressure (SAP) and respiration (R) is proposed. The PE of HP is decomposed into the joint transfer entropy (JTE) from SAP and R to HP and self-entropy (SE) of HP. The SE is the sum of three terms quantifying the synergistic/redundant contributions of HP and SAP, when taken individually and jointly, to SE and one term conditioned on HP and SAP denoted as the conditional SE (CSE) of HP given SAP and R. The JTE from SAP and R to HP is the sum of two terms attributable to SAP or R plus an extra term describing the redundant/synergistic contribution to the JTE. All quantities were computed during cardiopulmonary loading induced by -25\uc2\ub0 head-down tilt (HDT) via a multivariate linear regression approach. We found that: (i) the PE of HP decreases during HDT; (ii) the decrease of PE is attributable to a lessening of SE of HP, while the JTE from SAP and R to HP remains constant; (iii) the SE of HP is dominant over the JTE from SAP and R to HP and the CSE of HP given SAP and R is prevailing over the SE of HP due to SAP and R both in supine position and during HDT; (iv) all terms of the decompositions of JTE from SAP and R to HP and SE of HP due to SAP and R were not affected by HDT; (v) the decrease of the SE of HP during HDT was attributed to the reduction of the CSE of HP given SAP and R; (vi) redundancy of SAP and R is prevailing over synergy in the information transferred into HP both in supine position and during HDT, while in the HP information storage synergy and redundancy are more balanced. The approach suggests that the larger complexity of the cardiac control during HDT is unrelated to the baroreflex control and cardiopulmonary reflexes and may be related to central commands and/or modifications of the dynamical properties of the sinus node