The role of epitope specificity in antigen-specific immunotherapy for Myasthenia gravis

Η μυασθένεια gravis είναι μία αυτοάνοση νόσος που προκαλείται από αυτοαντισώματα που στοχεύουν κυρίως τον υποδοχέα της ακετυλοχολίνης στη νευρομυϊκή σύναψη των σκελετικών μυών. Η μειωμένη μετάδοση του σήματος εξαιτίας της καταστροφής του υποδοχέα από τα αυτοαντισώματα οδηγεί σε μυϊκή αδυναμία και κόπωση. Οι διαθέσιμες θεραπείες κατά της μυασθένειας δεν δρουν ειδικά, συνεπώς μπορούν να δημιουργήσουν παρενέργειες. Επομένως, η ανάπτυξη μίας ανοσο-ειδικής θεραπείας που θα οδηγεί σε ανοσο-ανοχή, η οποία θα στοχεύει μονάχα παθογονικά στοιχεία του ανοσοποιητικόυ συστήματος, χωρίς να παρεμβαίνει στην γενικότερη δράση του, θα ήταν πολύ οφέλιμη για τους ασθενείς που πάσχουν από μυασθένεια. Πρόσφατες έρευνες του εργαστηρίου έχουν πετύχει βελτίωση των συμπτωμάτων της πειραματικής αυτοάνοσης μυασθένειας gravis (EAMG), όταν χορηγείται ενδοφλεβίως η πρωτεΐνη hα1 ECD του υποδοχέα της ακετυλοχολίνης σε αρουραίους που έπασχαν από τη νόσο. Για τη μελέτη της αντιγονο-ειδικότητας και της συμβολής του φαινομένου της επέκτασης των επιτόπων (epitope spreading) στο θεραπευτικό αποτέλεσμα, χρησιμοποιήθηκε το ζωικό μοντέλο αρουραίων στους οποίους είχε προκληθεί πειραματικής αυτοάνοσης μυασθένεια gravis (EAMG). Τα αποτελέσματα της έρευνας προτείνουν ότι η χορήγηση πεπτιδίου διαφορετικού από αυτό που ανοσοποιούνται τα πειραματόζωα, δεν έχει σημαντική θεραπευτική δράση και το φαινόμενο του <epitope spreading> δεν παρατηρείται ανάμεσα στις διαφορεικές υπομονάδες του υποδοχέα. Αντίθετα, η χορήγηση ενός μείγματος των υπομονάδων του υποδοχέα έχει θετικό αποτέλεσμα, ανεξάρτητα από το πεπτίδιο του υποδοχέα που χρησιμοποιήθηκε για την ανοσοποίηση των πειραματόζωων.Myasthenia gravis (MG) is an autoimmune disease caused by autoantibodies targeting mainly the muscle nicotinic acetylcholine receptor (nAChR) at the neuromuscular junction (NMJ) of skeletal muscles. Impaired signal transduction due to AChR destruction by the autoantibodies leads to muscle weakness and fatigability. The current treatments for MG are not specific and thus can have side effects. Hence, the development of antigen-specific and tolerance-inducing immunotherapies, targeting only the pathogenic components of the immune system without interfering with its normal function, would be very beneficial for MG patients. Recent studies of the laboratory have achieved improvement of EAMG, when the nAChR hα1 ECD was administered intravenously to EAMG rats. We used a rat EAMG model to investigate the antigen specificity and the contribution of epitope spreading on the therapeutic effect. Our data showed that the administration of an AChR peptide different than the one that the animals are immunized with, does not have a significant therapeutic effect and the epitope spreading phenomenon is not observed between the different subunits of the AChR. On the other hand, administration of a mixture of AChR subunits had a beneficial result irrespective of whether disease was induced by one or more AChR subunits. Although, further investigation of the underlying mechanisms involved is needed, autoantigen-induced tolerization is a promising immunotherapy for MG