Prostate cancer biochemical recurrence prediction using bpMRI radiomics, clinical and histopathological data

Tese de mestrado integrado em Engenharia Biomédica e Biofísica (Sinais e Imagens Médicas), Universidade de Lisboa, Faculdade de Ciências, 2021O cancro da próstata é a segunda doença oncológica mais frequente nos homens, sendo frequentemente tratado com remoção cirúrgica total do órgão, denominada prostatectomia radical. Apesar dos avanços no diagnóstico e da evolução das terapias cirúrgicas, 20–35% dos candidatos a prostatectomia radical com intuito curativo sofrem de recidiva bioquímica, uma condição que representa o insucesso do tratamento inicial e também o primeiro sinal de progressão da doença. Em particular, dois terços dos casos de recidiva bioquímica ocorrem dentro de um período de dois anos. Ocorrendo cedo, este estado implica uma maior agressividade biológica da doença e um pior prognóstico, uma vez que pode dever-se `a presença de doença oculta, localmente avançada ou metastática. Apesar de o prognóstico devido ao desenvolvimento de recidiva bioquímica variar, em geral está associado a um risco acrescido de desenvolvimento de doença metastática e de mortalidade específica por cancro da próstata, representando assim uma importante preocupação clínica após terapia definitiva. Contudo, os modelos preditivos de recidiva bioquímica actuais não só falham na explicação da variabilidade dos resultados pós-cirúrgicos, como não têm habilidade para intervir cedo no processo de decisão de tratamento, uma vez que dependem de informação provinda da avaliação histopatológica da peça cirúrgica da prostatectomia ou da biópsia. Actualmente, o exame padrão para diagnóstico e para estadiamento do cancro da próstata é a ressonância magnética multiparamétrica, e as características provindas da avaliação dessas imagens têm mostrado potencial na caracterização do(s) tumor(es) e para predição de recidiva bioquímica. “Radiomics”, a recente metodologia aplicada à análise quantitativa de imagens médicas tem mostrado ter capacidade de quantificar objectivamente a heterogeneidade macroscópica de tecidos biológicos como tumores. Esta heterogeneidade detectada tem vindo a sugerir associação a heterogeneidade genómica que, por sua vez, tem demonstrado correlação com resistência a tratamento e propensão metastática. Porém, o potencial da análise radiómica das imagens de ressonância magnética (MRI) multiparamétrica da próstata para previsão de recidiva bioquímica pós-prostatectomia radical ainda não foi totalmente aprofundado. Esta dissertação propôs explorar o potencial da análise radiómica aplicada a imagens pré-cirúrgicas de ressonância magnética biparamétrica da próstata para previsão de recidiva bioquímica, no período de dois anos após prostatectomia radical. Este potencial foi avaliado através de modelos predictivos com base em dados radiómicos e parâmetros clínico-histopatológicos comummente adquiridos em três fases clínicas: pré-biópsia, pré- e pós-cirúrgica. 93 pacientes, de um total de 250, foram eleitos para este estudo retrospectivo, dos quais 20 verificaram recidiva bioquímica. 33 parâmetros clínico-histopatológicos foram recolhidos e 2715 variáveis radiómicas baseadas em intensidade, forma e textura, foram extraídas de todo o volume da próstata caracterizado em imagens originais e filtradas de ressonância magnética biparamétrica, nomeadamente, ponderadas em T2, ponderadas em Difusão, e mapas de coeficiente de difusão aparente (ADC). Embora os pacientes elegíveis tenham sido examinados na mesma instituição, as características do conjunto de imagens eram heterogéneas, sendo necessário aplicar vários passos de processamento para possibilitar uma comparação mais justa. Foi feita correção do campo tendencial (do inglês, “bias”) e segmentação manual das imagens T2, registo tanto para transposição das delineações do volume de interesse entre as várias modalidades imagiológicas como para correção de movimento, cálculo de mapas ADC, regularização do campo de visão, quantização personalizada em tons cinza e reamostragem. Tendo os dados recolhidos uma alta dimensionalidade (número de variáveis maior que o número de observações), foi escolhida a regressão logística com penalização L1 (LASSO) para resolver o problema de classificação. O uso da penalização aliada à regressão logística, um método simples e commumente usado em estudos de classificação, permite impedir o sobreajuste provável neste cenário de alta dimensionalidade. Além do popular LASSO, recorremos também ao algoritmo Priority-LASSO, um método recente para lidar com dados “ómicos” e desenvolvido com base no LASSO. O Priority-LASSO tem como princípio a definição da hierarquia ou prioridade das variáveis de estudo, através do agrupamento dessas mesmas variáveis em blocos sequenciais. Neste trabalho explorámos duas maneiras de agrupar as variáveis (Clínico-histopatológicas vs. Radiómicas e Clínico-histopatológicas vs. T2 vs. Difusão vs. ADC). Além disso, quisemos perceber qual o impacto da ordem destes mesmos blocos no desempenho do modelo. Para tal, testámos todas as permutações de blocos possíveis (2 e 24, respectivamente) em cada um dos casos. Assim, uma estrutura de aprendizagem automática, composta por métodos de classificação, validação-cruzada k-fold estratificada e repetida, e análises estatísticas, foi desenvolvida para identificar os melhores classificadores, dentro um conjunto de configura¸c˜oes testado para cada um dos três cenários clínicos simulados. Os algoritmos de regressão logística penalizada com LASSO e o Priority-LASSO efectuaram conjuntamente a seleção de características e o ajuste de modelos. Os modelos foram desenvolvidos de forma a optimizar o n´umero de casos positivos de recidiva bioquímica através da maximização das métricas área sob a curva (AUC) e medida-F (Fmax), derivadas da análise de curva característica de operação do receptor (ROC). Além da comparação das implementações Priority-LASSO com o caso em que não houve agrupamento de variáveis (isto é, LASSO), foram também comparados dois métodos de normalização de imagens com base no desempenho dos modelos (avaliado por Fmax). Um dos métodos tinha em conta o sinal de intensidade proveniente da próstata e de tecidos imediatamente circundantes, e outro apenas da próstata. Paralelamente, também o efeito do método de amostragem SMOTE, que permite equilibrar o número de casos positivos e negativos durante o processo de aprendizagem do algoritmo, foi avaliado no desempenho dos modelos. Com este método, gerámos casos sintéticos para a classe positiva (classe minoritária) para recidiva bioquímica, a partir dos casos já existentes. O modelo de regressão logística com Priority-LASSO com a sequência de blocos de variáveis Clínico-histopatológicas, T2, Difusão, ADC e com restrição de esparsidade de cada bloco com o parâmetro pmax = (1,7,0,1), foi seleccionada como a melhor configuração em cada um dos cenários clínicos testados, superando os modelos de regressão logística LASSO. Durante o desenvolvimento dos modelos, e em todos os cenários clínicos, os modelos com melhor desempenho obtiveram bons valor médios de Fmax (mínimo–máximo: 0.702–0.754 e 0.910–0.925 para classe positiva e negativa de recidiva bioquímica, respectivamente). Contudo, na validação final com um conjunto de dados independentes, os modelos obtiveram valores Fmax muito baixos para a classe positiva (0.297–0.400), revelando um sobreajuste, apesar do uso de métodos de penalização. Também se verificou grande instabilidade nos atributos seleccionados. Contudo, os modelos obtiveram razoáveis valores de medida-F (0.779–0.833) e de Precisão (0.821–0.873) para a classe de recidiva bioquímica negativa durante as fases de treino e de validação, pelo que estes modelos poderão ter valor a ser explorado. Os modelos pré-biópsia tiveram desempenho inferior no treino, mas sofreram menos de sobreajuste. Os classificadores pré-operatórios foram excessivamente optimistas, e os modelos pós-operatórios foram os melhores a detectar correctamente casos negativos de recidiva bioquímica. Outros resultados observados incluem a superioridade no desempenho dos modelos baseados em imagens que usaram o método de normalização realizado apenas com o volume da próstata, e o inesperado resultado de que o uso método de amostragem SMOTE não ter trazido melhoria na classificação de casos positivos de recorrência bioquímica, nem nos casos negativos, durante a validação dos modelos. Tendo em contas às variáveis seleccionadas e a sequência de prioridade dos melhores modelos Priority-LASSO, concluímos que os atributos radiómicos provindos da análise de textura de imagens MRI ponderadas em T2 poderão ter potencial para distinguir pacientes que não irão sofrer recidiva bioquímica inicial, conjuntamente com níveis iniciais de antigénio específico da próstata, num cenário pré-biópsia. A inclusão de parâmetros pré- ou pós-operatórios não adicionou valor substancial para a classificação de casos positivos de recidiva bioquímica em conjunto com variáveis radiómicos de MRI biparamétrica. Estudos com alto poder estatístico serão necessários para elucidar acerca do papel de atributos de radiómica baseados em imagens de bpMRI como predictores de recidiva bioquímica.Primary prostate cancer is often treated with radical prostatectomy (RP). Yet, 20–35% of males undergoing RP with curative intent will experience biochemical recurrence (BCR). Of those, two-thirds happen within two years, implying a more aggressive disease and poorer prognosis. Current BCR risk stratification tools are bounded to biopsy- or to surgery-derived histopathological evaluation, having limited ability for early treatment decision-making. Magnetic resonance imaging (MRI) is acquired as part of the diagnostic procedure and imaging derived features have shown promise in tumour characterisation and BCR prediction. We investigated the value of imaging features extracted from preoperative biparametric MRI (bpMRI) combined with clinic-histopathological data to develop models to predict two-year post-prostatectomy BCR in three simulated clinical scenarios: pre-biopsy, pre- and postoperative. In a cohort of 20 BCR positive and 73 BCR negative RP-treated patients examined in the same institution, 33 clinico-histopathological variables were retrospectively collected, and 2715 radiomic features (based on intensity, shape and texture) were extracted from the whole-prostate volume imaged in original and filtered T2- and Diffusion-weighted MRI and ADC maps scans. A systematic machine-learning framework comprised of classification, stratified k-fold cross validation and statistical analyses was developed to identify the top performing BCR classifiers’ configurations within three clinical scenarios. LASSO and Priority-LASSO logistic regression algorithms were used for feature selection and model fitting, optimising the amount of correctly classified BCR positive cases through AUC and F-score maximisation (Fmax) derived from ROC curve analysis. We also investigated the impact of two image normalisation methods and SMOTE-based minority oversampling on model performance. Priority-LASSO logistic regression with four-block priority sequence Clinical, T2w, DWI, ADC, with block sparsity restriction pmax = (1,7,0,1) was selected as the best performing model configuration across all clinical scenarios, outperforming LASSO logistic regression models. During development and across the simulated clinical scenarios, top models achieved good median Fmax values (range: 0.702–0.754 and 0.910–0.925 for BCR positive and negative classes, respectively); yet, during validation with an independent set, the models obtained very low Fmax for the target BCR positive class (0.297–0.400), revealing model overfitting. We also observed instability in the selected features. However, models attained reasonably good F-score (0.779–0.833) and Precision (0.821–0.873) for BCR negative class during training and validation phases, making these models worth exploring. Pre-biopsy models had lower performances in training but suffered less from overfitting. Preoperative classifiers were overoptimistic, and postoperative models were the most successful in detecting BCR negative cases. T2w-MRI textured-based radiomic features may have potential to distinguish negative BCR patients together with baseline prostate-specific antigen (PSA) levels in a pre-biopsy scenario. The inclusion of pre- or postoperative variables did not substantially add value to BCR positive cases classification with bpMRI radiomic features. Highly powered studies with curated imaging data are needed to elucidate the role of bpMRI radiomic features as predictors of BCR

Associations of workflow disruptions in the operating room with surgical outcomes: a systematic review and narrative synthesis

Background: Performance in the operating room is an important determinant of surgical safety. Flow disruptions (FDs) represent system-related performance problems that affect the efficiency of the surgical team and have been associated with a risk to patient safety. Despite the growing evidence base on FDs, a systematic synthesis has not yet been published. Objective: Our aim was to identify, evaluate and summarise the evidence on relationships between intraoperative FD events and provider, surgical process and patient outcomes. Methods We systematically searched databases MEDLINE, Embase and PsycINFO (last update: September 2019). Two reviewers independently screened the resulting studies at the title/abstract and full text stage in duplicate, and all inconsistencies were resolved through discussion. We assessed the risk of bias of included studies using established and validated tools. We summarised effects from included studies through a narrative synthesis, stratified based on predefined surgical outcome categories, including surgical process, provider and patient outcomes. Results We screened a total of 20 481 studies. 38 studies were found to be eligible. Included studies were highly heterogeneous in terms of methodology, medical specialty and context. Across studies, 20.5% of operating time was attributed to FDs. Various other process, patient and provider outcomes were reported. Most studies reported negative or non-significant associations of FDs with surgical outcomes. Conclusion Apart from the identified relationship of FDs with procedure duration, the evidence base concerning the impact of FDs on provider, surgical process and patient outcomes is limited and heterogeneous. We further provide recommendations concerning use of methods, relevant outcomes and avenues for future research on associated effects of FDs in surgery

Image Guidance in Telemanipulator Assisted Urology Surgery

This thesis outlines the development of an image guided surgery system, intended for use in \davinci assisted radical prostatectomy but more generally applicable to laparoscopic urology surgery. We defined the key performance parameter of the system as the accuracy of overlaying modelled anatomy onto the surgical scene. This thesis is primarily concerned with determining the system accuracy based on an analysis of the system's components. A common error measure was defined for all system components. This is an on screen error (measured in pixels) based on the error in projecting a single point lying near the apex of the prostate with the endoscope in a typical surgical pose. In this case the projected point was approximately 200 mm from the endoscope lens. An intraoperative coordinate system is first defined as the coordinate system of an optical tracking system used to track the endoscope. The MRI image of the patient is transformed into the intraoperative coordinate system. Prior to surgery the endoscope is calibrated and during surgery the endoscope is tracked, defining a transform from the coordinates of the optical tracking system to the endoscope screen. This transform is used to project the MRI image onto the endoscope video display. The early part of the thesis describes a novel algorithm for registering MRI to ultrasound images of the bone which was used to put the MRI image into the intraoperative coordinate system. Using this algorithm avoids the need for fiducial markers. The table below shows the errors (as on screen pixel RMS) due to using this algorithm. An approximate value as RMS distance error at the prostate apex point is also included

Immobility

Surgical anaesthesia usually requires hypnosis, antinociception (ensuring blood pressure and heart rate control) and immobility with varying degrees of muscle relaxation. However, the relative contribution of these three components to the state of anaesthesia may vary between different anaesthesias and surgical procedures. While volatile anaesthetics may be used to produce anaesthesia in and by themselves, most often anaesthesia is produced by a combination of drugs. Anaesthesia produced by the concomitant use of hypnotics, analgesics and neuromuscular blocking drugs is called ‘balanced anaesthesia’.Surgical anaesthesia usually requires hypnosis, antinociception (ensuring blood pressure and heart rate control) and immobility with varying degrees of muscle relaxation. However, the relative contribution of these three components to the state of anaesthesia may vary between different anaesthesias and surgical procedures. While volatile anaesthetics may be used to produce anaesthesia in and by themselves, most often anaesthesia is produced by a combination of drugs. Anaesthesia produced by the concomitant use of hypnotics, analgesics and neuromuscular blocking drugs is called ‘balanced anaesthesia’. © Pedro L. Gambús and Jan F.A. Hendrickx 2020.Peer reviewe

Robot Assisted Object Manipulation for Minimally Invasive Surgery

Robotic systems have an increasingly important role in facilitating minimally invasive surgical treatments. In robot-assisted minimally invasive surgery, surgeons remotely control instruments from a console to perform operations inside the patient. However, despite the advanced technological status of surgical robots, fully autonomous systems, with decision-making capabilities, are not yet available. In 2017, a structure to classify the research efforts toward autonomy achievable with surgical robots was proposed by Yang et al. Six different levels were identified: no autonomy, robot assistance, task autonomy, conditional autonomy, high autonomy, and full autonomy. All the commercially available platforms in robot-assisted surgery is still in level 0 (no autonomy). Despite increasing the level of autonomy remains an open challenge, its adoption could potentially introduce multiple benefits, such as decreasing surgeons’ workload and fatigue and pursuing a consistent quality of procedures. Ultimately, allowing the surgeons to interpret the ample and intelligent information from the system will enhance the surgical outcome and positively reflect both on patients and society. Three main aspects are required to introduce automation into surgery: the surgical robot must move with high precision, have motion planning capabilities and understand the surgical scene. Besides these main factors, depending on the type of surgery, there could be other aspects that might play a fundamental role, to name some compliance, stiffness, etc. This thesis addresses three technological challenges encountered when trying to achieve the aforementioned goals, in the specific case of robot-object interaction. First, how to overcome the inaccuracy of cable-driven systems when executing fine and precise movements. Second, planning different tasks in dynamically changing environments. Lastly, how the understanding of a surgical scene can be used to solve more than one manipulation task. To address the first challenge, a control scheme relying on accurate calibration is implemented to execute the pick-up of a surgical needle. Regarding the planning of surgical tasks, two approaches are explored: one is learning from demonstration to pick and place a surgical object, and the second is using a gradient-based approach to trigger a smoother object repositioning phase during intraoperative procedures. Finally, to improve scene understanding, this thesis focuses on developing a simulation environment where multiple tasks can be learned based on the surgical scene and then transferred to the real robot. Experiments proved that automation of the pick and place task of different surgical objects is possible. The robot was successfully able to autonomously pick up a suturing needle, position a surgical device for intraoperative ultrasound scanning and manipulate soft tissue for intraoperative organ retraction. Despite automation of surgical subtasks has been demonstrated in this work, several challenges remain open, such as the capabilities of the generated algorithm to generalise over different environment conditions and different patients

Prostate Cancer Microparticles in Men Undergoing Radical Prostatectomy

Objectives: To determine changes in prostate microparticle (PMP) concentrations in men with prostate cancer (PCa) after digital rectal examination (DRE), after radical prostatectomy (RP), and at follow-up. Materials and Methods: 22 men were recruited before RP. Four blood specimens were collected – baseline (specimen 1), post-DRE (specimen 2), immediately post-RP (specimen 3), and follow-up (specimen 4). Pre- and post-DRE urine was collected (Specimen A and B respectively). Flow cytometric analysis of biofluids was performed with fluorescent-labeled antibodies against prostate-specific membrane antigen (PSMA) and polysialic acid. Total MP (TMP) and dual positive (PMP) events per µl of plasma or urine were recorded. Results: Median TMPs from specimen 1 to 4 were 3 005 500, 1 600 600, 976 353, and 3 951 400 events/µl, respectively (p Conclusions: Proportional numbers of PMPs in men with PCa are significantly increased following DRE and RP