Prediction models for short children born small for gestational age (SGA) covering the total growth phase. Analyses based on data from KIGS (Pfizer International Growth Database)

<p>Abstract</p> <p>Background</p> <p>Mathematical models can be developed to predict growth in short children treated with growth hormone (GH). These models can serve to optimize and individualize treatment in terms of height outcomes and costs. The aims of this study were to compile existing prediction models for short children born SGA (SGA), to develop new models and to validate the algorithms.</p> <p>Methods</p> <p>Existing models to predict height velocity (HV) for the first two and the fourth prepubertal years and during total pubertal growth (TPG) on GH were applied to SGA children from the KIGS (Pfizer International Growth Database) - 1^styear: N = 2340; 2^ndyear: N = 1358; 4^thyear: N = 182; TPG: N = 59. A new prediction model was developed for the 3^rdprepubertal year based upon 317 children by means of the all-possible regression approach, using Mallow's C(p) criterion.</p> <p>Results</p> <p>The comparison between the observed and predicted height velocity showed no significant difference when the existing prediction models were applied to new cohorts. A model for predicting HV during the 3^rdyear explained 33% of the variability with an error SD of 1.0 cm/year. The predictors were (in order of importance): HV previous year; chronological age; weight SDS; mid-parent height SDS and GH dose.</p> <p>Conclusions</p> <p>Models to predict growth to GH from prepubertal years to adult height are available for short children born SGA. The models utilize easily accessible predictors and are accurate. The overall explained variability in SGA is relatively low, due to the heterogeneity of the disorder. The models can be used to provide patients with a realistic expectation of treatment, and may help to identify compliance problems or other underlying causes of treatment failure.</p

Tratamiento con rhGH en niños nacidos pequeños para la edad gestacional. Factores relacionados con la respuesta a largo plazo

Objetivo: El objetivo de este estudio es estudiar los factores predictores de buena respuesta en niños pequeños para la edad gestacional (PEG) tratados con hormona de crecimiento recombinante humana (rhGH). Material y métodos: Estudio retrospectivo de 38 pacientes PEG (varones n=13, mujeres n=25). Edad gestacional 38.3±2.1, peso RN: -2.07±0.8 SDS y longitud RN -2.4±0.8 SDS. Edad cronológica (EC) media al inicio (I) del tratamiento: 11.2±2.25 años, duración: 3.7±1.8 años. Tratamiento con análogos LHRH (aLHRH): n=14. Talla adulta (TA) n=26 y casi TA n=12. Se analizó la muestra global y por subgrupos según sexo y tratamiento combinado con aLHRH: TA, ganancia de talla (TA SDS – TI SDS); TA SDS – T genética (TH) SDS; TA SDS – Pronóstico de Crecimiento (PC) al inicio SDS. Estudio de correlaciones de TI, ECI, dosis rhGH, duración de tratamiento y velocidad de crecimiento (VC) el primer año con la TA y la ganancia de talla. Estudio estadístico descriptivo y analítico (p<0.05). Resultados: La TI fue de: -2.5±0.69 SDS con PCI: -2.2±0.7 SDS y TH de -1.5±0.75. Velocidad de crecimiento (VC) previa al tratamiento de -0.55±1.75 SDS y el primer año 2.03±2.21 SDS. TA: -1.7±0.8 SDS, TA SDS – TH SDS: -0.15±0.8, TA SDS – PCI SDS 0.64±0.73 y TA SDS – TI SDS 0.82±0.83. Se observó una ganancia significativa de T respecto al PCI en la muestra global y en todos los subgrupos analizados. Las mujeres alcanzaron su TH (TA SDS -TH SDS = - 0.06 SDS), no así los varones (TH SDS = - 0.31 SDS), y presentaron mayor ganancia respecto al PCI (TA SDS – PCI SDS 0.79 SDS y 0.41 SDS respectivamente). La respuesta en términos de ganancia de talla fue similar entre los pacientes tratados con rhGH aisladamente y los tratados con rhGH y aLHRH. Conclusiones: El tratamiento con rhGH en niños PEG permite alcanzar la TH y superar el PC. En nuestra experiencia las mujeres presentan una mayor ganancia de talla que los varones. Los principales factores de buena respuesta a largo plazo fueron la duración del tratamiento y la VC en el primer año de tratamiento

Monitoring the levels of insulin-like growth factor type 1 in serum and the rate of growth velocity during growth hormone therapy in children

Hormon rasta ima ključnu ulogu u mnogim fiziološkim procesima, anabolički efekti, stimulisanje rasta dugih kostiju, regulacija transkripcije gena u ciljnim ćelijama su uglavnom posredovani preko mitogenog polipeptida, insulinu sličan faktor rasta tip 1 (insulin like growth factor 1-IGF-1). Hormon rasta indukuje proizvodnju IGF-1 u jetri, koji reaguje sa receptorima ciljnih organa indukujući rast, odnosno IGF-1 posreduje svim stimulativnim dejstvima hormona rasta na kost, hrskavicu, rast mišić a i na metabolizam masti i ugljenih hidrata. U proceni redovnosti, bezbednosti i efikasnosti terapije hormonom rasta koristi se merenje koncentracije IGF-1 u serumu. Istraživanje je urađeno kao retrospektivno-prospektivna studija, a obuhvatilo je 80 pacijenata na terapiji hormonom rasta koja se kontrolišu i leče na Odeljenju za endokrinologiju, dijabetes i bolesti metabolizma Instituta za zdravstvenu zaštitu dece i omladine Vojvodine u Novom Sadu. Istraživani uzorak je obuhvatio 80 pacijenata, od kojih 35 dece sa nedostatkom hormona rasta, 24 dece rođene male za gestacionu dob i 21 devojčicu sa Tarnerovim sindromom. Svi ispitanici su praćeni od početka primene hormona rasta i tokom prve dve godine terapije hormonom rasta. U ovom istraživanju su praćeni auksološki i laboratorijski parametri u cilju ispitivanja odgovora na terapiju hormonom rasta. Praćene su bazalne vrednosti IGF-1 i promene nivoa IGF-1 u serumu tokom terapije hormonom rasta i korišćene da bi se ispitao odgovor na terapiju hormonom rasta, praćenjem brzine rasta, promena skora standardnih devijacija - SSD za telesnu visinu i koštanog sazrevanja. Ciljevi istraživanja su bili da se utvrdi povezanost vrednosti insulinu sličnog faktora rasta tip 1, brzine rasta i koštanog sazrevanja tokom terapije hormonom rasta. Takođe je poređena brzina rasta dece sa deficitom hormona rasta, devojčica sa T arnerovim sindromom i dece rođene male za gestaciono doba na terapiji hormonom rasta. U istraživanom uzorku, dvogodišnjim praćenjem terapije hormonom rasta je postignut dobar odgovor na terapiju, među decom sa nedostatkom hormona rasta je 71,5% postiglo normalnu telesnu visinu (±2 SSDTV) posle dve godine terapije hormonom rasta, 79,2% dece rođene male za gestacionu dob i 42,9% devojčica sa Tarnerovim sindromom. Značajna zastupljenost dece prepubertetskog uzrasta na početku terapije hormonom rasta, među decom sa nedostatkom hormona rasta 77,2%, među decom rođenom malom za gestacionu dob 79,1% i među devojčicama sa Tarnerovim sindromom 90,5% što je značajno uticalo na uspešnost terapije. Tokom terapije hormonom rasta je utvrđeno povećanje brzine rasta i SSD TV kod sve tri grupe ispitanika. U sve tri grupe ispitanika je tokom terapije hormonom rasta utvrđen porast nivoa IGF-1 seruma i SSDIGF-1 i ubrzanje koštanog sazrevanja tokom terapije hormonom rasta. Za prvih šest meseci terapije nema statistički značajnih razlika među grupama u brzini rasta (p>0,05), dok je za period prve i druge godine terapije hormonom rasta utvrđeno da postoji statistički značajna razlika među grupama (p0,5). U ovom istraživanju je praćenjem auskoloških i laboratrijskih parametara tokom dvogodišnje primene hormona rasta, konstruisano više matematičkih modela za predviđanje odgovora na terapiju hormona rasta koji su statistički veoma značajani sa visokim koeficijentom višestruke linearne korelacije. U ovom istraživanju nije dobijena statistički značajna korelacija izmedju nivoa promene IGF-1 i brzine rasta za ceo uzorak, kao ni za decu sa nedostatkom hormona rasta, decu rođenu malu za gestacionu dob i devojčice za Tarnerovim sindromom. Nije dobijena statistički značajna korelacija izmedju nivoa promene IGF-1 i ubrzanja koštanog sazrevanja za ceo uzorak i za tri grupe pacijenata.Growth hormone plays a key role in many physiological processes. The anabolic effects, the stimulation of growth of the long bones and the regulation of gene transcription in the target cells are mediated mainly via mitogenic polypeptide and insulin-like growth factor type 1 (insulin like growth factor 1-IGF-1). Growth hormone induces the production of IGF-1 in the liver, which interacts with receptors of the target organs inducing growth, that is, IGF-1 mediates all the stimulating effects of growth hormone on bone, cartilage, muscle growth and the metabolism of fats and carbohydrates. In assessing the regularity, safety and efficacy of growth hormone therapy, measuring the concentration of IGF-1 in serum is used. The survey was conducted as a retrospective-prospective study and involved 80 patients treated with growth hormone, monitored and treated at the Department of Endocrinology, Diabetes and Metabolic Diseases, at the Institute for Health Protection of Children and Youth of Vojvodina in Novi Sad. Investigated sample included 80 patients, of whom 35 children have growth hormone deficiency, 24 children were born small for gestational age and 21 girls with Turner syndrome. All the patients were monitored from the beginning of the administration of growth hormone and during the first two years of growth hormone therapy. In this study, auxological and laboratory parameters were monitored for the purpose of examining the response to treatment of growth hormone. The basal values of IGF-1 and changes in IGF-1 levels in serum, along with monitoring the rate of growth velocity and recent changes in standard deviation - SSD for body height and bone maturation, were monitored during growth hormone therapy and used for the evaluation of the response to growth hormone therapy. The objectives of the study were to determine the correlation of insulin-like growth factor type 1 values, the growth velocity and maturation of bone during growth hormone therapy. Also, the growth velocity in children with growth hormone deficiency was compared with the growth velocity in girls with Turner syndrome and in children born small for gestational age while treated with growth hormone. Two-year monitoring of growth hormone therapy in the study sample has show n good response to therapy. 71.5% of children with growth hormone deficiency, 79.2% of children born small for gestational age, and 42.9% of girls with Turner syndrome achieved normal body height (± 2 SSDTV) after two years of growth hormone therapy. There was a significant share of children at prepubertal age at the beginning of growth hormone therapy: 77.2% of children with growth hormone deficiency, 79.1% of children born small for gestational age and 90.5% of girls with Turner syndrome, which significantly influenced the success of the therapy. During the growth hormone therapy there was an increase of growth velocity and SSD TV in all three groups of children. An increase in levels of IGF-1 serum and SSDIGF-1 and acceleration of bone maturation were determined in all three groups of patients during growth hormone therapy. For the first six months of therapy there was no statistically significant difference between groups in growth velocity (p> 0.05), while the period of the first and second year of growth hormone therapy showed a statistically significant difference between groups (p 0.5). By monitoring auxological and laboratory parameters during the two years of application of growth hormone, several highly statistically significant mathematical models for predicting the response to treatment of growth hormone were constructed in this study with a high coefficient of multiple linear correlation. In this study, there was no statistically significant correlation between the level of change in IGF-1 and growth velocity for the entire sample, as well as for children with growth hormone deficiency, children born small for gestational age and girls for Turner syndrome. There was no statistically significant correlation between the level of change in IGF-1 and acceleration of bone maturation for the entire sample and for the three groups of patients

Metabolic effects and long-term safety of childhood growth hormone treatment

The overall aim of this thesis was to investigate the metabolic effects and long-term safety of childhood growth hormone (GH) treatment. In order to achieve this aim, the different projects consist of a two-part clinical trial on metabolic features linked to GH physiology and GH treatment as well as two large population-based cohort studies with focus on the long-term cardiovascular and cancer risks in previously GH-treated patients. In study I, the metabolic profile of 35 prepubertal children of short stature, between 7 and 10 years of age, with stimulated peak GH levels in the lower normal range (7-14 µg/L) was compared to 12 age- and sex-matched control children of normal height and weight. The groups were compared using blood samples of fasting glucose and insulin, HbA1c, insulin-like growth factor I (IGF-I), insulin sensitivity using both homeostasis model assessment of insulin resistance (HOMA-IR) and frequently sampled intravenous glucose tolerance test (FSIVGTT), dual-energy x-ray absorptiometry (DEXA), microdialysis and stable isotope examination of glucose production and lipolysis. Few differences between the groups were found but the subgroup of children with the lowest GH peak levels demonstrated lower fasting insulin levels and signs of increased insulin sensitivity. In study II, the 35 short children from study I were subsequently randomized to three different doses of recombinant human GH (rhGH) treatment; low dose (11 µg/kg/d), standard dose (33 µg/kg/d) or high dose (100 µg/kg/d), and followed for two years. The doses were blinded to both patients and the study investigators. The metabolic effects of the different treatment doses were analyzed by the same methods as in study I and a clear dose-dependent metabolic effect could be demonstrated, in particular for the high dose group regarding fasting insulin and different measures of insulin sensitivity. In study III, the long-term cardiovascular morbidity in childhood rhGH-treated Swedish patients between 1985 and 2010, due to isolated GH deficiency (GHD), small for gestational age (SGA) or idiopathic short stature (ISS), was investigated. Data on cardiovascular outcomes and important covariates were gathered for a total of 3,408 patients and 50,036 randomly selected controls matched on sex, age and county. Time to first cardiovascular event was analyzed by Cox proportional-hazard regression models and the study showed increased adjusted hazard ratios for the patients compared to the controls. In study IV, the long-term cancer incidence and mortality in a large meta-cohort of approximately 24,000 previously childhood rhGH-treated patients from eight European countries were investigated. The results did not support an overall carcinogenic effect of rhGH treatment but the significant trend of increased cancer mortality risk in relation to rhGH dose in patients with previous cancer and the indication of possible effects on bone cancer, bladder cancer and Hodgkin’s lymphoma requires further vigilance

Estudio del crecimiento hasta edad adulta en una población nacida pequeña para la edad gestacional con baja talla tratada con hormona de crecimiento

La utilización de “modelos predictores” en los niños tratados con hormona de crecimiento (rhGH) mediante el análisis de factores auxológicos, bioquímicos y genómicos ayuda al clínico a tomar decisiones en cuanto a una adecuada indicación, modificación de pauta de tratamiento o suspensión de este. Existen diferentes modelos predictores para los dos primeros años de tratamiento, la mayoría procedentes de niños diagnosticados de déficit de GH. Los modelos predictores llevados a cabo en niños nacidos pequeños para la edad gestacional (PEG) solo evalúan los 2 primeros años de tratamiento y los estudios longitudinales a largo plazo existentes poseen escaso tamaño muestral. Por ello, el objetivo de este proyecto es evaluar la respuesta al tratamiento de una muestra de 152 pacientes seguidos en la Unidad de Endocrinologia pediátrica del Hospital Miguel Servet de entre 3-14 años, nacidos PEG que han llevado tratamiento con rhGH, 139 de ellos seguidos hasta talla adulta. Además, se realizara un modelo predictivo matemático que ayude a una adecuada evaluación terapéutica y diagnostica en estos pacientes. ESTADO ACTUAL DEL PROBLEMA:El término “pequeño para la edad gestacional” (PEG) describe a un recién nacido cuyo peso y/o longitud se encuentran dos o más desviaciones estándar (DE) (percentil 3) por debajo de la media establecida para su población de referencia, su sexo y su edad gestacional.Los términos pequeño para la edad gestacional (PEG) y crecimiento intrauterino retardado (CIR) se utilizan como sinónimos en la bibliografía, siendo dos entidades claramente distintas. El crecimiento intrauterino retardado es un concepto dinámico, longitudinal y que engloba a todo proceso capaz de limitar o restringir, en la fase intrauterina, el potencial de crecimiento intrínseco del feto, mientras que el término PEG es puramente estadístico. Los recién nacidos CIR puede que no sean necesariamente “pequeños para su edad gestacional”, al igual que no todos los PEG han sufrido un crecimiento intrauterino retardado. La incidencia de PEG varía entre poblaciones, en los países desarrollados se estima entorno al 10% de los niños nacidos a término, incrementándose al disminuir las semanas de gestación. Los recién nacidos PEG pueden presentar una restricción del crecimiento simétrica: restricción crecimiento corporal y cefálica, la cual se relaciona con afectación del crecimiento desde las primeras semanas del embarazo a causa predominantemente de infecciones o alteraciones cromosómicas. Cuando la restricción es asimétrica, el perímetro cefálico se encuentra dentro de la normalidad y se relaciona con bajo aporte de nutrientes al feto en el segundo y tercer trimestres del embarazo. Los RN PEG presentan alteraciones en la composición corporal con menor masa magra, masa grasa y mineralización ósea. Los RN con afectación severa del crecimiento presentarán además con mayor frecuencia complicaciones cardiorespiratorias al nacimiento, además en época neonatal se describen alteraciones en la termorregulación, hipoglucemia, policitemia o alteraciones del sistema inmune. Consecuentemente, los RN PEG presentan mayor mortalidad en periodo neonatal. Además, se ha correlacionado con mayor riesgo de anormalidades neurológicas, cognitivas y del comportamiento. En cuanto al crecimiento postnatal, alrededor del 90% de los PEG realizan un adecuado “catch-up”, superando -2 DS a la edad de 2 años, no obstante, un 10% de éstos niños no realizarán un crecimiento recuperador y permanecerán con talla baja al llegar a la infancia y adolescencia. Además, se ha descrito un adelanto en el inicio de la pubertad en niñas PEG lo cual contribuye a empeorar la talla adulta a alcanzar.Durante la gestación existe una elevación fisiológica de los niveles de hormona de crecimiento (GH) durante el primer trimestre, decreciendo al final del embarazo debido a un aumento de los niveles de IGF-I que actúan produciendo un “feed-back” negativo sobre la GH. En los fetos CIR, debido a valores reducidos de IGF-I ésta contraregulación se ve afectada encontrándonos niveles más altos de GH que en los fetos con crecimiento adecuado. Esta actividad aumentada en el eje somatotropo podría estar relacionada con el crecimiento recuperador observado en la mayoría de los PEG. Sin embargo, el mecanismo por el cuál un 10% de éstos pacientes no presentan un adecuado “catch-up” es poco conocido, existiendo diversas hipótesis acerca de un menor número de células, inadecuada ingesta calórica los primeros años de vida o anormalidades en la secreción y/o acción de GH.Actualmente, el niño PEG con talla baja persistente es una indicación de tratamiento con rhGH bajo unas condiciones determinadas que son las siguientes: edad superior a 4 años, talla inferior a -2.5 SDS y velocidad de crecimiento inferior a la media. Se utilizan dosis superiores a niños deficitarios de GH, habiendo sido demostrada su eficacia en ensayos clínicos multricéntricos, mostrándose un tratamiento seguro al igual que en otras indicaciones. No obstante, en la decisión de tratar con rhGH, se deberán tener en cuenta los potenciales beneficios y riesgos del tratamiento, además de los factores psicosociales y familiares que implican un tratamiento de duración y coste elevados.A la hora de establecer una adecuada indicación en el niño con talla baja es importante considerar los factores que puedan influir en una adecuada respuesta. Para la mejora en la práctica clínica se han establecido diferentes modelos matemáticos que tienen en cuenta los diferentes auxológicos, bioquímicos y genómicos que puedan condicionar los resultados alcanzados con el tratamiento con rhGH. Así pues, en pacientes afectos de déficit de GH, diversos autores han calculado cómo los datos basales junto con los obtenidos durante la respuesta en el período correspondiente a los primeros 6 meses a 2 años de tratamiento se construyen los llamados “modelos de predicción” los cuales mediante una fórmula que incluye todas las variables predictivas y su peso relativo permiten calcular para cada paciente concreto su previsible respuesta. La confrontación de la respuesta obtenida con la respuesta prevista debería ayudar al clínico a tomar decisiones sobre la conveniencia de proseguir, modificar o parar un tratamiento con rhGH.Existen estudios longitudinales hasta talla adulta en esta población, la mayoría con muestras poblacionales reducidas, todos ellos observaron mejoría en talla adulta, alcanzando, en su mayoría su talla genética. Factores como menor edad o menor talla al inicio resultaron significativamente relacionados con mejor respuesta al tratamiento. Ranke et al describen un modelo matemático para predecir la respuesta al tratamiento los dos primeros años del tratamiento, utilizando datos de pacientes recogidos desde la base de datos KIGS (estudio de seguimiento observacional) y otros ensayos clínicos, incluyendo 613 pacientes PEG. Así pues, el primer año de tratamiento la respuesta se correlacionó de manera positiva con la dosis de rhGH, peso al inicio y talla genética y de manera negativa con la edad al inicio del tratamiento, explicando estos factores el 52% de variabilidad en la respuesta. En el segundo año, los mejores predictores resultaron la velocidad de crecimiento el primer año, la edad y la dosis, correspondiendo al 34% de la variabilidad. Los estudios publicados aportan gran variabilidad en la dosificación y duración del tratamiento lo que dificulta la interpretación conjunta de los resultados. Se han llevado a cabo diferentes ensayos que comparan los resultados en función de dosis utilizada, continuidad o duración terapéutica. Otro de los factores a tener en cuenta en el crecimiento y desarrollo de estos pacientes será el inicio y progresión de la pubertad dado que algunos estudios han descrito un adelanto con aceleración de la edad ósea en estos pacientes. En estos casos, el tratamiento concomitante con análogos del factor liberador de gonadotropinas (GnRH) puede resultar en mejoría de talla final alcanzada, aunque su eficacia ha sido puesta en duda en los últimos años. El tratamiento con rhGH en niños PEG es bien tolerado y sin efectos secundarios. No obstante, durante el tratamiento será importante, en términos de seguridad, el seguimiento clínico, antropométrico y analítico seriados, monitorizando los niveles de IGF-I, IGBP-3 y función tiroidea. Además en los niños PEG se deberá prestar especial atención a los factores de riesgo cardiovascular asociados a la su condición, monitorizando perfil lipídico, glucemia e insulinemia. Algunos autores apuntan a una posible mayor resistencia a la insulina asociada al tratamiento, que parece no perpetuarse con la suspensión de este. En cuanto a efectos a largo plazo, existen escasos estudios en la actualidad, no obstante, el tratamiento con rhGH no parece aumentar el riesgo cardiovascular ni de dislipemia ya presente en los adultos nacidos PEG. HIPÓTESIS:El tratamiento con rhGH en el niño PEG con talla baja se ha mostrado eficaz y seguro ya que consigue mejorar su talla adulta y alcanzar la talla genética. No obstante lo anterior, existe una importante variabilidad en la respuesta a dicho tratamiento de manera que no todos los pacientes obtienen el mismo grado de beneficio. Esta variabilidad está ligada fundamentalmente a factores genéticos de difícil identificación. Los modelos de predicción de respuesta al tratamiento con rhGH tienen como objetivo identificar aquellos factores que se correlacionan con una mejor respuesta y con una mejor ganancia de talla adulta para poder elaborar un patrón de respuesta de referencia o esperada. La ganancia de talla adulta depende de la respuesta a corto plazo (primer año de tratamiento) y de la ganancia de talla en el periodo prepuberal siendo por ello muy importante la edad de inicio del tratamiento y el incremento de talla conseguido antes de iniciar el desarrollo puberal. La ganancia de talla durante la pubertad es mínima siendo una fase del crecimiento poco modificable con el tratamiento aislado con rhGH y aquellos pacientes con una expectativa de talla adulta muy patológica en el inicio de la pubertad se beneficiarían de un retraso del brote puberal. OBJETIVOS:Objetivo principal1. Evaluar la talla adulta, la ganancia de talla y la composición corporal en la edad adulta en niños/as PEG con talla baja y tratados con rhGH. Objetivos secundarios1. Conocer respuesta al tratamiento en el primer año y durante la prepubertad (incremento de talla) y su relación con la talla adulta.2. Evaluar las modificaciones metabólicas en el eje hidrocarbonado y lipídico durante el tratamiento con rhGH.3. Evaluar los factores predictivos de buena respuesta y mala respuesta al tratamiento.4. Estudiar el efecto del tratamiento combinado con aGnRH.5. Desarrollar un modelo predictivo de respuesta al tratamiento.MATERIAL Y MÉTODOS:1. Población estudiada:La muestra se compone de 152 pacientes nacidos PEG tratados con rhGH de 3-14 años de edad al inicio del tratamiento controlados en la Unidad de Endocrinología Pediátrica del Hospital Infantil Universitario Miguel Servet. 139 de estos pacientes han sido seguidos hasta alcanzar la edad adulta y los datos analizados son los incluidos en la pauta de actuación de la Unidad en el niño/a PEG tratado con rhGH. Se trata de un estudio retrospectivo longitudinal de carácter observacional.2. Recogida de datos:Se realiza la recogida de datos mediante la revisión retrospectiva de las historias clínicas de los pacientes controlados en la Unidad de Endocrinología Pediátrica. Recogiéndose las siguientes variables:- Parámetros auxológicos:• Sexo.• Auxología perinatal (en valor absoluto y SDS): peso (kg), longitud (cm), IMC (kg/m2), perímetro cefálico de recién nacido (cm); edad gestacional (semanas), test de Apgar, patología perinatal (comorbilidad). Desviaciones estándar calculadas de acuerdo a las semanas de gestación y sexo según el estudio transversal 2010 de Carrascosa et al.• Auxología durante el seguimiento (en valor absoluto y SDS según estudio longitudinal Andrea Prader)26: peso (kg), talla (cm), IMC (kg/m2), edad ósea y velocidad de crecimiento al inicio de tratamiento con rhGH y en los siguientes momentos: 4 meses (primera exploración tras inicio), 1 año, 2 años, inicio de pubertad y talla adulta• Edad al finalizar el tratamiento.• Edad al inicio y final del tratamiento con análogos LHRH (aLHRH). • Parámetros analíticos: En los diferentes periodos de seguimiento (inicio tratamiento, 4 meses, 1 año, 2 años, inicio pubertad, talla adulta) se recogieron los siguientes parámetros analíticos. • IGF-I.• IGFBP-3.• Función tiroideaRELEVANCIA CIENTÍFICA Y PRÁCTICA DE LA INVESTIGACIÓN.Este estudio analiza la respuesta al tratamiento con rhGH en una población de niños PEG con talla baja tratados en la Unidad de Endocrinología Pediátrica y del Adolescente del Hospital Infantil Universitario Miguel Servet. Es conocida la variabilidad existente en la respuesta al tratamiento con rhGH tanto en el niño PEG como en otras condiciones clínicas susceptibles de tratamiento como el déficit de GH o el síndrome de Turner. Esta variabilidad observada obliga a realizar estudios de seguimiento a largo plazo para poder estudiar factores de buena y mala respuesta que ayuden al clínico a identificar qué pacientes se van a beneficiar de manera importante de un tratamiento largo y costoso. La identificación de factores de mala respuesta (ya sean factores pretratamiento o factores post tratamiento) ayudará al clínico a seleccionar mejor los pacientes susceptibles de ser tratados y a su vez identificar precozmente los pacientes que no responden adecuadamente y en los que el tratamiento se debe discontinuar. La realización de modelos de predicción ayudará al clínico a una mejor indicación y evaluación continuada del tratamiento, lo cual llevará a una mejor práctica clínica y menor coste económico. CONCLUSIONES ALCANZADAS: 1. El tratamiento con rhGH en niños nacidos pequeños para la edad gestacional y retraso de crecimiento produce un incremento variable de talla en la edad adulta que si bien les sitúa como grupo en el límite inferior de la normalidad les permite alcanzar su rango genético.2. Los mejores resultados en términos talla adulta y ganancia de talla se producen en el grupo tratado únicamente con rhGH, de inicio en edad prepuberal y con mayor número de años en tratamiento durante la prepubertad y no dependen ni del nivel de respuesta hipofisaria de GH ni del sexo.3. La presencia de talla baja familiar y el inicio del tratamiento durante la pubertad son un factor limitante pero no excluyente del beneficio del tratamiento.4. Los factores que se asocian con una mayor ganancia de talla adulta son una menor talla, peso e IMC al inicio del tratamiento, una menor edad cronológica y edad ósea, menor nivel de IGF-I y mayor distancia de la talla genética. 5. La respuesta en los primeros 2 años de tratamiento valorada por la velocidad de crecimiento y la ganancia de talla se asocia con una mejor respuesta a largo plazo y mayor talla adulta.6. El tratamiento con rhGH en niños nacidos pequeños para la edad gestacional y retraso de crecimiento no determina un adelanto de la edad cronológica de inicio de la pubertad si bien la edad ósea muestra una progresión más rápida, especialmente a partir del segundo año de tratamiento lo que determina una maduración ósea adelantada al iniciar la pubertad. 7. La asociación de análogos de GnRH en niños nacidos pequeños para la edad gestacional y retraso de crecimiento no permite alcanzar una mejor talla adulta ni una mayor ganancia de talla en relación al uso aislado de rhGH, si bien posibilita superar el pronóstico de crecimiento y aumentar la ganancia de talla durante la pubertad.8. El porcentaje de pacientes con buena respuesta varía en función del criterio clínico empleado y del estadío puberal al inicio del tratamiento existiendo un amplio grupo de pacientes que a pesar de presentar una buena respuesta en el primer año no consiguen superar su talla genética.9. El párametro clínico que mejor valora la respuesta el tratamiento a corto plazo y que mayor correlación tiene con la ganancia de talla adulta es el incremento absoluto de la velocidad de crecimiento superior o igual a 3 centímetros el primer año por lo que se propone como indicador de buena respuesta.10. Los modelos de predicción indican que la ganancia de talla adulta y la talla adulta dependen en gran parte de factores no relacionados con el tratamiento e inherentes al paciente como talla genética y distancia respecto a ella, longitud al nacimiento y peso al inicio del tratamiento, de factores dependientes de la respuesta al tratamiento a corto plazo como ganancia de talla en el primer año y velocidad de crecimiento en el primer y segundo año y de la dosis empleada.<br /

Estudio sobre tratamiento con hormona de crecimiento en la Comunidad Valenciana en niños con déficit de GH y en pequeños para la edad gestacional

La efectividad del tratamiento con hormona de crecimiento (GH) en niños con talla baja por déficit de la misma o por haber nacido pequeños para la edad gestacional (PEG) queda ampliamente demostrada en la bibliografía. Este aspecto ha sido muy poco estudiado en la población pediátrica de la Comunidad Valenciana; por lo que el objetivo principal de este trabajo fue investigar la efectividad de la terapia con GH en una muestra amplia de niños valencianos (456) afectos de déficit de GH (311) y/o de talla baja por PEG (145). De los resultados obtenidos, hay que destacar que el tratamiento con GH, de acuerdo al protocolo establecido por el Comité de Asesor de Hormona de Crecimiento de la Comunidad Valenciana, fue efectivo tanto en niños con déficit como en los PEG. Los casos con déficit de GH no sólo consiguieron normalizar su talla, sino también aproximarla significativamente a su talla diana. La terapia hormonal justificaba el 82,2% de su ganancia de estatura, y fue especialmente efectiva en los casos con “déficit de GH idiopático de comienzo en la pubertad” (indicación introducida por el Comité Asesor en el año 2010), puesto que en ellos, el tratamiento explicaba el 94,2% del aumento de crecimiento. Estos resultados son superponibles a los publicados anteriormente. Los niños PEG también experimentaron un crecimiento significativo, ya que el 83,2% de su incremento de talla se explicó por el tratamiento y no por azar. No obstante, no consiguieron normalizar su estatura, ni alcanzar el carril de su talla diana, y tan sólo lograron aproximarse al percentil de talla de su progenitor más bajo. Estos resultados son inferiores a los publicados por series de similares características. Probablemente, ello sea debido a que en nuestra muestra se inició el tratamiento a una edad más tardía y a que se emplearon de dosis de GH en el rango bajo de las recomendadas. Hubo 50 casos con déficit de GH y 19 de PEG que no se ceñían estrictamente los criterios exigidos por el Comité Asesor, a pesar de lo cual se les concedió el tratamiento observándose una buena respuesta, ya que se modificó tanto su carril de crecimiento como su talla final, acercándose significativamente a su talla diana. La velocidad de crecimiento alcanzada durante los dos primeros años de terapia tiene importancia pronóstica. En nuestros casos con déficit de GH, fue la velocidad durante el primer año la que mejor correlación positiva guardaba con la talla final; mientras que en los PEG, lo fue la velocidad de crecimiento lograda en el segundo año

Evaluación de la velocidad de crecimiento en niños de 1 a 13 años, con diagnóstico de déficit de hormona de crecimiento, pequeño para la edad gestacional, síndrome de Prader Willis y síndrome de Turner tratados con hormona de crecimiento recombinante humana en la ciudad de quito - ecuador entre marzo del 2013 hasta marzo del 2014

El propósito del tratamiento con hormona de crecimiento en niños de talla corta es lograr un rápido crecimiento hasta la desviación estándar de la altura objetivo, seguida de una fase de mantenimiento hasta alcanzar una altura puberal apropiada, y una estatura adulta cerca de la altura objetivo.1 Una de las causas más importantes de crecimiento deficitario en los niños a nivel mundial, es la carencia absoluta o relativa de la hormona de crecimiento (HC)2y aunque la incidencia en nuestro medio aumentó debido al diagnóstico oportuno en los dos últimos años, la mayoría de ellos sigue siendo sub diagnosticada por el médico y el pediatra general, haciendo de éste, el motivos más frecuentes por lo cual los padres acuden a la consulta de endocrinología pediátrica3, en Ecuador no existen estudios que hayan comparado la respuesta del crecimiento mediante la velocidad de crecimiento, tras la administración de hormona de crecimiento. En julio del 2001, la Agencia Federal para el control de Alimentos y Fármacos (FDA) aprobó el tratamiento con la hormona de crecimiento (GH) para el tratamiento prolongado del déficit de crecimiento en niños nacidos PEG, que no experimentaron catch-up del crecimiento a la edad de 2 años4,5mientras que el Comité de Especialidades Farmacéuticas (CPMP) lo hizo en Europa, en junio del 2003, la única diferencia que era en niños que no completen el catch-up del crecimiento a la edad de 4 años o más.5 Aunque existen referencias en otros países, relacionados con el uso de hormona de crecimiento recombinante y su impacto sobre la velocidad de crecimiento en niños con estatura baja6, en Ecuador no existen datos en una revisión que evalúe de manera veras y efectiva el uso de hormona de crecimiento recombinante en niños con diagnóstico de estatura baja ya sea por secreción inadecuada de HC o por patologías secundarias como en niños pequeños para la edad gestacional (PEG) síndrome de Turner (ST) y Prader Willi. (PW