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Composition, thermodynamics, and morphology: A multi-scale computational approach for the design of self-assembling peptides
Peptide self-assembly has generated significant interest as a means for the bottom-up fabrication of highly tunable biocompatible nanoaggregates. Individual peptides can be synthesized to include non-natural π-conjugated subunits, endowing assembled aggregates with a range of optical and electronic properties that render them useful in applications as biocompatible organic electronics. The immense number of possible peptides, however, causes the exhaustive traversal of sequence space to be intractable. This massive composition space lends itself toward the use of computer simulation and data science tools to understand molecular aggregation and guide experimental synthesis and design. In this dissertation, I present work employing a hierarchy of molecular modeling techniques to identify self-assembling peptides with specific photophysical properties by probing thermodynamic and structural characteristics of peptide aggregation. We employ classical molecular dynamics simulation to probe the key molecular forces governing the morphology and free energy of oligomerization, time dependent density functional theory to predict photophysical properties as a function of aggregate morphology, and data-driven quantitative structure property models to perform high-throughput virtual screening of chemical space to identify promising peptide chemistries. This work establishes a multi-scale framework for the principled computational design of self-assembling π-conjugated peptides with engineered photophysical properties
Nuevas aportaciones al desarrollo de modelos QSAR/QSPR para la predicción de la mutagenicidad de contaminantes ambientales y su interacción con sustancias activas presentes en el medio
Se estudió mediante modelos QSAR, la posible mutagenicidad de sustancias presentes en el medio ambiente como los ácidos haloacéticos (derivados de la cloración del agua) y los carbonilos alfa, beta insaturados (sobre todo los empleados como monómeros para la preparación de materiales dentales de restauración) y su posible interacción con la beta ciclodextrina, la cual está presente como excipiente en productos farmacéuticos y como estabilizador de aromas, colorantes y algunas vitaminas en alimentos. Como resultado de este estudio pudimos destacar:
-El ácido fluoroiodoacético y difluoroiodoacético podrían ser mutagénicos debido a los valores de potencia mutagénica obtenidos con los modelos desarrollados. Sustancias que podrían encontrarse en aguas fluoradas ricas en ioduro/bromuro. Además es posible que estén presentes en aguas fluoradas ricas en bromuro/ioduro hecho que pondría en duda la necesidad de fluorar el agua potable.
- Sustancias comúnmente empleadas como monómeros dentales presentaron predicciones negativas para el ensayo de Ames y un carácter mutagénico para el ensayo con células de mamífero, a excepción del UDMA (Uretil dimetacrilato).
- Respecto a la posible interacción de estas sustancias con la beta-ciclodextrina, los ácidos haloacéticos presentan valores de complejación inferiores a los que normalmente presentan fármacos o componentes de los alimentos, por lo que es de esperar que la interacción entre los ácidos haloacéticos y la beta-CD sea de escasa importancia. En cuanto a los monómeros dentales hay que resaltar que sustancias como el TEGDMA, 1,6-ADMA, 1,8-ADMA, GMR, MEPC y 6-HHMA, predichos como mutagénicos, presentan valores de complejación superiores a los que presentan fármacos o componentes de los alimentos. Por lo tanto, estas sustancias podrían desplazar de sus complejos a fármacos o componentes de los alimentos pudiéndose llegar a algún tipo de interacción.Farmaci
Multiscale approach for the conceptual development of industrial processes based on ionic liquids
Tesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Química Física Aplicada. Fecha de lectura: 04-12-201
Modelos multi-escala de inteligencia artificial para diseño quimio-informático y fármaco-epidemiológico de terapias anti-VIH en Condados de Estados Unidos
[Resumen]Los métodos que relacionan la estructura química con la actividad biológica se conocen
como “relaciones cuantitativas estructura-actividad” (en adelante QSAR). Es fundamental
entender y cuantificar la relación entre la estructura y la actividad biológica de los potenciales
fármacos para realizar su estudio eficiente. Este tipo de estudio consiste en correlacionar, por
medio de descriptores moleculares, distintas propiedades químicas o fisicoquímicas de las
moléculas en cuestión con valores de actividad biológica. Actualmente, el desarrollo de
medicamentos más seguros y efectivos en el tratamiento de enfermedades como el SIDA es
un objetivo que requiere del esfuerzo de un elevado número de especialistas en diferentes
campos de la Ciencia, y donde el azar ha tenido un gran protagonismo. Sin embargo, parece
razonable pensar que nunca se obtendrán medicamentos eficaces y seguros con sólo acudir al
azar.
Para ser más eficientes en el desarrollo de nuevos fármacos, la investigación en el
tratamiento de las enfermedades requiere poseer mecanismos predictivos de algunas
actividades. Los modelos basados en “redes de neuronas artificiales” (en adelante RRNNAA)
son un ejemplo de modelos teóricos de predicción, ampliamente utilizados en muchas áreas
de la Ciencia, como medicina, química, bioquímica…, así como también en el desarrollo de
medicamentos. En esto último, son muy útiles para la predicción de propiedades de los
potenciales fármacos. Las RRNNAA se aproximan a la forma de operar que usa el cerebro
humano, con habilidad para abordar con éxito los datos, las informaciones y los
conocimientos naturales, o del mundo real, que están afectados por lo que se conoce como la
“maldición de la cuádruple I”, por ser datos: inciertos, inconsistentes, incompletos e
imprecisos. Esta particularidad hace que sean difíciles de gestionar adecuadamente por las
técnicas computacionales convencionales, haciendo precisa la utilización de técnicas de
Inteligencia Artificial, como son las ya citadas RRNNAA. La mayor ventaja de estos
modelos inteligentes de predicción es que permiten evitar costes innecesarios producidos por
desarrollos de nuevos compuestos con potencialidad terapéutica que resultarán estériles.Por lo tanto, el objetivo principal de la tesis aquí presentada es el desarrollo, con
técnicas de inteligencia artificial, de una metodología “quimioinformática multi-escala” que
permita relacionar cuantitativamente datos químicos y pre-clínicos con datos
epidemiológicos, para llevar a cabo predicciones “fármaco-epidemiológicas”, teniendo en
cuenta la imposibilidad práctica y legal de obtener datos experimentales, en la fase IV del
proceso de desarrollo de nuevos compuestos[Resumo]Os métodos que relacionan a estrutura química coa actividade biolóxica son chamados
“relacións cuantitativas estrutura – actividade” (en adiante QSAR). É esencial para entender e
cuantificar a relación entre a estrutura e a actividade biolóxica dos potenciais fármacos para
realizar o seu estudio eficiente. Este tipo de estudo consiste en correlacionar, a través de
descritores moleculares, distintas propiedades químicas ou fisicoquímicas de las moleculas en
cuestión, con valores de actividade biolóxica. Actualmente, o desenvolvemento de
medicamentos máis seguros e efectivos no tratamento de enfermidades como o SIDA é un
obxectivo que require do esforzo de un gran número de especialistas en diferentes campos da
ciencia, e onde o azar tivo un gran protagonismo. Nembergantes, parece razoable pensar que
nunca se obterían medicamentos eficaces e seguros con só acudir ao azar.
Para ser máis eficaces no desenvolvemento de novos farmacos, a investigación para o
tratamento de enfermidades require mecanismos preditivos de algunhas actividades. Os
modelos baseados en redes neurais artificiais (en adiante RRNNAA) son un exemplo de
modelos teóricos de predición amplamente utilizado en moitas áreas da ciencia, como
medicina, química, bioquímica..., así como tamén no desenvolvemento de medicamentos.
Nesto último, son moi útiles para a predición de propiedades dos potenciais medicamentos.
As RRNNAA achegánse ao xeito de funcionar do cerebro humano, coa capacidade para
abordar con éxito los datos, las informaciones y los conocimientos naturales, o del mundo
real, que están afectados polo que se coñece como a “maldición da cuadrúple I”, por ser
dados: incertos, inconsistentes, incompletos e imprecisos. Esta particularidade fai que sexan
díficiles de xestionar axeitadamente coas técnicas computacionais convencionais, facendo
preciso o uso de técnicas de Intelixencia Artificial, como son as xa citadas RRNNAA. A
maior vantaxe destes modelos preditivos intelixentes é que permiten evitar custos
innecesarios producidos polos desenvolvementos de novos compostos con potencial
terapéutico que resultaran esteriles.
Polo tanto o obxectivo principal da tese aquí presentada é o desenvolvemento, con
tecnicas de intelixencia artificial dunha metodoloxía “quimioinformática multi-escala” que
permita relacionar cuantitativamente datos químicos e pre-clínicos con datos epidemiolóxicos, para levar a cabo predicións fármaco-epidemiolóxicas, tendo en conta a
imposibilidade práctica e legal de obter datos experimentais na fase IV do proceso de
desenvolvemento de novos compostos.[Abstract]The methods relating chemical structure to biological activity are called “Quantitative
Structure Activity Relationships” (QSAR). It is essential to understand and quantify the
relationships between the structure and biological activity of potential drugs to develop an
efficient study on them. This kind of study consists of the correlation of the molecular
descriptors based on several chemical or physicochemical properties with biological activity.
Currently, the development of safer and more effective drugs in the treatment of diseases
such as AIDS is a goal that requires a joint effort of a large number of specialists from
different fields of science, and where chance also has a major role. However, it seems
reasonable that no effective and safe drugs will be obtained based on chance only.
To be more efficient in developing new drugs, the research for the treatment of diseases
requires predictive mechanisms of some biological activities. The models based on "Artificial
Neural Networks" (ANNs) are an example of theoretical prediction models, widely used in
many areas of science such as Medicine, Chemistry, Biochemistry, etc. as well as in Drug
Development. In the latter, they are very useful for predicting properties of potential drugs.
ANNs approach the modus operandi used by the human brain, being able to successfully
manage data, information and natural knowledge, or from the real world, which are affected
by the so-called "curse of the fourfold I", dealing with information which is uncertain,
inconsistent, incomplete and inaccurate. This feature makes it difficult to properly manage by
conventional computational techniques, making the use of Artificial Intelligence (AI)
techniques necessary, such as the above-mentioned ANNs. The most important advantage of
these intelligent prediction models is the fact that they avoid unnecessary production costs
associated with the development of new compounds with therapeutic potential which proved
to be inactive.
Therefore, the main objective of the thesis is the development of a chemoinformatics
multi-scale methodology using artificial intelligence techniques to quantitatively relate
chemical and pre-clinical data with epidemiological data, with the aim of performing "drug -
epidemiological" predictions, taking into account the practical and legal impossibility of obtaining experimental data in Phase IV of the development process of new compounds
Regional Intestinal Drug Absorption
The gastrointestinal tract (GIT) can be broadly divided into several regions: the stomach, the small intestine (which is subdivided to duodenum, jejunum, and ileum), and the colon. The conditions and environment in each of these segments, and even within the segment, are dependent on many factors, e.g., the surrounding pH, fluid composition, transporters expression, metabolic enzymes activity, tight junction resistance, different morphology along the GIT, variable intestinal mucosal cell differentiation, changes in drug concentration (in cases of carrier-mediated transport), thickness and types of mucus, and resident microflora. Each of these variables, alone or in combination with others, can fundamentally alter the solubility/dissolution, the intestinal permeability, and the overall absorption of various drugs. This is the underlying mechanistic basis of regional-dependent intestinal drug absorption, which has led to many attempts to deliver drugs to specific regions throughout the GIT, aiming to optimize drug absorption, bioavailability, pharmacokinetics, and/or pharmacodynamics. In the book "Regional Intestinal Drug Absorption: Biopharmaceutics and Drug Formulation" we aim to highlight the current progress and to provide an overview of the latest developments in the field of regional-dependent intestinal drug absorption and delivery, as well as pointing out the unmet needs of the field
Síntese de líquidos iónicos mais benignos para aplicações específicas
Doutoramento em QuímicaNas últimas décadas, os líquidos iónicos (ILs) têm sido alvo de elevado
interesse quer por parte da academia como a nível industrial. Isto deve-se em
grande parte às suas propriedades únicas, assim como à possibilidade de,
através de uma apropriada combinação dos seus iões, ser possível ajustar as
suas propriedades para uma dada aplicação. Assim, os ILs têm vindo a ser
considerados uma abordagem inovador para a “Química verde” e para a
sustentabilidade. Contudo, a sua solubilidade em água faz com que estes
possam facilmente chegar ao ecossistema aquático, podendo representar um
perigo para este. O principal objetivo deste trabalho é estudar novos ILs, mais
sustentáveis, assim como algumas das suas potenciais aplicações. Assim,
foram investigados ILs como sendo antioxidantes, seletores quirais,
hidrótopos, surfactantes, compostos magnéticos, assim como novos
compostos hidrofóbicos. Para cada classe de ILs, foi estudada a sua síntese,
caracterização físico-química e perfil de ecotoxicidade. Os novos ILs
antioxidantes preparados neste trabalho foram avaliados quanto à sua
solubilidade em água, estabilidade térmica, citotoxicidade e ecotoxicidade.
Foram também estudados vários ILs quirais, quer baseados em aniões quirais
(derivados de vários aminoácidos e do ácido tartárico), quer em catiões quirais
(derivados da quinina, L-prolina e L-valina), no que respeita à sua estabilidade
térmica, rotação ótica e ecotoxicidade. Além disso, foi avaliado o impacto de
diferentes estruturas químicas dos ILs, assim como da sua concentração, na
solubilidade de fármacos com reduzida solubilidade em água, a fim de analisar
o seu comportamento enquanto hidrótopos cataniónicos.
Entre as estruturas mais hidrofóbicas referidas neste trabalho estão vários ILs
com natureza surfactante e um IL hidrofóbico baseado no anião per-fluoro-tertbutóxido.
Relativamente aos ILs com carácter surfactante, foram preparados
ILs pertencentes à família dos imidazólios, amónios quaternários e fosfónios,
sendo posteriormente avaliados quanto à sua natureza de agregação,
propriedades térmicas, ecotoxicidade, e à sua capacidade em promover
disrupção celular. Por sua vez, o IL baseado no anião per-fluoro-tert-butóxido
foi estudado relativamente às suas propriedades físicas, tais como a sua
densidade, viscosidade e tensão superficial, assim como à sua toxicidade. Por
fim, 24 ILs magnéticos foram preparados conjugando o catião colínio com
diferentes aniões magnéticos ([FeCl4]-, [MnCl4]2-, [CoCl4]2- and [GdCl6]3-), sendo
seguidamente avaliados quanto à sua ecotoxicidade.
Visando o desenho racional de novos ILs, foi desenvolvido um modelo
preditivo QSAR, onde foram utilizandos os dados de ecotoxicidade medidos
neste trabalho. As previsões deste modelo relativamente à não toxicidade de
um certo número de novos ILs foram testadas com êxito através da síntese
destes compostos e posterior avaliação da sua ecotoxicidade utilizando o
bioensaio Microtox.Due to their unique properties, ionic liquids (ILs) have attracted an increased
scientific and industrial attention in the last decades. The possibility of tailoring
their properties for a specific task by the adequate combination of their ions,
makes these ionic compounds good candidates for a wide range of different
applications. Actually, ILs have been described as an innovative approach to
the “Green Chemistry” and sustainability principles. However, their solubility in
water allows their easy access to the aquatic compartment, which makes them
potentially hazardous compounds to aquatic organisms. The main goal of this
work is to study new, more environmental friendly, IL structures and their main
applications. ILs as antioxidants, chiral selectors, hydrotropes, surface-active
compounds, with magnetic properties, as well as, new hydrophobic compounds
are investigated. The synthesis, physico-chemical characterization and
ecotoxicity profile were studied for the various classes of task specific ILs
evaluated. New cholinium-based ILs with antioxidant nature were studied
regarding their solubility in water, thermal stability, cytotoxicity, and ecotoxicity.
Moreover, a large range of chiral ILs (CILs) based on several chiral anions
(derived from chiral amino acids and tartaric acid) and chiral cations (based on
quinine, L-proline and L-valine), was investigated and their thermal stability,
optical rotation and ecotoxicity evaluated. Furthermore, the impact of different
ILs structures and concentrations on the solubility of poorly water-soluble drugs
was studied, and their role as catanionic hydrotropes investigated.
Among the most hydrophobic structures reported in this work are several
surface-active ILs and a hydrophobic IL based on the per-fluoro-tert-butoxide
anion. The tensioactive ILs, belonging to the imidazolium, quaternary
ammonium and phospholium families were tested in terms of their aggregation
behavior, thermal properties, ecotoxicity, and their capacity to promore cell
disruption. On the other hand, the per-fluoro-tert-butoxide-based IL was
evaluated regarding its physical properties, such as density, viscosity, and
surface tension and toxicity. Finally, 24 magnetic ILs belonging to the cholinium
family and using [FeCl4]-, [MnCl4]2-, [CoCl4]2- and [GdCl6]3- as anions were
investigated and their ecotoxicity evaluated.
Aiming at the rational design of ILs, a predictive QSAR model was developed
with our help, and using ecotoxicity data measured in this work. The predictions
of this model concerning the non-toxicity of a number of novel ILs were
successfully tested by synthesizing these compounds and evaluating their
toxicity using the Microtox bioassay
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Characterization, chemodynamics and environmental impact assessment of leachates from complex organic materials
More than 65,000 organic chemicals are currently in commercial production with
approximately 1000 added each year. Many chemicals are released into the environment as organic mixtures derived from complex hazardous or solid wastes. Of these, more than 1000 chemicals are of environmental concern because of their production quantities, toxicity, persistence, and tendency to bioaccumulate. To manage the impacts of these chemicals to the environment, the environmental chemodynamics of such Complex Organic Mixtures (COMs) or Solid Waste Materials (SWMs) must be predicted accurately. Required information includes the molecular organic composition of SWMs/COMs and/or their leachates, the transport processes and migration in and between the various multimedia environments, chemical and biochemical transformation processes, and effects on the interacting organisms. A technique is developed to predict the potential impact of SWMs/COMs based on the organic chemical composition of the extracts from such complex materials and/or their leachates. In addition, the methodology can be used to estimate the potential hazards of organic pollutants in such complex mixture, ultimate fate and environmental toxicity. This technique consists of three fundamental approaches: characterization and source partitioning, chemodynamics and Environmental Impact Assessment (EIA) models. The characterization and source partitioning model of SWMs/COMs and their leachates are based on their lipid molecular marker (MM) signatures. Chemodynamics (i.e., Fate-Transport) model is based on experiments such as leaching, sorption, volatilization, photolysis, and biodegradation. These experiments are carried out for different SWM leachates and a group of polycyclic aromatic hydrocarbons (PAHs) that are characteristic to the studied leachates. The Environmental Impact Assessment (EIA) model estimates the probability of 96-hr fresh water alga Selenastrum capricornutum chronic toxicity of EPAH-containing SWMs/COMs using a combination of leaching kinetics, equilibrium partitioning, QSPR-QSAR, toxic unit, multicomponent joint toxic effect of mixtures (i.e., additivity, synergism, or antagonism) and dose-response models. The EPAH model is verified by comparing both predicted and observed toxicity in different waste materials. Molecular Connectivity-Quantitative Structure Activity
Relationship (MC-QSAR) techniques then are used to develop a predictive model to
estimate the concentrations of PAH components in mixtures derived from SWMs/COMs leachates that would jointly cause 50% inhibition of alga Selenastrum capricornutum toxicity.Keywords: Environmental Chemo dynamics, Environmental Pollution, Leschates, Characterization of organic compounds, Environmental Impact Assessmen
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