Intraoperative, Quantitative, and Non-Contact Blood Volume Flow Measurement via Indocyanine Green Fluorescence Angiography

In vielen Fällen unterziehen sich Patienten einer Revaskularisationsoperation wenn sie an einer zerebrovaskulären Erkrankung leiden, die eine Hypoperfusion des Gehirns verursacht. Dieser chirurgische Eingriff wird häufig als offene Operation durchgeführt und hat das Ziel, die Gefäßfunktion, insbesondere den Blutfluss, wiederherzustellen. Hierzu wird eine Anastomose (Verbindung von Arterien) angelegt, um den Fluss zu einem hypoperfundierten Gehirnareal zu erhöhen. In ungefähr 10% der Eingriffe treten nach der Operation Komplikationen auf, die zum Teil auf eine unzureichende Durchflusssteigerung zurückgeführt werden. Daher sollte der Blutfluss intraoperativ überprüft werden, um die Qualität des Eingriffs im Operationssaal zu beurteilen und schnell eingreifen zu können. Damit könnte ein negativer Ausgang für den Patienten verhindert werden. Der derzeitige Stand der Technik in der intraoperativen und quantitativen Blutflussmessung ist die Nutzung der Ultraschall-Transitzeit-Durchflusssonde. Sie gibt einen quantitativen Flusswert an, muss jedoch das Gefäß umschließen. Dies ist einerseits umständlich für den Chirurgen und andererseits birgt es das Risiko von Kontaminationen, Gefäßquetschungen und der Gefäßruptur. Eine alternative Methode ist die Indocyaningrün (ICG) Fluoreszenzangiographie (FA), welche eine kamerabasierte Methode ist. Sie ist der Stand der Technik in der hochauflösenden anatomischen Visualisierung des Situs und kann zusätzlich dem Chirurgen eine qualitative funktionelle Darstellung der Gefäße im Sichtfeld liefern. Der Stand der Wissenschaft zur Quantifizierung des Blutflusses mittels ICG-FA konnten bisher keine verlässlichen Fluss- werte liefern. Die vorliegende Arbeit analysiert und verbessert die Eignung von ICG FA zu Bereitstellung von verlässlichen und quantitativen Blutflusswerten, indem 1. geklärt wird, wie akkurat die Messung durchgeführt werden kann. 2. Methoden zur Verbesserung der Genauigkeit entwickelt werden. 3. die Existenz eines systematischen Fehlers abgeleitet wird. 4. eine Methode zur Kompensation des systematischen Fehlers entwickelt wird. 5. ein Algorithmus zur Verarbeitung der eingehenden Videodaten für eine Ausgabe eines Durchflusswertes bereitgestellt wird. 6. die Validierung der vorgeschlagenen Methoden und des Arbeitsablaufs in einer ex vivo und in vivo Studie durchgeführt wird. Die in dieser Arbeit vorgeschlagene Messung basiert auf dem systemic mean transit time theorem für Systeme mit einem Eingang und einem Ausgang. Um den Fluss zu berechnen müssen die Transitzeit eines ICG-Bolus für eine zu bestimmenden Strecke und die Querschnittsfläche des Gefäßes ermittelt werden. Es wurden Methoden entwickelt, um den Blutvolumenstrom zu messen und um Fehlerquellen bei dieser Messung der einzelnen Parameter zu identifizieren, quantifizieren und reduzieren. Die statistischen Fehler bei der Messung der Transitstrecke und der Transitzeit des ICG- Bolus sowie der Querschnittsfläche des Gefäßes werden in der Forschung oft vernachlässigt. In dieser Arbeit wurden die Fehler mit Hilfe von in silico Modellen quantifiziert. Es zeigte sich, dass der Fehler zu groß für eine zuverlässige Blutflussmessung ist und daher Methoden zu seiner Reduzierung benötigt werden. Um den Fehler bei der Längenmessung deutlich zu reduzieren, wurde eine Methode vorgestellt, welche die diskrete Mittellinie wieder in eine kontinuierliche überführt. Dabei wird der Fehler in der Längenmessung signifikant reduziert und der Fehler von der räumlichen Orientierung der Struktur entkoppelt. In ähnlicher Weise wurde eine Methode vorgestellt, welche die gemessenen diskreten Indikatorverdünnungskurven (IDCs) ebenso in kontinuierliche überführt, um den Fehler in der Laufzeitmessung des ICG-Bolus zu reduzieren. Der propagierte statistische Fehler der Blutflussmessung wurde auf einen akzeptablen und praktikablen Wert von 20 % bis 30 % reduziert. Die Präsenz eines systematischen Fehlers bei der optischen Messung des Blutflusses wurde identifiziert und aus der Definition des Volumenflusses theoretisch abgeleitet. Folgend wird eine Methode zur Kompensation des Fehlers vorgestellt. Im ersten Schritt wird eine Fluid-Strömungssimulation genutzt, um die räumlich-zeitliche Konzentration des ICG in einem Blutgefäß zu berechnen. Anschließend wird die Konzentration an ein neu entwickeltes Fluoreszenz-Monte-Carlo-Multizylinder (FMCMC) Modell übergeben, das die Ausbreitung von Photonen in einem Gefäß simuliert. Dabei wird der Ort der Fluoreszenzereignisse der emittierten Photonen ermittelt und der systematische Fehler bestimmt. Dies ermöglicht die Kompensation des systematischen Fehlers. Es zeigte sich, dass dieser Fehler unabhängig von dem Volumenfluss ist, solange die Strömung laminar ist, aber abhängig vom Durchmesser des Gefäßes und dem Zeitpunkt der Messung. Die Abhängigkeit vom Durchmesser ist reduziert bei Messungen zu einem früheren Zeitpunkt. Daher ist es vorteilhaft, die erste Ankunft des ICG-Bolus zur Bestimmung der Transitzeit zu verwenden, um den Einfluss des Durchmessers auf den Fehler zu verringern und somit die Messung robuster durchzuführen. Um die Genauigkeit der Messung in einem Experiment zu beweisen, wurde ein ex vivo Experiment unter Verwendung von Schweineblut und Kaninchen Aorten konzipiert und durchgeführt. Es zeigte sich, dass der durch den vorgeschlagenen Algorithmus ermittelte Fluss mit der Referenzmessung (einem industriellem Durchflussmesser) übereinstimmt. Die statistische Streuung der gemessenen Flussdaten durch den Algorithmus stimmte mit der zuvor ermittelten statistischen Fehlerspanne überein, was den in silico Ansatz validiert. Es wurde eine retrospektive in vivo Studie an Menschen durchgeführt, die sich einer extrakraniellen-zu-intrakraniellen (EC-IC) Bypass Operation unterzogen hatten. Die Analyse der FA-Daten ergab eine gute Übereinstimmung mit der klinischen Referenzmethode, jedoch mit dem großen Vorteil, dass kein Kontakt zum Gewebe erforderlich war. Zusätzlich wurde gezeigt, dass simultan Flusswerte für mehrere Gefäße im Sichtfeld der Kamera gemessen werden können. Die vorgestellten Ergebnisse sind ein Proof of Concept für die Eignung der vorgestellten intraoperativen, quantitativen und optischen Messung des Blutvolumenstroms mittels ICG FA. Diese Arbeit ebnet den Weg für den klinischen Einsatz dieser Methode in Ergänzung zum aktuellen klinischen Stand der Technik. Sie könnte zukünftig dem Chirurgen eine neuartige Messung des Blutvolumenstroms zur Verfügung stellen und dabei potentiell das Risiko einer Komplikation reduzieren und damit das Wohl der Patienten verbessern

Computational fluid dynamics indicators to improve cardiovascular pathologies

In recent years, the study of computational hemodynamics within anatomically complex vascular regions has generated great interest among clinicians. The progress in computational fluid dynamics, image processing and high-performance computing haveallowed us to identify the candidate vascular regions for the appearance of cardiovascular diseases and to predict how this disease may evolve. Medicine currently uses a paradigm called diagnosis. In this thesis we attempt to introduce into medicine the predictive paradigm that has been used in engineering for many years. The objective of this thesis is therefore to develop predictive models based on diagnostic indicators for cardiovascular pathologies. We try to predict the evolution of aortic abdominal aneurysm, aortic coarctation and coronary artery disease in a personalized way for each patient. To understand how the cardiovascular pathology will evolve and when it will become a health risk, it is necessary to develop new technologies by merging medical imaging and computational science. We propose diagnostic indicators that can improve the diagnosis and predict the evolution of the disease more efficiently than the methods used until now. In particular, a new methodology for computing diagnostic indicators based on computational hemodynamics and medical imaging is proposed. We have worked with data of anonymous patients to create real predictive technology that will allow us to continue advancing in personalized medicine and generate more sustainable health systems. However, our final aim is to achieve an impact at a clinical level. Several groups have tried to create predictive models for cardiovascular pathologies, but they have not yet begun to use them in clinical practice. Our objective is to go further and obtain predictive variables to be used practically in the clinical field. It is to be hoped that in the future extremely precise databases of all of our anatomy and physiology will be available to doctors. These data can be used for predictive models to improve diagnosis or to improve therapies or personalized treatments.En els últims anys, l'estudi de l'hemodinàmica computacional en regions vasculars anatòmicament complexes ha generat un gran interès entre els clínics. El progrés obtingut en la dinàmica de fluids computacional, en el processament d'imatges i en la computació d'alt rendiment ha permès identificar regions vasculars on poden aparèixer malalties cardiovasculars, així com predir-ne l'evolució. Actualment, la medicina utilitza un paradigma anomenat diagnòstic. En aquesta tesi s'intenta introduir en la medicina el paradigma predictiu utilitzat des de fa molts anys en l'enginyeria. Per tant, aquesta tesi té com a objectiu desenvolupar models predictius basats en indicadors de diagnòstic de patologies cardiovasculars. Tractem de predir l'evolució de l'aneurisma d'aorta abdominal, la coartació aòrtica i la malaltia coronària de forma personalitzada per a cada pacient. Per entendre com la patologia cardiovascular evolucionarà i quan suposarà un risc per a la salut, cal desenvolupar noves tecnologies mitjançant la combinació de les imatges mèdiques i la ciència computacional. Proposem uns indicadors que poden millorar el diagnòstic i predir l'evolució de la malaltia de manera més eficient que els mètodes utilitzats fins ara. En particular, es proposa una nova metodologia per al càlcul dels indicadors de diagnòstic basada en l'hemodinàmica computacional i les imatges mèdiques. Hem treballat amb dades de pacients anònims per crear una tecnologia predictiva real que ens permetrà seguir avançant en la medicina personalitzada i generar sistemes de salut més sostenibles. Però el nostre objectiu final és aconseguir un impacte en l¿àmbit clínic. Diversos grups han tractat de crear models predictius per a les patologies cardiovasculars, però encara no han començat a utilitzar-les en la pràctica clínica. El nostre objectiu és anar més enllà i obtenir variables predictives que es puguin utilitzar de forma pràctica en el camp clínic. Es pot preveure que en el futur tots els metges disposaran de bases de dades molt precises de tota la nostra anatomia i fisiologia. Aquestes dades es poden utilitzar en els models predictius per millorar el diagnòstic o per millorar teràpies o tractaments personalitzats.Postprint (published version

Measuring blood flow and pro-inflammatory changes in the rabbit aorta

Atherosclerosis is a chronic inflammatory disease that develops as a consequence of progressive entrapment of low density lipoprotein, fibrous proteins and inflammatory cells in the arterial intima. Once triggered, a myriad of inflammatory and atherogenic factors mediate disease progression. However, the role of pro-inflammatory activity in the initiation of atherogenesis and its relation to altered mechanical stresses acting on the arterial wall is unclear. Estimation of wall shear stress (WSS) and the inflammatory mediator NF-κB is consequently useful. In this thesis novel ultrasound tools for accurate measurement of spatiotemporally varying 2D and 3D blood flow, with and without the use of contrast agents, have been developed. This allowed for the first time accurate, broad-view quantification of WSS around branches of the rabbit abdominal aorta. A thorough review of the evidence for a relationship between flow, NF-κB and disease was performed which highlighted discrepancies in the current literature and was used to guide the study design. Subsequently, methods for the measurement and colocalization of the spatial distribution of NF-κB, arterial permeability and nuclear morphology in the aorta of New Zealand White rabbits were developed. It was demonstrated that endothelial pro-inflammatory changes are spatially correlated with patterns of WSS, nuclear morphology and arterial permeability in vivo in the rabbit descending and abdominal aorta. The data are consistent with a causal chain between WSS, macromolecule uptake, inflammation and disease, and with the hypothesis that lipids are deposited first, through flow-mediated naturally occurring transmigration that, in excessive amounts, leads to subsequent inflammation and disease.Open Acces

La caractérisation du flux artériel hépatique par la technique 4D Flow

Objectif : Déterminer la capacité de la séquence IRM 4D flow à mesurer la forme et le flot (débit, vélocité) de l’artère hépatique et de ses branches en trois dimensions. Méthodologie : Un fantôme de l’artère hépatique réaliste qui imite le flux sanguin et les mouvements respiratoires ainsi que 20 volontaires ont été imagés. La précision du 4D flow Cartésien avec navigateur et remplissage de l’espace-k selon la position respiratoire était déterminée in-vitro à quatre résolutions spatiales (0,5 à 1,0 mm isotropique) et fenêtres d’acceptation du navigateur (± 8 et ± 2 mm) avec un scanner IRM à 3T. Deux séquences centrées sur les branches hépatiques et gastroduodénales étaient évaluées in-vivo et comparés au contraste de phase 2D. Résultats : In vitro, l’augmentation de la résolution spatiale diminuait plus l’erreur qu’une fenêtre d’acceptation plus étroite (30.5 à -4.67% vs -6.64 à -4.67% pour le débit). In vivo, les artèreshépatiques et gastroduodénales étaient mieux visualisées avec la séquence de haute résolution (90 vs 71%). Malgré un accord interobservateur similaire (κ = 0.660 et 0.704), la séquence à plus haute résolution avait moins de variabilité pour l’aire, le débit, et la vélocité moyenne. Le 4D flow avait une meilleure cohérence interne entre l’afflux et l’efflux à la bifurcation de l’artère hépatique (1.03 ± 5.05% et 15.69 ± 6.14%) que le contraste de phase 2D (28.77 ± 21.01%). Conclusion : Le 4D flow à haute résolution peut évaluer l’anatomie et l’hémodynamie de l’artère hépatique avec une meilleure précision, visibilité, moindre variabilité et meilleure concordance interne.Objectives: To assess the ability of four-dimensional (4D) flow, an MRI sequence that captures the form and flow of vessels in three dimensions, to measure hepatic arterial hemodynamics. Methods: A dynamic hepatic artery phantom and 20 consecutive volunteers were scanned. The accuracies of Cartesian 4D flow sequences with k-space reordering and navigator gating at four spatial resolutions (0.5- to 1-mm isotropic) and navigator acceptance windows (± 8 to ± 2 mm) were assessed in vitro at 3 T. Two sequences centered on gastroduodenal and hepatic artery branches were assessed in vivo for intra - and interobserver agreement and compared to 2D phase-contrast (0.5-mm in -plane). Results In vitro, higher spatial resolution led to a greater decrease in error than narrower navigator window (30.5 to −4.67% vs−6.64 to −4.67% for flow). In vivo, hepatic and gastroduodenal arteries were visualized more frequently with the higher resolution sequence (90 vs 71%). Despite similar interobserver agreement (κ = 0.660 and 0.704), the higher resolution sequence had lower variability for area, flow, and average velocity. 4D flow had lower differences between inflow and outflow at the hepatic artery bifurcation (11.03 ± 5.05% and 15.69 ± 6.14%) than 2D phase-contrast (28.77 ± 21.01%). Conclusion: High-resolution 4D flow can assess hepatic artery anatomy and hemodynamics with improved accuracy, greater vessel visibility, better interobserver reliability, and internal consistency