71 research outputs found

    Composition, thermodynamics, and morphology: A multi-scale computational approach for the design of self-assembling peptides

    Get PDF
    Peptide self-assembly has generated significant interest as a means for the bottom-up fabrication of highly tunable biocompatible nanoaggregates. Individual peptides can be synthesized to include non-natural π-conjugated subunits, endowing assembled aggregates with a range of optical and electronic properties that render them useful in applications as biocompatible organic electronics. The immense number of possible peptides, however, causes the exhaustive traversal of sequence space to be intractable. This massive composition space lends itself toward the use of computer simulation and data science tools to understand molecular aggregation and guide experimental synthesis and design. In this dissertation, I present work employing a hierarchy of molecular modeling techniques to identify self-assembling peptides with specific photophysical properties by probing thermodynamic and structural characteristics of peptide aggregation. We employ classical molecular dynamics simulation to probe the key molecular forces governing the morphology and free energy of oligomerization, time dependent density functional theory to predict photophysical properties as a function of aggregate morphology, and data-driven quantitative structure property models to perform high-throughput virtual screening of chemical space to identify promising peptide chemistries. This work establishes a multi-scale framework for the principled computational design of self-assembling π-conjugated peptides with engineered photophysical properties

    Nuevas aportaciones al desarrollo de modelos QSAR/QSPR para la predicción de la mutagenicidad de contaminantes ambientales y su interacción con sustancias activas presentes en el medio

    Get PDF
    Se estudió mediante modelos QSAR, la posible mutagenicidad de sustancias presentes en el medio ambiente como los ácidos haloacéticos (derivados de la cloración del agua) y los carbonilos alfa, beta insaturados (sobre todo los empleados como monómeros para la preparación de materiales dentales de restauración) y su posible interacción con la beta ciclodextrina, la cual está presente como excipiente en productos farmacéuticos y como estabilizador de aromas, colorantes y algunas vitaminas en alimentos. Como resultado de este estudio pudimos destacar: -El ácido fluoroiodoacético y difluoroiodoacético podrían ser mutagénicos debido a los valores de potencia mutagénica obtenidos con los modelos desarrollados. Sustancias que podrían encontrarse en aguas fluoradas ricas en ioduro/bromuro. Además es posible que estén presentes en aguas fluoradas ricas en bromuro/ioduro hecho que pondría en duda la necesidad de fluorar el agua potable. - Sustancias comúnmente empleadas como monómeros dentales presentaron predicciones negativas para el ensayo de Ames y un carácter mutagénico para el ensayo con células de mamífero, a excepción del UDMA (Uretil dimetacrilato). - Respecto a la posible interacción de estas sustancias con la beta-ciclodextrina, los ácidos haloacéticos presentan valores de complejación inferiores a los que normalmente presentan fármacos o componentes de los alimentos, por lo que es de esperar que la interacción entre los ácidos haloacéticos y la beta-CD sea de escasa importancia. En cuanto a los monómeros dentales hay que resaltar que sustancias como el TEGDMA, 1,6-ADMA, 1,8-ADMA, GMR, MEPC y 6-HHMA, predichos como mutagénicos, presentan valores de complejación superiores a los que presentan fármacos o componentes de los alimentos. Por lo tanto, estas sustancias podrían desplazar de sus complejos a fármacos o componentes de los alimentos pudiéndose llegar a algún tipo de interacción.Farmaci

    Multiscale approach for the conceptual development of industrial processes based on ionic liquids

    Full text link
    Tesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Química Física Aplicada. Fecha de lectura: 04-12-201

    Modelos multi-escala de inteligencia artificial para diseño quimio-informático y fármaco-epidemiológico de terapias anti-VIH en Condados de Estados Unidos

    Get PDF
    [Resumen]Los métodos que relacionan la estructura química con la actividad biológica se conocen como “relaciones cuantitativas estructura-actividad” (en adelante QSAR). Es fundamental entender y cuantificar la relación entre la estructura y la actividad biológica de los potenciales fármacos para realizar su estudio eficiente. Este tipo de estudio consiste en correlacionar, por medio de descriptores moleculares, distintas propiedades químicas o fisicoquímicas de las moléculas en cuestión con valores de actividad biológica. Actualmente, el desarrollo de medicamentos más seguros y efectivos en el tratamiento de enfermedades como el SIDA es un objetivo que requiere del esfuerzo de un elevado número de especialistas en diferentes campos de la Ciencia, y donde el azar ha tenido un gran protagonismo. Sin embargo, parece razonable pensar que nunca se obtendrán medicamentos eficaces y seguros con sólo acudir al azar. Para ser más eficientes en el desarrollo de nuevos fármacos, la investigación en el tratamiento de las enfermedades requiere poseer mecanismos predictivos de algunas actividades. Los modelos basados en “redes de neuronas artificiales” (en adelante RRNNAA) son un ejemplo de modelos teóricos de predicción, ampliamente utilizados en muchas áreas de la Ciencia, como medicina, química, bioquímica…, así como también en el desarrollo de medicamentos. En esto último, son muy útiles para la predicción de propiedades de los potenciales fármacos. Las RRNNAA se aproximan a la forma de operar que usa el cerebro humano, con habilidad para abordar con éxito los datos, las informaciones y los conocimientos naturales, o del mundo real, que están afectados por lo que se conoce como la “maldición de la cuádruple I”, por ser datos: inciertos, inconsistentes, incompletos e imprecisos. Esta particularidad hace que sean difíciles de gestionar adecuadamente por las técnicas computacionales convencionales, haciendo precisa la utilización de técnicas de Inteligencia Artificial, como son las ya citadas RRNNAA. La mayor ventaja de estos modelos inteligentes de predicción es que permiten evitar costes innecesarios producidos por desarrollos de nuevos compuestos con potencialidad terapéutica que resultarán estériles.Por lo tanto, el objetivo principal de la tesis aquí presentada es el desarrollo, con técnicas de inteligencia artificial, de una metodología “quimioinformática multi-escala” que permita relacionar cuantitativamente datos químicos y pre-clínicos con datos epidemiológicos, para llevar a cabo predicciones “fármaco-epidemiológicas”, teniendo en cuenta la imposibilidad práctica y legal de obtener datos experimentales, en la fase IV del proceso de desarrollo de nuevos compuestos[Resumo]Os métodos que relacionan a estrutura química coa actividade biolóxica son chamados “relacións cuantitativas estrutura – actividade” (en adiante QSAR). É esencial para entender e cuantificar a relación entre a estrutura e a actividade biolóxica dos potenciais fármacos para realizar o seu estudio eficiente. Este tipo de estudo consiste en correlacionar, a través de descritores moleculares, distintas propiedades químicas ou fisicoquímicas de las moleculas en cuestión, con valores de actividade biolóxica. Actualmente, o desenvolvemento de medicamentos máis seguros e efectivos no tratamento de enfermidades como o SIDA é un obxectivo que require do esforzo de un gran número de especialistas en diferentes campos da ciencia, e onde o azar tivo un gran protagonismo. Nembergantes, parece razoable pensar que nunca se obterían medicamentos eficaces e seguros con só acudir ao azar. Para ser máis eficaces no desenvolvemento de novos farmacos, a investigación para o tratamento de enfermidades require mecanismos preditivos de algunhas actividades. Os modelos baseados en redes neurais artificiais (en adiante RRNNAA) son un exemplo de modelos teóricos de predición amplamente utilizado en moitas áreas da ciencia, como medicina, química, bioquímica..., así como tamén no desenvolvemento de medicamentos. Nesto último, son moi útiles para a predición de propiedades dos potenciais medicamentos. As RRNNAA achegánse ao xeito de funcionar do cerebro humano, coa capacidade para abordar con éxito los datos, las informaciones y los conocimientos naturales, o del mundo real, que están afectados polo que se coñece como a “maldición da cuadrúple I”, por ser dados: incertos, inconsistentes, incompletos e imprecisos. Esta particularidade fai que sexan díficiles de xestionar axeitadamente coas técnicas computacionais convencionais, facendo preciso o uso de técnicas de Intelixencia Artificial, como son as xa citadas RRNNAA. A maior vantaxe destes modelos preditivos intelixentes é que permiten evitar custos innecesarios producidos polos desenvolvementos de novos compostos con potencial terapéutico que resultaran esteriles. Polo tanto o obxectivo principal da tese aquí presentada é o desenvolvemento, con tecnicas de intelixencia artificial dunha metodoloxía “quimioinformática multi-escala” que permita relacionar cuantitativamente datos químicos e pre-clínicos con datos epidemiolóxicos, para levar a cabo predicións fármaco-epidemiolóxicas, tendo en conta a imposibilidade práctica e legal de obter datos experimentais na fase IV do proceso de desenvolvemento de novos compostos.[Abstract]The methods relating chemical structure to biological activity are called “Quantitative Structure Activity Relationships” (QSAR). It is essential to understand and quantify the relationships between the structure and biological activity of potential drugs to develop an efficient study on them. This kind of study consists of the correlation of the molecular descriptors based on several chemical or physicochemical properties with biological activity. Currently, the development of safer and more effective drugs in the treatment of diseases such as AIDS is a goal that requires a joint effort of a large number of specialists from different fields of science, and where chance also has a major role. However, it seems reasonable that no effective and safe drugs will be obtained based on chance only. To be more efficient in developing new drugs, the research for the treatment of diseases requires predictive mechanisms of some biological activities. The models based on "Artificial Neural Networks" (ANNs) are an example of theoretical prediction models, widely used in many areas of science such as Medicine, Chemistry, Biochemistry, etc. as well as in Drug Development. In the latter, they are very useful for predicting properties of potential drugs. ANNs approach the modus operandi used by the human brain, being able to successfully manage data, information and natural knowledge, or from the real world, which are affected by the so-called "curse of the fourfold I", dealing with information which is uncertain, inconsistent, incomplete and inaccurate. This feature makes it difficult to properly manage by conventional computational techniques, making the use of Artificial Intelligence (AI) techniques necessary, such as the above-mentioned ANNs. The most important advantage of these intelligent prediction models is the fact that they avoid unnecessary production costs associated with the development of new compounds with therapeutic potential which proved to be inactive. Therefore, the main objective of the thesis is the development of a chemoinformatics multi-scale methodology using artificial intelligence techniques to quantitatively relate chemical and pre-clinical data with epidemiological data, with the aim of performing "drug - epidemiological" predictions, taking into account the practical and legal impossibility of obtaining experimental data in Phase IV of the development process of new compounds

    Regional Intestinal Drug Absorption

    Get PDF
    The gastrointestinal tract (GIT) can be broadly divided into several regions: the stomach, the small intestine (which is subdivided to duodenum, jejunum, and ileum), and the colon. The conditions and environment in each of these segments, and even within the segment, are dependent on many factors, e.g., the surrounding pH, fluid composition, transporters expression, metabolic enzymes activity, tight junction resistance, different morphology along the GIT, variable intestinal mucosal cell differentiation, changes in drug concentration (in cases of carrier-mediated transport), thickness and types of mucus, and resident microflora. Each of these variables, alone or in combination with others, can fundamentally alter the solubility/dissolution, the intestinal permeability, and the overall absorption of various drugs. This is the underlying mechanistic basis of regional-dependent intestinal drug absorption, which has led to many attempts to deliver drugs to specific regions throughout the GIT, aiming to optimize drug absorption, bioavailability, pharmacokinetics, and/or pharmacodynamics. In the book "Regional Intestinal Drug Absorption: Biopharmaceutics and Drug Formulation" we aim to highlight the current progress and to provide an overview of the latest developments in the field of regional-dependent intestinal drug absorption and delivery, as well as pointing out the unmet needs of the field

    Síntese de líquidos iónicos mais benignos para aplicações específicas

    Get PDF
    Doutoramento em QuímicaNas últimas décadas, os líquidos iónicos (ILs) têm sido alvo de elevado interesse quer por parte da academia como a nível industrial. Isto deve-se em grande parte às suas propriedades únicas, assim como à possibilidade de, através de uma apropriada combinação dos seus iões, ser possível ajustar as suas propriedades para uma dada aplicação. Assim, os ILs têm vindo a ser considerados uma abordagem inovador para a “Química verde” e para a sustentabilidade. Contudo, a sua solubilidade em água faz com que estes possam facilmente chegar ao ecossistema aquático, podendo representar um perigo para este. O principal objetivo deste trabalho é estudar novos ILs, mais sustentáveis, assim como algumas das suas potenciais aplicações. Assim, foram investigados ILs como sendo antioxidantes, seletores quirais, hidrótopos, surfactantes, compostos magnéticos, assim como novos compostos hidrofóbicos. Para cada classe de ILs, foi estudada a sua síntese, caracterização físico-química e perfil de ecotoxicidade. Os novos ILs antioxidantes preparados neste trabalho foram avaliados quanto à sua solubilidade em água, estabilidade térmica, citotoxicidade e ecotoxicidade. Foram também estudados vários ILs quirais, quer baseados em aniões quirais (derivados de vários aminoácidos e do ácido tartárico), quer em catiões quirais (derivados da quinina, L-prolina e L-valina), no que respeita à sua estabilidade térmica, rotação ótica e ecotoxicidade. Além disso, foi avaliado o impacto de diferentes estruturas químicas dos ILs, assim como da sua concentração, na solubilidade de fármacos com reduzida solubilidade em água, a fim de analisar o seu comportamento enquanto hidrótopos cataniónicos. Entre as estruturas mais hidrofóbicas referidas neste trabalho estão vários ILs com natureza surfactante e um IL hidrofóbico baseado no anião per-fluoro-tertbutóxido. Relativamente aos ILs com carácter surfactante, foram preparados ILs pertencentes à família dos imidazólios, amónios quaternários e fosfónios, sendo posteriormente avaliados quanto à sua natureza de agregação, propriedades térmicas, ecotoxicidade, e à sua capacidade em promover disrupção celular. Por sua vez, o IL baseado no anião per-fluoro-tert-butóxido foi estudado relativamente às suas propriedades físicas, tais como a sua densidade, viscosidade e tensão superficial, assim como à sua toxicidade. Por fim, 24 ILs magnéticos foram preparados conjugando o catião colínio com diferentes aniões magnéticos ([FeCl4]-, [MnCl4]2-, [CoCl4]2- and [GdCl6]3-), sendo seguidamente avaliados quanto à sua ecotoxicidade. Visando o desenho racional de novos ILs, foi desenvolvido um modelo preditivo QSAR, onde foram utilizandos os dados de ecotoxicidade medidos neste trabalho. As previsões deste modelo relativamente à não toxicidade de um certo número de novos ILs foram testadas com êxito através da síntese destes compostos e posterior avaliação da sua ecotoxicidade utilizando o bioensaio Microtox.Due to their unique properties, ionic liquids (ILs) have attracted an increased scientific and industrial attention in the last decades. The possibility of tailoring their properties for a specific task by the adequate combination of their ions, makes these ionic compounds good candidates for a wide range of different applications. Actually, ILs have been described as an innovative approach to the “Green Chemistry” and sustainability principles. However, their solubility in water allows their easy access to the aquatic compartment, which makes them potentially hazardous compounds to aquatic organisms. The main goal of this work is to study new, more environmental friendly, IL structures and their main applications. ILs as antioxidants, chiral selectors, hydrotropes, surface-active compounds, with magnetic properties, as well as, new hydrophobic compounds are investigated. The synthesis, physico-chemical characterization and ecotoxicity profile were studied for the various classes of task specific ILs evaluated. New cholinium-based ILs with antioxidant nature were studied regarding their solubility in water, thermal stability, cytotoxicity, and ecotoxicity. Moreover, a large range of chiral ILs (CILs) based on several chiral anions (derived from chiral amino acids and tartaric acid) and chiral cations (based on quinine, L-proline and L-valine), was investigated and their thermal stability, optical rotation and ecotoxicity evaluated. Furthermore, the impact of different ILs structures and concentrations on the solubility of poorly water-soluble drugs was studied, and their role as catanionic hydrotropes investigated. Among the most hydrophobic structures reported in this work are several surface-active ILs and a hydrophobic IL based on the per-fluoro-tert-butoxide anion. The tensioactive ILs, belonging to the imidazolium, quaternary ammonium and phospholium families were tested in terms of their aggregation behavior, thermal properties, ecotoxicity, and their capacity to promore cell disruption. On the other hand, the per-fluoro-tert-butoxide-based IL was evaluated regarding its physical properties, such as density, viscosity, and surface tension and toxicity. Finally, 24 magnetic ILs belonging to the cholinium family and using [FeCl4]-, [MnCl4]2-, [CoCl4]2- and [GdCl6]3- as anions were investigated and their ecotoxicity evaluated. Aiming at the rational design of ILs, a predictive QSAR model was developed with our help, and using ecotoxicity data measured in this work. The predictions of this model concerning the non-toxicity of a number of novel ILs were successfully tested by synthesizing these compounds and evaluating their toxicity using the Microtox bioassay
    corecore