Low Complexity Regularization of Linear Inverse Problems

Inverse problems and regularization theory is a central theme in contemporary signal processing, where the goal is to reconstruct an unknown signal from partial indirect, and possibly noisy, measurements of it. A now standard method for recovering the unknown signal is to solve a convex optimization problem that enforces some prior knowledge about its structure. This has proved efficient in many problems routinely encountered in imaging sciences, statistics and machine learning. This chapter delivers a review of recent advances in the field where the regularization prior promotes solutions conforming to some notion of simplicity/low-complexity. These priors encompass as popular examples sparsity and group sparsity (to capture the compressibility of natural signals and images), total variation and analysis sparsity (to promote piecewise regularity), and low-rank (as natural extension of sparsity to matrix-valued data). Our aim is to provide a unified treatment of all these regularizations under a single umbrella, namely the theory of partial smoothness. This framework is very general and accommodates all low-complexity regularizers just mentioned, as well as many others. Partial smoothness turns out to be the canonical way to encode low-dimensional models that can be linear spaces or more general smooth manifolds. This review is intended to serve as a one stop shop toward the understanding of the theoretical properties of the so-regularized solutions. It covers a large spectrum including: (i) recovery guarantees and stability to noise, both in terms of $\ell^2$-stability and model (manifold) identification; (ii) sensitivity analysis to perturbations of the parameters involved (in particular the observations), with applications to unbiased risk estimation ; (iii) convergence properties of the forward-backward proximal splitting scheme, that is particularly well suited to solve the corresponding large-scale regularized optimization problem

A multiscale systems pharmacology framework to assess the prophylactic utility of antivirals against HIV-1

Pre-exposure prophylaxis (PrEP) has recently been identified as one of the five pillars by UNAIDS to achieve the goal of reducing the new infections to approximately 500,000 by 2020. Truvada is the only medication that is approved for PrEP. Although PrEP with Truvada is beneficial, there are a number of limitations. There are a number of novel compounds and treatment-approved antivirals that might overcome these limitations. The challenge is to screen for potential candidates and to design roll-out strategies. Pre-clinical experiments are very insightful but owning to a number of limitations they do not readily guide the candidate-screening and the designing deployment strategies. Although clinical trials provide these answers, they are ethically problematic and prohibitively costly. This highlights that tools are urgently needed that can determine the prophylactic utility of antivirals in order to prioritize candidates and to design the deployment strategies. To this end, we built a mathematical framework (pipeline) to serve as a tool to predict the prophylactic utility of antivirals. Building such a framework for PrEP is a challenging task, which requires solving modelling and simulation problems owing to the various complex processes occurring at different scales (multiscale). We presented the multiscale systems pharmacology framework that integrates processes occurring at various scales including; 1) microscale interactions of active moiety of NRTIs with viral DNA polymerization; 2) meso- and macroscale processes, such as the drug pharmacokinetics, viral replication dynamics; and 3) population scale processes, such as viral exposure and long-term infection probabilities after repeated virus exposures, similar to a clinical trial. The main algorithmic challenge considered in the work is the task of quantifying the infection probability after a viral challenge within a host under the influence of antiviral pharmacokinetics. Time-invariant reaction propensities are valid for constant target-site antiviral concentrations. We employed the theory of branching processes to derive extinction and infection probabilities for time-invariant reaction propensities. However, for time-varying antiviral concentrations at the target-site, the reaction propensities are time-variant. For time-variant reaction propensities, we introduced the reduced-state chemical master equation as an approximation. Furthermore, we adapted the recently developed rejection-based stochastic simulation algorithm. We tackled the challenge of the classification of stochastic trajectories as infection or extinction events which improves the run-time of the algorithm and at the same time guarantees that the misclassification error is below the user-defined threshold. In this work, we derived drug-class specific concentration-prophylactic efficacy (dose-response) curves. The framework allows for the translation of in vitro and ex vivo parameters into the measure of in vivo potency/efficacy. We analyzed all the treatment-approved antivirals for PrEP using the framework. We quantified the role of TDF and FTC and emphasized their complementary roles in the Truvada combination for PrEP. Furthermore, we suggested cost-effective alternatives, such as lamivudine, efavirenz, nevirapine etc. Using the pharmacokinetic model of DTG, we analyzed various roll-out scheme and found that it is non-inferior to truvada.Die HIV-Epidemie ist nach wie vor ein globales Problem. Während die Suche nach einer Heilung und einem Impfstoff weitergeht, hat sich das Hauptaugenmerk auf antiretrovirale Präventionsstrategien zur Eindämmung der Epidemie gelegt. Eine solche Strategie ist die sogenannte Präexpositionsprophylaxe (PrEP), die kürzlich von UNAIDS als eine der fünf Säulen zur Prävention identifiziert wurde. Dabei ist Truvada das einzige für PrEP zugelassen Medikament. Obwohl der Einsatz von Truvada Erfolge gezeigt hat, bestehen einige Einschränkungen. Eine Reihe neuartiger Wirkstoffe und behandlungserprobter antiviraler Mittel, die noch nicht zur PrEP Behandlung eingesetzt werden, könnten diese Einschränkungen bewältigen. Die große Aufgabe besteht darin, unter diesen Wirkstoffen potenzielle PrEP Kandidaten aus- findig zu machen und Einsatzstrategien zu entwickeln. Präklinische Experimente liefern hierbei nicht genügend Ergebnisse um ein Kandidaten-Screening vorzunehmen und klinische Studien sind ethisch problematisch und sehr kostspielig, da Tausende von Personen über mehrere Jahre hinweg beobachtet und untersucht werden müssen. Als Hilfestellung haben wir ein Systempharmakologie- Framework entwickelt, welches es ermöglicht, den prophylaktischen Nutzen von antiviralen Medikamenten zu bestimmen, Medikamenten-Kandidaten zu priorisieren und Einsatzstrategien zu entwerfen. Um ein solches Framework zu entwickeln müssen verschiedene Modellierungs- und die Simulationensprobleme gelöst werden, da bei der PrEP komplexe Prozesse verschiedene Größenordnungen (Multiskala) involviert sind. Das Framework integriert flexibel Prozesse: (1) molekularen Interaktionen zwischen dem Medikament und den viralen Enzymen auf der mikroskalen Ebene (2) antivirale Pharmakokinetik, Pharmakodynamik (viraler Replikationszyklus) auf den mesoskalen und makroskalen Ebenen und (3) populationsebene Prozesse wie virale Exposition und die Infektionswährscheinlichkeit nach vermehrter viraler Exposition; Prozesse, wie sie auch in klinischen Studien auftreten können. Eine der größten algorithmischen Herausforderungen, die in dieser Arbeit bewältigt wurde, ist die Quantifizierung der Infektionswährscheinlichkeit. Wir haben mit Hilfe der Theorie des Verzweigungsprozesses die Formeln für eine zeitkonstante Wirkstoffkonzentration am Zielort abgeleitet. Für die zeitvariable Wirkstoffkonzentration am Zielort haben wir eine chemische Master-Gleichung mit reduziertem Zustand eingeführt und einen stochastischen Algorithmus (EXTRANDE) adaptiert, die das Problem der Dimensionalität der chemische Master-Gleichung umgehen. Das Framework ermöglicht es präklinisches Wissen in Parameter klinischer Relevanz zu über- setzen. Dabei hilft es unnötige klinische Studien zu vermeiden, die nicht nur Geld und Zeit kosten, sondern auch das Risiko bergen, dass Menschen Schaden nehmen. Mithilfe dieses Frameworks haben wir alle bisherigen für die HIV-behandlung zugelassenen Medikamenten zum Präventionszweck überprüft. Wir haben die komplementäre Rolen von Tenofovir Disoproxil Fumarate and Emtricitabine für PrEP erklärt. Darüber hinaus haben wir einige kostengünstige Alternative (Lamivudine, Nevirapine, Efavirenz u.a.) zu Truvada für weiter Überprüfung vorgeschlagen. Außerdem hat unsere Analyse gezeigt, dass Dolutegravir Truvada nicht unterlegen ist