Ionenkanaldysfunktionen von Kardiomyozyten eines Patienten mit Gliedergürtelmuskeldystrophie Typ 2I und dilatativer Kardiomyopathie

Gliedergürtelmuskeldystrophien (Limb Girdle Muscular Dystrophie, LGMD) sind durch eine Schwäche und Degeneration der Skelettmuskulatur gekennzeichnet und betreffen dabei vor allem die Schulter- und Beckengürtelmuskulatur. Patienten mit dem Subtyp LGMD2I weisen eine Mutation im FKRP-Protein auf, deren Erbgang autosomal-rezessiv ist. Die Entwicklung einer dilatativen Kardiomyopathie (DCM) und dadurch bedingte Tachyarrhythmien stellt bei diesem Subtyp eine wichtige Komplikation dar und beeinflusst das Überleben und die Lebensqualität. Dennoch ist bisher wenig über die Mechanismen der zugrundeliegenden Pathologie durch die Mutation bekannt. Aus einer Hautbiopsie wurden einem Patienten mit LGMD2I, DCM sowie rezidivierenden ventrikulären Tachyarrhythmien Zellen entnommen und zu Fibroblasten differenziert, welche eine homozygote Punktmutation im FKRP-Gen aufwiesen (826C>A; Leu276Ile). Diese wurden zusammen mit Zellen von drei gesunden Spendern zu humanen induzierten pluripotenten Stammzellen (hiPSCs) generiert und in Kardiomyozyten differenziert. Die Ionenkanalströme wurden per whole-cell Patch-Clamp-Verfahren aufgezeichnet und anschließend ausgewertet. Ebenfalls erfolgte die Analyse von strukturellen Veränderungen und der Expression verschiedener Gene mittels quantitativer PCR und Immunhistochemie. Es konnten erfolgreich hiPSC-Kardiomyozyten erzeugt werden, welche phänotypische Eigenschaften von DCM-Kardiomyozyten widerspiegelten. Dabei wiesen hiPSC-Kardiomyozyten des Patienten atypische Aktionspotentiale auf, die durch eine reduzierte Amplitude und Depolarisations-geschwindigkeit gekennzeichnet waren. Die Peak- und late-Na-Kanalströme (INa) sowie die Peak-L-Typ-Calciumkanalströme (ICa-L) waren signifikant reduziert. Die Expression von SCN5A und CACNA1C war in DCM-Kardiomyozyten reduziert, was mit der Reduktion von INa und ICa-L übereinstimmte. Die Kaliumkanäle wiesen einen reduzierten schnell verzögerten Gleichrichter-Kaliumstrom (IKr) auf, während der transiente (Ito) und der langsam verzögerte Gleichrichter-Kaliumstrom (IKs) keinen Unterschied zeigten. Weiterhin war die Calciumkonzentration durch einen reduzierten Ca2+-Transienten und reduzierte Spiegel in der Diastole und Systole gekennzeichnet. Die Ergebnisse der DCM hiPSC-Kardiomyozyten wiesen auf Ionenkanaldysfunktionen hin, welche für die wiederkehrenden ventrikulären Tachyarrhythmien verantwortlich sind. Die Verwendung von hiPSCs für die Analyse von Mechanismen kardialer elektrischer Dysfunktionen konnte phänotypische Veränderungen widerspiegeln und ermöglichte einen grundlegenden Erkenntnisgewinn von seltenen Erkrankungen

Feto-fetales Transfusionssyndrom : Kardiale <em>Follow-Up-</em>Studie bei Zwillingen 17 Jahre nach intrauteriner Therapie

Hintergrund: Das feto-fetale Transfusionssyndrom (FFTS) ist eine schwere Erkrankung von monochorial-diamnioten Zwillingsschwangerschaften, bei welcher genetisch identische Zwillinge ganz unterschiedlichen intrauterinen kardiovaskulären Belastungen ausgesetzt sind. Das FFTS kann zu relevanten fetalen und postnatalen Unterschieden in der kardiovaskulären Funktion von Donatoren und Akzeptoren führen. Fragestellung: Ziel der Studie war es herauszufinden, ob Unterschiede in der kardiovaskulären Funktion zwischen den ehemaligen Akzeptoren und Donatoren im frühen Erwachsenenalter, trotz intrauteriner Therapie, fortbestehen. Zudem sollte überprüft werden, ob intrauterine kardiovaskuläre Belastungen Ursache für kardiovaskuläre Risiken im Erwachsenenalter sein können (Barker-Hypothese). Methode: In dieser Pilotstudie wurden 12 Zwillingspaare – acht nach Laser- und vier nach Amniozentesetherapie – im mittleren Alter von 17 (16-19) Jahren mit detaillierter Echokardiographie, Kardio-MRT (inklusive Strain-Analyse) sowie Blutdruck- und Pulswellenanalyse untersucht. Ergebnis: Es zeigten sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den Donatoren und Akzeptoren im M-Mode, Fluss-Doppler, Herzvolumen, Ejektionsfraktion, Blutdruck und in der Gefäßsteifigkeit. In der Strain-Analyse zeigten sich ventrikelspezifische Unterschiede: im Feature Tracking Imaging (MRT) zeigten die Akzeptoren eine reduzierte systolische RV-Funktion (RV Longitudinaler Strain (LS); p Fazit: Trotz der fetal unterschiedlichen kardiovaskulären Belastungen zeigten sich bei dem Studienkollektiv im Alter von 17 Jahren nur subtile Unterschiede in der Herzfunktion zwischen den ehemaligen Donatoren und Akzeptoren. Dies spricht für ein gutes kardiovaskuläres Langzeit-Outcome des FFTS

Coupled Shape Models for the Diagnosis of Organ Motion Restriction

Annähernd 30% der weltweiten Todesfälle sind auf Erkrankungen des Herzens und der Lunge zurückzuführen, wobei die meisten dieser Erkrankungen während ihres Verlaufs die Mobilität des betroffenen Organs verändern. Viele dieser To-desfälle könnten durch eine frühzeitige Erkennung und Behandlung der Erkran-kung vermieden werden. Deshalb wurden im Zuge dieser Arbeit Methoden ent-wickelt, um aus Segmentierungen von dynamischen Magnetresonanztomogra-phie-Daten quantitative Kennzahlen für die funktionale Analyse der Herz- und Lungenbewegung zu generieren. Ein automatisiertes Segmentierungsverfahren basierend auf gekoppelten Formmodellen wurde entwickelt, welches wechsel-seitige Informationen der Form und Geometrie mehrerer korrelierter Objekte mit einbezieht, und somit 40% bessere Ergebnisse im Vergleich zur Verwendung einzelner Modelle erzielte. Im Fall des Herzens wurde ein Volumenberechnungs-fehler von unter 13% erreicht, was in der Größenordnung der Interobserver-Variabilität liegt. Für die Lunge konnte ein Volumenfehler von unter 70ml gezeigt werden. Aus den Segmentierungsergebnissen wurden funktionale Parameter der lokalen Organdynamik abgeleitet und visualisiert, die gegen konventionelle Diag-nosemethoden evaluiert wurden und dabei gute Übereinstimmung zeigen, dar-über hinaus jedoch eine lokal und regionale Mobilitätscharakterisierung erlau-ben

Rolle des BK-Kanals für die cGMP-abhängige Kardioprotektion bei Myokardinfarkt

Die Therapieoptionen beim akuten Myokardinfarkt sind limitiert. Trotz intensiver Forschung ist bislang die schnellstmögliche Wiedereröffnung des verschlossenen Koronargefäßes die beste Möglichkeit das Herz vor dem voranschreitenden Ischämieschaden zu schützen. Die akute Wiederherstellung des koronaren Blutflusses, die sog. Reperfusion, führt jedoch auch selbst zu Herzmuskelzelltod und kardialer Dysfunktion. Zahlreiche präklinische Befunde implizieren, dass mithilfe von mechanischen sowie pharmakologischen Konditionierungsansätzen der Ischämie- und Reperfusions (I/R)-Schaden reduziert werden kann. Auch von der Aktivierung des Stickstoffmonoxid (NO)/ zyklisches Guanosin-3‘5‘-monophosphat (cGMP)/ cGMP-abhängige Proteinkinase Typ I (PKG I)-Signalweges scheint eine bedeutende Kardioprotektion auszugehen. Basierend auf zellfreien Untersuchungsmodellen sowie unterstützt durch ex-vivo-Analysen wurden mitochondriale K+-Kanäle als mögliche Effektormoleküle des cGMP-vermittelten Herzschutzes postuliert. Im Zuge der vorliegenden Dissertation konnte nun erstmals gezeigt werden, dass der mitochondriale Ca2+- und spannungsabhängige K+-Kanal vom BK-Typ (mitoBK) in vivo eine bedeutende Rolle bei der Kardioprotektion spielt. So präsentierten sich sowohl globale als auch Kardiomyozyten-, nicht aber Glattmuskelzell-spezifische BK-Knockoutmäuse mit einer signifikant erhöhten Vulnerabilität im in vivo-Myokardinfarktmodell. Zusätzlich zeigte sich, dass der in Kardiomyozyten exprimierte mitoBK essentiell sowohl für die Kardioprotektion nach mechanischer Konditionierung als auch für die Infarkt-reduzierenden Effekte einer pharmakologischen Aktivierung des NO/cGMP-Signalweges ist. Die Analyse gewebespezifischer sGC-Knockoutmäuse bestätigte außerdem, dass die lösliche Guanylatzyklase (sGC) in den Herzmuskelzellen wahrscheinlich der primäre Generator des protektiven cGMPs ist. Neben den akuten Auswirkungen eines Myokardinfarkts, wurden auch die kardialen Langzeitfolgen der mitoBK-Deletion nach einem ischämischen Ereignis studiert. Zusammenfassend hat die vorliegende Studie gezeigt, dass sowohl der mitochondriale BK-Kanal als auch die kardiomyozytäre sGC beim akuten Myokardinfarkt wichtige Komponenten des kardioprotektiven NO/cGMP/PKG I-Signalweges darstellen

Frequenzanalyse der Herzratenvariabilität in der Präventivmedizin

Aim was to test the ability of the parameter heart rate variability (HRV) to give insight into different stress-strain relations in the field of preventive medicine. Based on an overview of HRV`s physiology and potential, methodological aspects of HRV-analysis and HRV in the applied setting were explored. Results lead to the assumption that precise and valid measurements of inter-heartbeat-intervals are essential for HRV-analysis. Considering these criteria, HRV can complete the picture drawn by other physiological measures with respect to stress, strain and health risks of an individual

Stressreduktion durch HRV-Biofeedback, achtsamkeitsbasierte Intervention und achtsamkeitsbasiertes HRV-Biofeedback unter Berücksichtigung individueller Stressmuster im Vergleich

Contemporary western societies are constantly changing, and work environments are more complex than ever. Increased demands on employees can produce a sense of job strain and stress. Psychophysiological disorders due to work-related stress continue to be highly costly for individuals, societies and health systems. Approaches for cost-effective and easily accessible interventions for stress reduction are much needed in corporate health management. This dissertation contributes to the evaluation of stress management in the workplace context by comparing the two interventions heart rate variability-biofeedback (HRV-Bfb) and a mindfulness-based intervention (MBI) to a wait-list-control-group (WLC). Both interventions have been empirically shown to reduce stress. In addition, a new intervention, mindfulness-based biofeedback (MBB), which combines the singular methods to facilitate access to both interventions, was evaluated with pilot data. All three intervention types were compared using their standardized effect sizes. The individual effect of stress was assessed by the work-related coping behaviors using the German questionnaire ‘‘Arbeitsbezogenes Verhaltens- und Erlebensmuster’’ (AVEM: Pattern of Work-related Coping Behavior; Schaarschmidt & Fischer, 1996). Those patterns of work-related coping behavior were considered in the comparison of the three methods. In this three-armed randomized controlled trial (RCT), 69 healthy adults employed in the same organization (Staatstheater Stuttgart) were randomly distributed to one of the three groups HRV-Bfb, MBI or the WLC. 52 of these individuals met the inclusion criteria and were included in the analysis. Participants received training in either mindfulness or HRV biofeedback skills and practiced independently for 6 weeks on a daily basis. Outcomes were assessed at baseline (T0), six weeks after the initial training (T1) and at follow-up twelve weeks after the initial training (T2). Participants were assessed on psychological (stress perception, coping) and psychophysiological (HRV parameters and cortisol) parameters of stress. These were the primary outcome measures. Stress related symptoms (depressive symptoms, psychological wellbeing, mindfulness and self-compassion) served as secondary outcome measures. The WLC received the MBB intervention after the T2 follow-up. After another six weeks, post intervention measurements for MBB were assessed using the same outcome measures (T3). To explore the subjective experience of participants, qualitative semi-structured interviews were conducted at T1 and T2 with participants of the HRV-Bfb and MBI intervention groups. The interview was conducted with participants of MBB at T3. As expected, statistical analyses did not show any statistically significant differences in the effectiveness of HRV-Bfb and MBI groups. Findings suggest an overall reduction in stress for all groups, including the WLC. HRV-Bfb group improved only in measures of stress symptomatology. MBI group improved in measures of stress as well as in measures of attitude changes. Contrary to the hypothesis, neither of the intervention groups differed significantly from the WLC in stress reduction. Post-hoc moderator analyses suggest that in both intervention groups higher stress levels and/or lower mindfulness levels at baseline predicted greater reduction in stress indices post intervention. This finding could reflect a ceiling effect. The new intervention MBB could only partly be positively evaluated, with positive changes limited to stress coping and individual’s attitude. MBI might have a slightly stronger effect on stress reduction in comparison to HRV-Bfb and MBB, whereas MBB did not show greater stress reduction compared to the other interventions as expected. Effect sizes were mostly small to medium. Results of the qualitative interviews described a notable benefit of all three interventions with a stronger benefit from MBB, for which also the expected synergy effects of both singular interventions were reported. As there were not enough cases of patterns of work-related coping behavior, the role of this moderator on the outcome between group and stress reduction couldn’t be analyzed as planned. Instead, a subgroup analysis for the largely existing risk pattern B (reflecting burnout) was conducted and standardized effect sizes of the outcomes of the different groups (HRV-Bfb, MBI and MBB) were compared within this subgroup. These results, slightly stronger than the main analysis suggested greater stress reduction in MBI for this pattern of work-related coping behavior. In particular, structural factors of the organization itself such as a changed work load, might have been stronger than the intervention effect itself and may be responsible for the lack of significant differences between the intervention groups and the WLC. In this context, issues and challenges of field studies are discussed. The slightly stronger effect of MBI on stress reduction, which could be seen in the results might be related to the change in internal experience resulting from mindfulness training. The positive changes in measures of coping and attitude for MBB speak in favor of this assumption. These speculations have to be examined with larger scale RCTs, a different design or context. Besides the great relevance of the topic, the practical application of a field study and the use of both psychological as well as psychophysiological parameters to compare effectiveness of HRV-Bfb and MBI to a WLC is a novelty of the study. Moreover, it is one of the first studies evaluating MBB

Entscheidungsanalytische Modellierung als Instrument gesundheitsökonomischer Evaluationen

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Tagungsband

Das vorliegende Premiere-Heft – wahrscheinlich sollte man in diesem Fall besser Buch sagen – generiert sich dem Anlass entsprechend aus den Vorträgen des 4. Leipziger Tierärztekongresses. Thematisch ist es das Resultat einer akzentuierten, aber zugleich ausgewogenen Identifikation aktueller Schwerpunktthemen innerhalb der verschiedenen Disziplinen durch die einzelnen Facheditoren. Inhaltlich ist es das Resultat einer prägnanten und praxisrelevanten Reflexion der Themen durch unsere Autoren. Unserer Aufforderung, die wesentlichen Gedanken zu den gestellten Themen in kurzer und verständlicher Form einem breiten Leserkreis zugänglich zu machen, sind unsere Autoren mit bedankenswertem Engagement gefolgt. So konnte dieses erste Leipziger Blaue Heft auf einem hohen fachlichen Niveau entstehe