Reasoning with Uncertainty in Deep Learning for Safer Medical Image Computing

Deep learning is now ubiquitous in the research field of medical image computing. As such technologies progress towards clinical translation, the question of safety becomes critical. Once deployed, machine learning systems unavoidably face situations where the correct decision or prediction is ambiguous. However, the current methods disproportionately rely on deterministic algorithms, lacking a mechanism to represent and manipulate uncertainty. In safety-critical applications such as medical imaging, reasoning under uncertainty is crucial for developing a reliable decision making system. Probabilistic machine learning provides a natural framework to quantify the degree of uncertainty over different variables of interest, be it the prediction, the model parameters and structures, or the underlying data (images and labels). Probability distributions are used to represent all the uncertain unobserved quantities in a model and how they relate to the data, and probability theory is used as a language to compute and manipulate these distributions. In this thesis, we explore probabilistic modelling as a framework to integrate uncertainty information into deep learning models, and demonstrate its utility in various high-dimensional medical imaging applications. In the process, we make several fundamental enhancements to current methods. We categorise our contributions into three groups according to the types of uncertainties being modelled: (i) predictive; (ii) structural and (iii) human uncertainty. Firstly, we discuss the importance of quantifying predictive uncertainty and understanding its sources for developing a risk-averse and transparent medical image enhancement application. We demonstrate how a measure of predictive uncertainty can be used as a proxy for the predictive accuracy in the absence of ground-truths. Furthermore, assuming the structure of the model is flexible enough for the task, we introduce a way to decompose the predictive uncertainty into its orthogonal sources i.e. aleatoric and parameter uncertainty. We show the potential utility of such decoupling in providing a quantitative “explanations” into the model performance. Secondly, we introduce our recent attempts at learning model structures directly from data. One work proposes a method based on variational inference to learn a posterior distribution over connectivity structures within a neural network architecture for multi-task learning, and share some preliminary results in the MR-only radiotherapy planning application. Another work explores how the training algorithm of decision trees could be extended to grow the architecture of a neural network to adapt to the given availability of data and the complexity of the task. Lastly, we develop methods to model the “measurement noise” (e.g., biases and skill levels) of human annotators, and integrate this information into the learning process of the neural network classifier. In particular, we show that explicitly modelling the uncertainty involved in the annotation process not only leads to an improvement in robustness to label noise, but also yields useful insights into the patterns of errors that characterise individual experts

Exploring variability in medical imaging

Although recent successes of deep learning and novel machine learning techniques improved the perfor- mance of classification and (anomaly) detection in computer vision problems, the application of these methods in medical imaging pipeline remains a very challenging task. One of the main reasons for this is the amount of variability that is encountered and encapsulated in human anatomy and subsequently reflected in medical images. This fundamental factor impacts most stages in modern medical imaging processing pipelines. Variability of human anatomy makes it virtually impossible to build large datasets for each disease with labels and annotation for fully supervised machine learning. An efficient way to cope with this is to try and learn only from normal samples. Such data is much easier to collect. A case study of such an automatic anomaly detection system based on normative learning is presented in this work. We present a framework for detecting fetal cardiac anomalies during ultrasound screening using generative models, which are trained only utilising normal/healthy subjects. However, despite the significant improvement in automatic abnormality detection systems, clinical routine continues to rely exclusively on the contribution of overburdened medical experts to diagnosis and localise abnormalities. Integrating human expert knowledge into the medical imaging processing pipeline entails uncertainty which is mainly correlated with inter-observer variability. From the per- spective of building an automated medical imaging system, it is still an open issue, to what extent this kind of variability and the resulting uncertainty are introduced during the training of a model and how it affects the final performance of the task. Consequently, it is very important to explore the effect of inter-observer variability both, on the reliable estimation of model’s uncertainty, as well as on the model’s performance in a specific machine learning task. A thorough investigation of this issue is presented in this work by leveraging automated estimates for machine learning model uncertainty, inter-observer variability and segmentation task performance in lung CT scan images. Finally, a presentation of an overview of the existing anomaly detection methods in medical imaging was attempted. This state-of-the-art survey includes both conventional pattern recognition methods and deep learning based methods. It is one of the first literature surveys attempted in the specific research area.Open Acces

Individualised, interpretable and reproducible computer-aided diagnosis of dementia: towards application in clinical practice

Neuroimaging offers an unmatched description of the brain’s structure and physiology, but the information it provides is not easy to extract and interpret. A popular way to extract meaningful information from brain images is to use computational methods based on machine learning and deep learning to predict the current or future diagnosis of a patient. A large number of these approaches have been dedicated to the computer-aided diagnosis of dementia, and more specifically of Alzheimer's disease. However, only a few are translated to the clinic. This can be explained by different factors such as the lack of rigorous validation of these approaches leading to over-optimistic performance and their lack of reproducibility, but also the limited interpretability of these methods and their limited generalisability when moving from highly controlled research data to routine clinical data. This manuscript describes how we tried to address these limitations.We have proposed reproducible frameworks for the evaluation of Alzheimer's disease classification methods and developed two open-source software platforms for clinical neuroimaging studies (Clinica) and neuroimaging processing with deep learning (ClinicaDL). We have implemented and assessed the robustness of a visualisation method aiming to interpret convolutional neural networks and used it to study the stability of the network training. We concluded that, currently, combining a convolutional neural networks classifier with an interpretability method may not constitute a robust tool for individual computer-aided diagnosis. As an alternative, we have proposed an approach that detects anomalies in the brain by generating what would be the healthy version of a patient's image and comparing this healthy version with the real image. Finally, we have studied the performance of machine and deep learning algorithms for the computer-aided diagnosis of dementia from images acquired in clinical routine.La neuro-imagerie offre une description inégalée de la structure et de la physiologie du cerveau, mais les informations qu'elle fournit ne sont pas faciles à extraire et à interpréter. Une façon populaire d'extraire des informations pertinentes d'images cérébrales consiste à utiliser des méthodes basées sur l'apprentissage statistique et l'apprentissage profond pour prédire le diagnostic actuel ou futur d'un patient. Un grand nombre de ces approches ont été dédiées au diagnostic assisté par ordinateur de la démence, et plus spécifiquement de la maladie d'Alzheimer. Cependant, seules quelques-unes sont transposées en clinique. Cela peut s'expliquer par différents facteurs tels que l'absence de validation rigoureuse de ces approches conduisant à des performances trop optimistes et à leur manque de reproductibilité, mais aussi l'interprétabilité limitée de ces méthodes et leur généralisation limitée lors du passage de données de recherche hautement contrôlées à des données cliniques de routine. Ce manuscrit décrit comment nous avons tenté de remédier à ces limites.Nous avons proposé des cadres reproductibles pour l'évaluation des méthodes de classification de la maladie d'Alzheimer et développé deux plateformes logicielles open-source pour les études de neuroimagerie clinique (Clinica) et le traitement de la neuroimagerie par apprentissage profond (ClinicaDL). Nous avons implémenté et évalué la robustesse d'une méthode de visualisation visant à interpréter les réseaux neuronaux convolutifs et l'avons utilisée pour étudier la stabilité de l'entraînement du réseau. Nous avons conclu qu'actuellement, la combinaison de réseaux neuronaux convolutifs avec une méthode d'interprétabilité peut ne pas constituer un outil robuste pour le diagnostic individuel assisté par ordinateur. De façon alternative, nous avons proposé une approche qui détecte les anomalies dans le cerveau en générant ce qui serait la version saine de l'image d'un patient et en comparant cette version saine avec l'image réelle. Enfin, nous avons étudié les performances des algorithmes d'apprentissage statistique et profond pour le diagnostic assisté par ordinateur de la démence à partir d'images acquises en routine clinique

Semantic Segmentation of Ambiguous Images

Medizinische Bilder können schwer zu interpretieren sein. Nicht nur weil das Erkennen von Strukturen und möglichen Veränderungen Erfahrung und jahrelanges Training bedarf, sondern auch weil die dargestellten Messungen oft im Kern mehrdeutig sind. Fundamental ist dies eine Konsequenz dessen, dass medizinische Bild-Modalitäten, wie bespielsweise MRT oder CT, nur indirekte Messungen der zu Grunde liegenden molekularen Identitäten bereithalten. Die semantische Bedeutung eines Bildes kann deshalb im Allgemeinen nur gegeben einem größeren Bild-Kontext erfasst werden, welcher es oft allerdings nur unzureichend erlaubt eine eindeutige Interpretation in Form einer einzelnen Hypothese vorzunehmen. Ähnliche Szenarien existieren in natürlichen Bildern, in welchen die Kontextinformation, die es braucht um Mehrdeutigkeiten aufzulösen, limitiert sein kann, beispielsweise aufgrund von Verdeckungen oder Rauschen in der Aufnahme. Zusätzlich können überlappende oder vage Klassen-Definitionen zu schlecht gestellten oder diversen Lösungsräumen führen. Die Präsenz solcher Mehrdeutigkeiten kann auch das Training und die Leistung von maschinellen Lernverfahren beeinträchtigen. Darüber hinaus sind aktuelle Modelle ueberwiegend unfähig komplex strukturierte und diverse Vorhersagen bereitzustellen und stattdessen dazu gezwungen sich auf sub-optimale, einzelne Lösungen oder ununterscheidbare Mixturen zu beschränken. Dies kann besonders problematisch sein wenn Klassifikationsverfahren zu pixel-weisen Vorhersagen wie in der semantischen Segmentierung skaliert werden. Die semantische Segmentierung befasst sich damit jedem Pixel in einem Bild eine Klassen-Kategorie zuzuweisen. Diese Art des detailierten Bild-Verständnisses spielt auch eine wichtige Rolle in der Diagnose und der Behandlung von Krankheiten wie Krebs: Tumore werden häufig in MRT oder CT Bildern entdeckt und deren präzise Lokalisierung und Segmentierung ist von grosser Bedeutung in deren Bewertung, der Vorbereitung möglicher Biopsien oder der Planung von Fokal-Therapien. Diese klinischen Bildverarbeitungen, aber auch die optische Wahrnehmung unserer Umgebung im Rahmen von täglichen Aufgaben wie dem Autofahren, werden momentan von Menschen durchgeführt. Als Teil des zunehmenden Einbindens von maschinellen Lernverfahren in unsere Entscheidungsfindungsprozesse, ist es wichtig diese Aufgaben adequat zu modellieren. Dies schliesst Unsicherheitsabschätzungen der Modellvorhersagen mit ein, mitunter solche Unsicherheiten die den Bild-Mehrdeutigkeiten zugeschrieben werden können. Die vorliegende Thesis schlägt mehrere Art und Weisen vor mit denen mit einer mehrdeutigen Bild-Evidenz umgegangen werden kann. Zunächst untersuchen wir den momentanen klinischen Standard der im Falle von Prostata Läsionen darin besteht, die MRT-sichtbaren Läsionen subjektiv auf ihre Aggressivität hin zu bewerten, was mit einer hohen Variabilität zwischen Bewertern einhergeht. Unseren Studien zufolge können bereits einfache machinelle Lernverfahren und sogar simple quantitative MRT-basierte Parameter besser abschneiden als ein individueller, subjektiver Experte, was ein vielversprechendes Potential der Quantifizerung des Prozesses nahelegt. Desweiteren stellen wir die derzeit erfolgreichste Segmentierungsarchitektur auf einem stark mehrdeutigen Datensatz zur Probe der während klinischer Routine erhoben und annotiert wurde. Unsere Experimente zeigen, dass die standard Segmentierungsverlustfuntion in Szenarien mit starkem Annotationsrauschen sub-optimal sein kann. Als eine Alternative erproben wir die Möglichkeit ein Modell der Verlustunktion zu lernen mit dem Ziel die Koexistenz von plausiblen Lösungen während des Trainings zuzulassen. Wir beobachten gesteigerte Performanz unter Verwendung dieser Trainingsmethode für ansonsten unveränderte neuronale Netzarchitekturen und finden weiter gesteigerte relative Verbesserungen im Limit weniger Daten. Mangel an Daten und Annotationen, hohe Maße an Bild- und Annotationsrauschen sowie mehrdeutige Bild-Evidenz finden sich besonders häufig in Datensätzen medizinischer Bilder wieder. Dieser Teil der Thesis exponiert daher einige der Schwächen die standard Techniken des maschinellen Lernens im Lichte dieser Besonderheiten aufweisen können. Derzeitige Segmentierungsmodelle, wie die zuvor Herangezogenen, sind dahingehend eingeschränkt, dass sie nur eine einzige Vorhersage abgeben können. Dies kontrastiert die Beobachtung dass eine Gruppe von Annotierern, gegeben mehrdeutiger Bilddaten, typischer Weise eine Menge an diverser aber plausibler Annotationen produziert. Um die vorgenannte Modell-Einschränkung zu beheben und die angemessen probabilistische Behandlung der Aufgabe zu ermöglichen, entwickeln wir zwei Modelle, die eine Verteilung über plausible Annotationen vorhersagen statt nur einer einzigen, deterministischen Annotation. Das erste der beiden Modelle kombiniert ein `encoder-decoder\u27 Modell mit dem Verfahren der `variational inference\u27 und verwendet einen globalen `latent vector\u27, der den Raum der möglichen Annotationen für ein gegebenes Bild kodiert. Wir zeigen, dass dieses Modell deutlich besser als die Referenzmethoden abschneidet und gut kalibrierte Unsicherheiten aufweist. Das zweite Modell verbessert diesen Ansatz indem es eine flexiblere und hierarchische Formulierung verwendet, die es erlaubt die Variabilität der Segmentierungen auf verschiedenden Skalen zu erfassen. Dies erhöht die Granularität der Segmentierungsdetails die das Modell produzieren kann und erlaubt es unabhängig variierende Bildregionen und Skalen zu modellieren. Beide dieser neuartigen generativen Segmentierungs-Modelle ermöglichen es, falls angebracht, diverse und kohärente Bild Segmentierungen zu erstellen, was im Kontrast zu früheren Arbeiten steht, welche entweder deterministisch sind, die Modellunsicherheiten auf der Pixelebene modellieren oder darunter leiden eine unangemessen geringe Diversität abzubilden. Im Ergebnis befasst sich die vorliegende Thesis mit der Anwendung von maschinellem Lernen für die Interpretation medizinischer Bilder: Wir zeigen die Möglichkeit auf den klinischen Standard mit Hilfe einer quantitativen Verwendung von Bildparametern, die momentan nur subjektiv in Diagnosen einfliessen, zu verbessern, wir zeigen den möglichen Nutzen eines neuen Trainingsverfahrens um die scheinbare Verletzlichkeit der standard Segmentierungsverlustfunktion gegenüber starkem Annotationsrauschen abzumildern und wir schlagen zwei neue probabilistische Segmentierungsmodelle vor, die die Verteilung über angemessene Annotationen akkurat erlernen können. Diese Beiträge können als Schritte hin zu einer quantitativeren, verstärkt Prinzipien-gestützten und unsicherheitsbewussten Analyse von medizinischen Bildern gesehen werden -ein wichtiges Ziel mit Blick auf die fortschreitende Integration von lernbasierten Systemen in klinischen Arbeitsabläufen

Adversarial Machine Learning For Advanced Medical Imaging Systems

Although deep neural networks (DNNs) have achieved significant advancement in various challenging tasks of computer vision, they are also known to be vulnerable to so-called adversarial attacks. With only imperceptibly small perturbations added to a clean image, adversarial samples can drastically change models’ prediction, resulting in a significant drop in DNN’s performance. This phenomenon poses a serious threat to security-critical applications of DNNs, such as medical imaging, autonomous driving, and surveillance systems. In this dissertation, we present adversarial machine learning approaches for natural image classification and advanced medical imaging systems. We start by describing our advanced medical imaging systems to tackle the major challenges of on-device deployment: automation, uncertainty, and resource constraint. It is followed by novel unsupervised and semi-supervised robust training schemes to enhance the adversarial robustness of these medical imaging systems. These methods are designed to tackle the unique challenges of defending against adversarial attacks on medical imaging systems and are sufficiently flexible to generalize to various medical imaging modalities and problems. We continue on developing novel training scheme to enhance adversarial robustness of the general DNN based natural image classification models. Based on a unique insight into the predictive behavior of DNNs that they tend to misclassify adversarial samples into the most probable false classes, we propose a new loss function as a drop-in replacement for the cross-entropy loss to improve DNN\u27s adversarial robustness. Specifically, it enlarges the probability gaps between true class and false classes and prevents them from being melted by small perturbations. Finally, we conclude the dissertation by summarizing original contributions and discussing our future work that leverages DNN interpretability constraint on adversarial training to tackle the central machine learning problem of generalization gap

Medical Image Modality Synthesis and Resolution Enhancement Based on Machine Learning Techniques

To achieve satisfactory performance from automatic medical image analysis algorithms such as registration or segmentation, medical imaging data with the desired modality/contrast and high isotropic resolution are preferred, yet they are not always available. We addressed this problem in this thesis using 1) image modality synthesis and 2) resolution enhancement. The first contribution of this thesis is computed tomography (CT)-tomagnetic resonance imaging (MRI) image synthesis method, which was developed to provide MRI when CT is the only modality that is acquired. The main challenges are that CT has poor contrast as well as high noise in soft tissues and that the CT-to-MR mapping is highly nonlinear. To overcome these challenges, we developed a convolutional neural network (CNN) which is a modified U-net. With this deep network for synthesis, we developed the first segmentation method that provides detailed grey matter anatomical labels on CT neuroimages using synthetic MRI. The second contribution is a method for resolution enhancement for a common type of acquisition in clinical and research practice, one in which there is high resolution (HR) in the in-plane directions and low resolution (LR) in the through-plane direction. The challenge of improving the through-plane resolution for such acquisitions is that the state-of-art convolutional neural network (CNN)-based super-resolution methods are sometimes not applicable due to lack of external LR/HR paired training data. To address this challenge, we developed a self super-resolution algorithm called SMORE and its iterative version called iSMORE, which are CNN-based yet do not require LR/HR paired training data other than the subject image itself. SMORE/iSMORE create training data from the HR in-plane slices of the subject image itself, then train and apply CNNs to through-plane slices to improve spatial resolution and remove aliasing. In this thesis, we perform SMORE/iSMORE on multiple simulated and real datasets to demonstrate their accuracy and generalizability. Also, SMORE as a preprocessing step is shown to improve segmentation accuracy. In summary, CT-to-MR synthesis, SMORE, and iSMORE were demonstrated in this thesis to be effective preprocessing algorithms for visual quality and other automatic medical image analysis such as registration or segmentation