Automated in Silico Design of Homogeneous Catalysts

Catalyst discovery is increasingly relying on computational chemistry, and many of the computational tools are currently being automated. The state of this automation and the degree to which it may contribute to speeding up development of catalysts are the subject of this Perspective. We also consider the main challenges associated with automated catalyst design, in particular the generation of promising and chemically realistic candidates, the tradeoff between accuracy and cost in estimating the catalytic performance, the opportunities associated with automated generation and use of large amounts of data, and even how to define the objectives of catalyst design. Throughout the Perspective, we take a cross-disciplinary approach and evaluate the potential of methods and experiences from fields other than homogeneous catalysis. Finally, we provide an overview of software packages available for automated in silico design of homogeneous catalysts.publishedVersio

Improved approaches to ligand growing through fragment docking and fragment-based library design

Die Fragment-basierte Wirkstoffforschung (“fragment-based drug discovery“ – FBDD) hat in den vergangenen zwei Jahrzehnten kontinuierlich an Beliebtheit gewonnen und sich zu einem dominanten Instrument der Erforschung neuer chemischer Moleküle als potentielle bioaktive Modulatoren entwickelt. FBDD ist eng mit Ansätzen zur Fragment-Erweiterung, wie etwa dem Fragment-„growing“, „merging“ oder dem „linking“, verknüpft. Diese Entwicklungsansätze können mit Hilfe von Computerprogrammen oder teilautomatischen Prozessen der „de novo“ Wirkstoffentwicklung beschleunigt werden. Obwohl Computer mühelos Millionen von Vorschlägen generieren können, geschieht dies allerdings oft auf Kosten unsicherer synthetischer Realisierbarkeit der Verbindungen mit einer potentiellen Sackgasse im Optimierungsprozess. Dieses Manuskript beschreibt die Entwicklung zweier computerbasierter Instrumente, PINGUI und SCUBIDOO, mit dem Ziel den FBDD Ausarbeitungs-Zyklus zu fördern. PINGUI ist ein halbautomatischer Arbeitsablauf zur Fragment-Erweiterung basierend auf der Proteinstruktur unter Berücksichtigung der synthetischen Umsetzbarkeit. SCUBIDOO ist eine freizugängliche Datenbank mit aktuell 21 Millionen verfügbaren virtuellen Produkten, entwickelt durch die Kombination kommerziell verfügbarer Bausteine („building blocks“) mit bewährten organischen Reaktionen. Zu jedem erzeugten virtuellen Produkt wird somit eine Synthesevorschrift geliefert. Die entscheidenden Funktionen von PINGUI, wie die Erzeugung abgeleiteter Bibliotheken oder das Anwenden organischer Reaktionen, wurden daraufhin in die SCUBIDOO Webseite integriert. PINGUI als auch SCUBIDOO wurden des Weiteren zur Erforschung Fragment-basierter Liganden („fragment-based ligand discovery“) mit dem β-2 adrenergen Rezeptor (β-2-AR) und der PIM1 Kinase als Zielproteine („targets“) eingesetzt. Im Rahmen einer ersten Studie zum β-2-AR wurden mit PINGUI acht unterschiedliche Erweiterungen für verschiedene Fragment-Treffer („hits“) vorhergesagt (ausgewählt?). Alle acht Verbindungen konnten dabei erfolgreich synthetisiert werden und vier der acht Produkte zeigten im Vergleich zu den Ausgangsfragmenten eine erhöhte Affinität zum target. Eine zweite Studie umfasste die Anwendung von SCUBIDOO zur schnellen Identifikation von Fragmenten und deren möglichen Erweiterungen mit potentieller Bindungsaktivität zur PIM-1 Kinase. Als Ergebnis ergab sich ein Fragment-Treffer mit der dazugehörigen Kristallstruktur. Weitere Folgeprodukte befinden sich derzeit in Synthese. Abschließend wurde SCUBIDOO an eine automatische Roboter- Synthese gekoppelt, wodurch hunderte von Verbindungen effizient parallel synthetisiert werden können. 127 der 240 vorhergesagten Produkte (53%) wurden mit dem Ziel an den β-2-AR zu binden bereits synthetisiert und werden in Kürze weitergehend getestet. Die beiden vorgestellten Computer-Tools könnten zur Verbesserung im Anfangsstadium befindlicher Projekte zur Fragment-basierten Wirkstoffentwicklung, vor allem hinsichtlich der Strategien im Bereich der Fragment Erweiterung, eingesetzt werden. PINGUI zum Beispiel generiert Vorschläge zur Fragment- Erweiterung, die sich mit hoher Wahrscheinlichkeit an die Zielstruktur anlagern, und stellt somit ein nützliches und kreatives Werkzeug zur Untersuchung von Struktur-Wirkungsbeziehungen („structure-activity relationship“ – SAR) dar. SCUBIDOO zeigte sich mit einem bisherigen 53-prozentigen Synthese-Erfolg als zugänglich für die Integration an die effiziente automatisierte Roboter-Synthese. Jede zukünftige Synthese liefert neue Kenntnisse innerhalb der Datenbank und wird somit nach und nach den Synthese-Erfolg erhöhen. Des Weiteren stellen alle synthetisierten Produkte neuartige Verbindungen dar, was umso mehr den möglichen Einfluss SCUBIDOOs bei der Entdeckung neuer chemischer Strukturen hervorhebt

Big-Data Science in Porous Materials: Materials Genomics and Machine Learning

By combining metal nodes with organic linkers we can potentially synthesize millions of possible metal organic frameworks (MOFs). At present, we have libraries of over ten thousand synthesized materials and millions of in-silico predicted materials. The fact that we have so many materials opens many exciting avenues to tailor make a material that is optimal for a given application. However, from an experimental and computational point of view we simply have too many materials to screen using brute-force techniques. In this review, we show that having so many materials allows us to use big-data methods as a powerful technique to study these materials and to discover complex correlations. The first part of the review gives an introduction to the principles of big-data science. We emphasize the importance of data collection, methods to augment small data sets, how to select appropriate training sets. An important part of this review are the different approaches that are used to represent these materials in feature space. The review also includes a general overview of the different ML techniques, but as most applications in porous materials use supervised ML our review is focused on the different approaches for supervised ML. In particular, we review the different method to optimize the ML process and how to quantify the performance of the different methods. In the second part, we review how the different approaches of ML have been applied to porous materials. In particular, we discuss applications in the field of gas storage and separation, the stability of these materials, their electronic properties, and their synthesis. The range of topics illustrates the large variety of topics that can be studied with big-data science. Given the increasing interest of the scientific community in ML, we expect this list to rapidly expand in the coming years.Comment: Editorial changes (typos fixed, minor adjustments to figures