Synchronization and entrainment of coupled circadian oscillators

Circadian rhythms in mammals are controlled by the neurons located in the suprachiasmatic nucleus of the hypothalamus. In physiological conditions, the system of neurons is very efficiently entrained by the 24-hour light-dark cycle. Most of the studies carried out so far emphasize the crucial role of the periodicity imposed by the light dark cycle in neuronal synchronization. Nevertheless, heterogeneity as a natural and permanent ingredient of these cellular interactions is seemingly to play a major role in these biochemical processes. In this paper we use a model that considers the neurons of the suprachiasmatic nucleus as chemically-coupled modified Goodwin oscillators, and introduce non-negligible heterogeneity in the periods of all neurons in the form of quenched noise. The system response to the light-dark cycle periodicity is studied as a function of the interneuronal coupling strength, external forcing amplitude and neuronal heterogeneity. Our results indicate that the right amount of heterogeneity helps the extended system to respond globally in a more coherent way to the external forcing. Our proposed mechanism for neuronal synchronization under external periodic forcing is based on heterogeneity-induced oscillators death, damped oscillators being more entrainable by the external forcing than the self-oscillating neurons with different periods.Comment: 17 pages, 7 figure

Transient Resetting: A Novel Mechanism for Synchrony and Its Biological Examples

The study of synchronization in biological systems is essential for the understanding of the rhythmic phenomena of living organisms at both molecular and cellular levels. In this paper, by using simple dynamical systems theory, we present a novel mechanism, named transient resetting, for the synchronization of uncoupled biological oscillators with stimuli. This mechanism not only can unify and extend many existing results on (deterministic and stochastic) stimulus-induced synchrony, but also may actually play an important role in biological rhythms. We argue that transient resetting is a possible mechanism for the synchronization in many biological organisms, which might also be further used in medical therapy of rhythmic disorders. Examples on the synchronization of neural and circadian oscillators are presented to verify our hypothesis.Comment: 17 pages, 7 figure

Synchronization-Induced Rhythmicity of Circadian Oscillators in the Suprachiasmatic Nucleus

The suprachiasmatic nuclei (SCN) host a robust, self-sustained circadian pacemaker that coordinates physiological rhythms with the daily changes in the environment. Neuronal clocks within the SCN form a heterogeneous network that must synchronize to maintain timekeeping activity. Coherent circadian output of the SCN tissue is established by intercellular signaling factors, such as vasointestinal polypeptide. It was recently shown that besides coordinating cells, the synchronization factors play a crucial role in the sustenance of intrinsic cellular rhythmicity. Disruption of intercellular signaling abolishes sustained rhythmicity in a majority of neurons and desynchronizes the remaining rhythmic neurons. Based on these observations, the authors propose a model for the synchronization of circadian oscillators that combines intracellular and intercellular dynamics at the single-cell level. The model is a heterogeneous network of circadian neuronal oscillators where individual oscillators are damped rather than self-sustained. The authors simulated different experimental conditions and found that: (1) in normal, constant conditions, coupled circadian oscillators quickly synchronize and produce a coherent output; (2) in large populations, such oscillators either synchronize or gradually lose rhythmicity, but do not run out of phase, demonstrating that rhythmicity and synchrony are codependent; (3) the number of oscillators and connectivity are important for these synchronization properties; (4) slow oscillators have a higher impact on the period in mixed populations; and (5) coupled circadian oscillators can be efficiently entrained by light–dark cycles. Based on these results, it is predicted that: (1) a majority of SCN neurons needs periodic synchronization signal to be rhythmic; (2) a small number of neurons or a low connectivity results in desynchrony; and (3) amplitudes and phases of neurons are negatively correlated. The authors conclude that to understand the orchestration of timekeeping in the SCN, intracellular circadian clocks cannot be isolated from their intercellular communication components

Complex and unexpected dynamics in simple genetic regulatory networks

Peer reviewedPublisher PD

Elektrophysiologische Charakterisierung des isolierten circadianen Schrittmachers der Schabe Leucophaea maderae

Der Sitz des circadianen Schrittmachers, der das Laufverhalten der Schabe Leucophaea maderae steuert, wurde durch Läsions- und Transplantationsexperimente in der akzessorischen Medulla (aMe; Plural akzessorische Medullae, aMae) lokalisiert. Die aMe ist ein noduläres Neuropil, welches sich am frontalen, ventromedialen Rand der Medulla in den bilateralen optischen Loben befindet. Immunfärbungen gegen das Octadeca-Peptid pigment-dispersing hormon (PDH) aus Crustaceen zeigen eine dichte Innervation von PDH-immunreaktiven (PDH-ir) Zellen in der aMe. Bei Drosophila melanogaster und Leucophaea maderae exprimiert ein Grossteil der PDH-ir Zellen das Protein PERIOD, einen integralen Bestandteil des molekularen circadianen Schrittmachers (pacemaker). Darüber hinaus erfüllt die Anatomie der gefundenen PDH-ir Zellen wichtige Kriterien eines circadianen Schrittmachers. So weisen sie Projektionen in der Lamina auf und somit einen möglichen Informationsausgang zu den Komplexaugen, es besteht eine Kopplungsbahn zwischen den bilateralen aMae und es sind Ausgänge in das superiore mediane Protocerebrum vorhanden, welche für die Kontrolle des Verhaltens verantwortlich sein könnten. Zusätzlich zu den PDH-ir Zellen wird die aMe von einer Vielzahl verschiedener Peptid- und GABA-ir Neurone innerviert. Die Verzweigungen dieser Neurone formen Subkompartimente in der aMe: ein dichtes noduläres Neuropil, dazwischen ein internoduläres Neuropil und eine „Schale“, die das noduläre und internoduläre Neuropil umgibt. Das noduläre Neuropil weist dichte Verzweigungen aus dem GABA-ir distalen Trakt auf, die vermutlich für die Lichtsynchronisation verantwortlich sind. Zusätzliche Verzweigungen von circa 25 GABA-ir Neuronen mit Somata in direkter Nähe zur aMe dienen wahrscheinlich als lokale Interneurone. In den letzten Jahren wurden große Fortschritte in der Erforschung des molekularen Schrittmachers gemacht, aber nur wenige Informationen zu den physiologischen Eigenschaften der Schrittmacherneurone und deren Verschaltung zu einem neuronalen Netzwerk sind bekannt. In der vorliegenden Dissertation wurde eine Methode entwickelt und etabliert, welche es ermöglicht, über einen Zeitraum von Stunden bis hin zu mehreren Tagen die elektrische Aktivität von isolierten aMae aufzuzeichnen. Mit dieser Methode werden mit einer niederohmigen Saugelektrode Summenpotentiale von mehreren Neuronen simultan extrazellulär abgeleitet (multi-unit recording). Dies ermöglicht, die zeitliche Koordination der elektrischen Aktivität von Neuronen in einem Netzwerk zu untersuchen. Das Ziel der Arbeit war die elektrophysiologische und pharmakologische Charakterisierung der aMe und die Untersuchung, ob das neuronale Netzwerk der isolierten aMe selbstständig einen circadianen Rhythmus generiert. Die vorliegende Dissertation gliedert sich in drei Kapitel: Kapitel I: Pigment-dispersing factor and GABA synchronisieren Zellen der isolierten circadianen Uhr der Schabe Leucophaea maderae Extrazelluläre Langzeitableitungen von Summenpotentialen von isolierten aMae der Schabe Leucophaea maderae zeigten, dass die Mehrzahl der abgeleiteten Neurone spontanaktiv Aktionspotentiale mit sehr regelmäßigen Intervallen im Millisekundenbereich generieren. Diese Regelmäßigkeit wird wahrscheinlich durch Membranpotentialoszillationen mit ultradianen Periodenlängen verursacht. Die meisten Neurone in der aMe sind zu Ensembles phasengleich gekoppelt und generieren simultan Aktionspotentiale mit gleichen Intervallen (Periodenlängen) und zu gleichen Zeitpunkten (Phasenlage). Verschiedene Ensembles von Neuronen generieren unterschiedliche Periodenlängen und Phasenlagen. Die Effekte der Applikationen des inhibitorischen Neurotransmitters GABA und des Chloridkanal Blockers Picrotoxin, welcher reproduzierbar GABA-Inhibitionen aufhob, auf die zeitliche Koordination der elektrischen Aktivität, lassen vermuten, dass die neuronalen Ensembles mittels Synchronisation durch GABAerge Interneuronen gebildet werden. Die Phasenlage unterschiedlicher Ensembles wiederum kann durch Applikation von pigment-dispersing factor (PDF) synchronisiert werden (das Peptid PDF der Insekten ist homolog zu dem PDH der Crustaceen). Aus den Daten geht hervor, dass diese Phasenkopplung wahrscheinlich aus einer Inhibition der GABAergen Interneurone durch PDF resultiert. Diese Daten lassen vermuten, dass die Kontrolle der Phasenlage von ultradianen Aktionspotentialoszillationen ein wichtiger Bestandteil der Funktionsweise des circadianen Netzwerks ist. Offensichtlich wird diese Kontrolle der Phasenlage nicht ausschließlich über chemische Synapsen vermittelt. Die vollständige Blockade der synaptischen Übertragung durch die Entfernung extrazellulären Calciums führte zu einer Erhöhung der elektrischen Aktivität, wahrscheinlich durch den Verlust von inhibitorischen Eingängen auf spontanaktive Zellen, aber nicht zum Verlust von koordinierten Phasenbeziehungen. Die Phasenlage wurde lediglich von null Phasenunterschied zu einer neuen konstanten Phasenbeziehung verschoben. Kapitel II: Elektrische Synapsen zwischen Neuronen der akzessorischen Medulla scheinen circadiane Schrittmacherzellen der Schabe Leucophaea maderae zu synchronisieren Im ersten Kapitel wurde gezeigt, dass GABAerge synaptische Interaktionen zur Bildung neuronalen Ensembles führen. Während alle Neurone eines Ensembles mit der gleichen Phasenlage und gleicher Periodenlänge Aktionspotentiale generieren, zeigen unterschiedliche Ensembles unterschiedliche Periodenlängen und Phasenlagen. Allerdings führt die Blockade von synaptischer Übertragung nicht zu einem völligen Verlust von synchronisierten Aktionspotentialoszillationen, sondern zu einem graduellen Verschieben der Phasenlagen, bis hin zu einem konstanten Phasenunterschied. Daraus lässt sich schließen, dass zusätzliche Synchronisationswege in der aMe eine wichtige Rolle spielen, welche nicht von chemischen Synapsen getragen werden. Um zu untersuchen, ob elektrische Synapsen (gap junctions) an dieser Synchronisation beteiligt sind, verwendeten wir die aus Vertebraten bekannten gap junction Blocker Halothane, Octanol und Carbenoxolon (CBX). Die Effekte der Applikation von verschiedenen gap junction Blockern in Gegenwart und Abwesenheit von synaptischer Übertragung in der aMe, lassen darauf schließen, dass verschiedene Populationen von aMe Interneuronen durch gap junctions zu einer stabilen Phasendifferenz synchronisiert werden. Diese Synchronisation schafft die notwendige Voraussetzung für die synaptische Kopplung zu Ensembles von aMe Neuronen mit identischer Phasenlage. Kapitel III: Extrazelluläre Langzeitableitungen vom circadianen Schrittmacherzentrum der Schabe Leucophaea maderae offenbaren circadiane wie auch ultradiane Rhythmen Die elektrische Aktivität der isolierten aMe konnte im Dauerdunkel extrazellulär bis zu fünf Tagen gemessen werden. Bei extrazellulären Saugelektrodenableitungen, wie sie hier durchgeführt wurden ist die gemessene Frequenz unter anderem vom Synchronisationsgrad der einzelnen Neurone abhängig. Hohe Synchronisation zu identischer Phasenlage führt zu einer Verringerung der gemessenen Frequenz und umgekehrt. Da wir zeigen konnten, dass die Synchronisation von Phasenlagen und Periodenlängen ein integraler Bestandteil des aMe Netzwerkes ist, wurde das zeitliche Auftreten von definierten Frequenzmaxima unabhängig von der absoluten gemessenen Frequenz analysiert. Die gemessenen Frequenzmaxima zeigten eine signifikant höhere Verteilung in der Mitte der subjektiven Nacht. Die Untersuchung der Intervallverteilung zwischen den Frequenzmaxima ergab eine vorherrschende ultradiane Periodenlänge von circa zwei Stunden. Zusätzlich traten gehäuft Perioden auf, deren Länge ganzzahlige Vielfache von zwei Stunden waren. Die zeitliche Verteilung dieser periodisch auftretenden Frequenzmaxima, bzw. Frequenzänderungen steht in guter Korrelation zu den Zeiträumen in denen Injektionen von PDF, Allatotropin, GABA und Serotonin die Phasenlage der Lokomotion im Dauerdunkel am stärksten beeinflussen. Es lässt sich vermuten, dass die zeitliche Koordination des aMe Netzwerkes durch die Kontrolle der Phasenbeziehungen ultradianer Oszillatoren bewerkstelligt wird

Control mechanisms of circadian rhythms in body composition: Implications for manned spaceflight

The mechanisms that underlie the circadian variations in electrolyte content in body fluid compartments were investigated, and the mechanisms that control the oscillations were studied in order to investigate what effects internal desynchronization in such a system would have during manned space flight. The studies were performed using volunteer human subjects and squirrel monkeys. The intercompartmental distribution of potassium was examined when dietary intake, activity, and posture are held constant throughout each 24-hour day. A net flux of potassium was observed out of the body cell mass during the day and a reverse flux from the extracellular fluid into the body cell mass during the night, counterbalanced by changes in urinary potassium excretion. Experiments with monkeys provided evidence for the synchronization of renal potassium excretion by the rhythm of cortisol secretion with the light-dark cycle. Three models of the circadian timing system were formalized

Elektrophysiologische Charakterisierung des isolierten circadianen Schrittmachers der Schabe Leucophaea maderae

Der Sitz des circadianen Schrittmachers, der das Laufverhalten der Schabe Leucophaea maderae steuert, wurde durch Läsions- und Transplantationsexperimente in der akzessorischen Medulla (aMe; Plural akzessorische Medullae, aMae) lokalisiert. Die aMe ist ein noduläres Neuropil, welches sich am frontalen, ventromedialen Rand der Medulla in den bilateralen optischen Loben befindet. Immunfärbungen gegen das Octadeca-Peptid pigment-dispersing hormon (PDH) aus Crustaceen zeigen eine dichte Innervation von PDH-immunreaktiven (PDH-ir) Zellen in der aMe. Bei Drosophila melanogaster und Leucophaea maderae exprimiert ein Grossteil der PDH-ir Zellen das Protein PERIOD, einen integralen Bestandteil des molekularen circadianen Schrittmachers (pacemaker). Darüber hinaus erfüllt die Anatomie der gefundenen PDH-ir Zellen wichtige Kriterien eines circadianen Schrittmachers. So weisen sie Projektionen in der Lamina auf und somit einen möglichen Informationsausgang zu den Komplexaugen, es besteht eine Kopplungsbahn zwischen den bilateralen aMae und es sind Ausgänge in das superiore mediane Protocerebrum vorhanden, welche für die Kontrolle des Verhaltens verantwortlich sein könnten. Zusätzlich zu den PDH-ir Zellen wird die aMe von einer Vielzahl verschiedener Peptid- und GABA-ir Neurone innerviert. Die Verzweigungen dieser Neurone formen Subkompartimente in der aMe: ein dichtes noduläres Neuropil, dazwischen ein internoduläres Neuropil und eine „Schale“, die das noduläre und internoduläre Neuropil umgibt. Das noduläre Neuropil weist dichte Verzweigungen aus dem GABA-ir distalen Trakt auf, die vermutlich für die Lichtsynchronisation verantwortlich sind. Zusätzliche Verzweigungen von circa 25 GABA-ir Neuronen mit Somata in direkter Nähe zur aMe dienen wahrscheinlich als lokale Interneurone. In den letzten Jahren wurden große Fortschritte in der Erforschung des molekularen Schrittmachers gemacht, aber nur wenige Informationen zu den physiologischen Eigenschaften der Schrittmacherneurone und deren Verschaltung zu einem neuronalen Netzwerk sind bekannt. In der vorliegenden Dissertation wurde eine Methode entwickelt und etabliert, welche es ermöglicht, über einen Zeitraum von Stunden bis hin zu mehreren Tagen die elektrische Aktivität von isolierten aMae aufzuzeichnen. Mit dieser Methode werden mit einer niederohmigen Saugelektrode Summenpotentiale von mehreren Neuronen simultan extrazellulär abgeleitet (multi-unit recording). Dies ermöglicht, die zeitliche Koordination der elektrischen Aktivität von Neuronen in einem Netzwerk zu untersuchen. Das Ziel der Arbeit war die elektrophysiologische und pharmakologische Charakterisierung der aMe und die Untersuchung, ob das neuronale Netzwerk der isolierten aMe selbstständig einen circadianen Rhythmus generiert. Die vorliegende Dissertation gliedert sich in drei Kapitel: Kapitel I: Pigment-dispersing factor and GABA synchronisieren Zellen der isolierten circadianen Uhr der Schabe Leucophaea maderae Extrazelluläre Langzeitableitungen von Summenpotentialen von isolierten aMae der Schabe Leucophaea maderae zeigten, dass die Mehrzahl der abgeleiteten Neurone spontanaktiv Aktionspotentiale mit sehr regelmäßigen Intervallen im Millisekundenbereich generieren. Diese Regelmäßigkeit wird wahrscheinlich durch Membranpotentialoszillationen mit ultradianen Periodenlängen verursacht. Die meisten Neurone in der aMe sind zu Ensembles phasengleich gekoppelt und generieren simultan Aktionspotentiale mit gleichen Intervallen (Periodenlängen) und zu gleichen Zeitpunkten (Phasenlage). Verschiedene Ensembles von Neuronen generieren unterschiedliche Periodenlängen und Phasenlagen. Die Effekte der Applikationen des inhibitorischen Neurotransmitters GABA und des Chloridkanal Blockers Picrotoxin, welcher reproduzierbar GABA-Inhibitionen aufhob, auf die zeitliche Koordination der elektrischen Aktivität, lassen vermuten, dass die neuronalen Ensembles mittels Synchronisation durch GABAerge Interneuronen gebildet werden. Die Phasenlage unterschiedlicher Ensembles wiederum kann durch Applikation von pigment-dispersing factor (PDF) synchronisiert werden (das Peptid PDF der Insekten ist homolog zu dem PDH der Crustaceen). Aus den Daten geht hervor, dass diese Phasenkopplung wahrscheinlich aus einer Inhibition der GABAergen Interneurone durch PDF resultiert. Diese Daten lassen vermuten, dass die Kontrolle der Phasenlage von ultradianen Aktionspotentialoszillationen ein wichtiger Bestandteil der Funktionsweise des circadianen Netzwerks ist. Offensichtlich wird diese Kontrolle der Phasenlage nicht ausschließlich über chemische Synapsen vermittelt. Die vollständige Blockade der synaptischen Übertragung durch die Entfernung extrazellulären Calciums führte zu einer Erhöhung der elektrischen Aktivität, wahrscheinlich durch den Verlust von inhibitorischen Eingängen auf spontanaktive Zellen, aber nicht zum Verlust von koordinierten Phasenbeziehungen. Die Phasenlage wurde lediglich von null Phasenunterschied zu einer neuen konstanten Phasenbeziehung verschoben. Kapitel II: Elektrische Synapsen zwischen Neuronen der akzessorischen Medulla scheinen circadiane Schrittmacherzellen der Schabe Leucophaea maderae zu synchronisieren Im ersten Kapitel wurde gezeigt, dass GABAerge synaptische Interaktionen zur Bildung neuronalen Ensembles führen. Während alle Neurone eines Ensembles mit der gleichen Phasenlage und gleicher Periodenlänge Aktionspotentiale generieren, zeigen unterschiedliche Ensembles unterschiedliche Periodenlängen und Phasenlagen. Allerdings führt die Blockade von synaptischer Übertragung nicht zu einem völligen Verlust von synchronisierten Aktionspotentialoszillationen, sondern zu einem graduellen Verschieben der Phasenlagen, bis hin zu einem konstanten Phasenunterschied. Daraus lässt sich schließen, dass zusätzliche Synchronisationswege in der aMe eine wichtige Rolle spielen, welche nicht von chemischen Synapsen getragen werden. Um zu untersuchen, ob elektrische Synapsen (gap junctions) an dieser Synchronisation beteiligt sind, verwendeten wir die aus Vertebraten bekannten gap junction Blocker Halothane, Octanol und Carbenoxolon (CBX). Die Effekte der Applikation von verschiedenen gap junction Blockern in Gegenwart und Abwesenheit von synaptischer Übertragung in der aMe, lassen darauf schließen, dass verschiedene Populationen von aMe Interneuronen durch gap junctions zu einer stabilen Phasendifferenz synchronisiert werden. Diese Synchronisation schafft die notwendige Voraussetzung für die synaptische Kopplung zu Ensembles von aMe Neuronen mit identischer Phasenlage. Kapitel III: Extrazelluläre Langzeitableitungen vom circadianen Schrittmacherzentrum der Schabe Leucophaea maderae offenbaren circadiane wie auch ultradiane Rhythmen Die elektrische Aktivität der isolierten aMe konnte im Dauerdunkel extrazellulär bis zu fünf Tagen gemessen werden. Bei extrazellulären Saugelektrodenableitungen, wie sie hier durchgeführt wurden ist die gemessene Frequenz unter anderem vom Synchronisationsgrad der einzelnen Neurone abhängig. Hohe Synchronisation zu identischer Phasenlage führt zu einer Verringerung der gemessenen Frequenz und umgekehrt. Da wir zeigen konnten, dass die Synchronisation von Phasenlagen und Periodenlängen ein integraler Bestandteil des aMe Netzwerkes ist, wurde das zeitliche Auftreten von definierten Frequenzmaxima unabhängig von der absoluten gemessenen Frequenz analysiert. Die gemessenen Frequenzmaxima zeigten eine signifikant höhere Verteilung in der Mitte der subjektiven Nacht. Die Untersuchung der Intervallverteilung zwischen den Frequenzmaxima ergab eine vorherrschende ultradiane Periodenlänge von circa zwei Stunden. Zusätzlich traten gehäuft Perioden auf, deren Länge ganzzahlige Vielfache von zwei Stunden waren. Die zeitliche Verteilung dieser periodisch auftretenden Frequenzmaxima, bzw. Frequenzänderungen steht in guter Korrelation zu den Zeiträumen in denen Injektionen von PDF, Allatotropin, GABA und Serotonin die Phasenlage der Lokomotion im Dauerdunkel am stärksten beeinflussen. Es lässt sich vermuten, dass die zeitliche Koordination des aMe Netzwerkes durch die Kontrolle der Phasenbeziehungen ultradianer Oszillatoren bewerkstelligt wird

External Stimuli Mediate Collective Rhythms: Artificial Control Strategies

The artificial intervention of biological rhythms remains an exciting challenge. Here, we proposed artificial control strategies that were developed to mediate the collective rhythms emerging in multicellular structures. Based on noisy repressilators and by injecting a periodic control amount to the extracellular medium, we introduced two typical kinds of control models. In one, there are information exchanges among cells, where signaling molecules receive the injected stimulus that freely diffuses toward/from the intercellular medium. In the other, there is no information exchange among cells, but signaling molecules also receive the stimulus that directionally diffuses into each cell from the common environment. We uncovered physical mechanisms for how the stimulus induces, enhances or ruins collective rhythms. We found that only when the extrinsic period is close to an integer multiplicity of the averaged intrinsic period can the collective behaviors be induced/enhanced; otherwise, the stimulus possibly ruins the achieved collective behaviors. Such entrainment properties of these oscillators to external signals would be exploited by realistic living cells to sense external signals. Our results not only provide a new perspective to the understanding of the interplays between extrinsic stimuli and intrinsic physiological rhythms, but also would lead to the development of medical therapies or devices

Noise Induces Hopping between NF-kappa B Entrainment Modes

Oscillations and noise drive many processes in biology, but how both affect the activity of the transcription factor nuclear factor κB (NF-κB) is not understood. Here, we observe that when NF-κB oscillations are entrained by periodic tumor necrosis factor (TNF) inputs in experiments, NF-κB exhibits jumps between frequency modes, a phenomenon we call “cellular mode-hopping.” By comparing stochastic simulations of NF-κB oscillations to deterministic simulations conducted inside and outside the chaotic regime of parameter space, we show that noise facilitates mode-hopping in all regimes. However, when the deterministic system is driven by chaotic dynamics, hops between modes are erratic and short-lived, whereas in experiments, the system spends several periods in one entrainment mode before hopping and rarely visits more than two modes. The experimental behavior matches our simulations of noise-induced mode-hopping outside the chaotic regime. We suggest that mode-hopping is a mechanism by which different NF-κB-dependent genes under frequency control can be expressed at different times.ISSN:2405-472

Neuronal oscillations on an ultra-slow timescale: daily rhythms in electrical activity and gene expression in the mammalian master circadian clockwork

This is the author accepted manuscript. The final version is available from Wiley via the DOI in this record.Neuronal oscillations of the brain, such as those observed in the cortices and hippocampi of behaving animals and humans, span across wide frequency bands, from slow delta waves (0.1 Hz) to ultra-fast ripples (600 Hz). Here, we focus on ultra-slow neuronal oscillators in the hypothalamic suprachiasmatic nuclei (SCN), the master daily clock that operates on interlocking transcription-translation feedback loops to produce circadian rhythms in clock gene expression with a period of near 24 h (< 0.001 Hz). This intracellular molecular clock interacts with the cell's membrane through poorly understood mechanisms to drive the daily pattern in the electrical excitability of SCN neurons, exhibiting an up-state during the day and a down-state at night. In turn, the membrane activity feeds back to regulate the oscillatory activity of clock gene programs. In this review, we emphasise the circadian processes that drive daily electrical oscillations in SCN neurons, and highlight how mathematical modelling contributes to our increasing understanding of circadian rhythm generation, synchronisation and communication within this hypothalamic region and across other brain circuits.M.D.C.B is supported by the University ofExeter Medical School (UEMS). C.O.D’s work was partially supported bythe National Science Foundation under grant nos. DMS-1412877 and DMS-155237, and the U.S. Army Research Laboratory and the U.S. ArmyResearch Office under Grant No. W911NF-16-1-0584