Formation of Intracardiac Electrograms under Physiological and Pathological Conditions

This work presents methods to advance electrophysiological simulations of intracardiac electrograms (IEGM). An experimental setup is introduced, which combines electrical measurements of extracellular potentials with a method for optical acquisition of the transmembrane voltage in-vitro. Thereby, intracardiac electrograms can be recorded under defined conditions. Using experimental and clinical signals, detailed simulations of IEGMs are parametrized, which can support clinical diagnosis

Atrial fibrosis identification with unipolar electrogram eigenvalue distribution analysis in multi-electrode arrays

Atrial fbrosis plays a key role in the initiation and progression of atrial fbrillation (AF). Atrial fbrosis is typically identifed by a peak-to-peak amplitude of bipolar electrograms (b-EGMs) lower than 0.5 mV, which may be considered as ablation targets. Nevertheless, this approach disregards signal spatiotemporal information and b-EGM sensitivity to catheter orientation. To overcome these limitations, we propose the dominant-to-remaining eigenvalue dominance ratio (EIGDR) of unipolar electrograms (u-EGMs) within neighbor electrode cliques as a waveform dispersion measure, hypothesizing that it is correlated with the presence of fbrosis. A simulated 2D tissue with a fbrosis patch was used for validation. We computed EIGDR maps from both original and time-aligned u-EGMs, denoted as R and RA, respectively, also mapping the gain in eigenvalue concentration obtained by the alignment, ΔRA. The performance of each map in detecting fbrosis was evaluated in scenarios including noise and variable electrode-tissue distance. Best results were achieved by RA, reaching 94% detection accuracy, versus the 86% of b-EGMs voltage maps. The proposed strategy was also tested in real u-EGMs from fbrotic and non-fbrotic areas over 3D electroanatomical maps, supporting the ability of the EIGDRs as fbrosis markers, encouraging further studies to confrm their translation to clinical settings

A Multiscale in Silico Study to Characterize the Atrial Electrical Activity of Patients With Atrial Fibrillation. A Translational Study to Guide Ablation Therapy

[ES] La fibrilación auricular es la arritmia cardíaca más común. Durante la fibrilación auricular, el sustrato auricular sufre una serie de cambios o remodelados a nivel eléctrico y estructural. La remodelación eléctrica se caracteriza por la alteración de una serie de canales iónicos, lo que cambia la morfología del potential de transmembrana conocido como potencial de acción. La remodelación estructural es un proceso complejo que involucra la interacción de varios procesos de señalización, interacción celular y cambios en la matriz extracelular. Durante la remodelación estructural, los fibroblastos que abundan en el tejido cardíaco, comienzan a diferenciarse en miofibroblastos que son los encargados de mantener la estructura de la matriz extracelular depositando colágeno. Además, la señalización paracrina de los miofibroblastos afecta a los canales iónicos de los miocitos circundantes. Se utilizaron modelos computacionales muy detallados a diferentes escalas para estudiar la remodelación estructural inducida a nivel celular y tisular. Se realizó una adaptación de un modelo de fibroblastos humanos a nivel celular para reproducir la electrofisiología de los miofibroblastos durante la fibrilación auricular. Además, se evaluó la exploración de la interacción del calcio en la electrofisiología de los miofibroblastos ajustando el canal de calcio a los datos experimentales. A nivel tisular, se estudió la infiltración de miofibroblastos para cuantificar el aumento de vulnerabilidad a una arritmia cardíaca. Los miofibroblastos cambian la dinámica de la reentrada. Una baja densidad de miofibroblastos permite la propagación a través del área fibrótica y crea puntos de salida de actividad focal y roturas de ondas dentro de esta área. Además, las composiciones de fibrosis juegan un papel clave en la alteración del patrón de propagación. La alteración del patrón de propagación afecta a los electrogramas recogidos en la superficie del tejido. La morfología del electrograma se alteró dependiendo de la disposición y composición del tejido fibrótico. Se combinaron modelos detallados de tejido cardíaco con modelos realistas de los catéteres de mapeo disponibles comercialmente para comprender las señales registradas clínicamente. Se generó un modelo de ruido a partir de señales clínicas para reproducir los artefactos de señal en el modelo. Se utilizaron electrogramas de modelos de dos dominios altamente detallados para entrenar un algoritmo de aprendizaje automático para caracterizar el sustrato fibrótico auricular. Las características que cuantifican la complejidad de las señales fueron extraídas para identificar la densidad fibrótica y la transmuralidad fibrótica. Posteriormente, se generaron mapas de fibrosis utilizando el registro del paciente como prueba de concepto. El mapa de fibrosis proporciona información sobre el sustrato fibrótico sin utilizar un valor único de corte de 0,5 milivoltios. Además, utilizando la medición del flujo de información como la entropía de transferencia combinada con gráficos dirigidos, en este estudio, se siguió la dirección de propagación del frente de onda. La transferencia de entropía con gráficos dirigidos proporciona información crucial durante la electrofisiología para comprender la dinámica de propagación de ondas durante la fibrilación auricular. En conclusión, esta tesis presenta un estudio in silico multiescala que proporciona información sobre los mediadores celulares responsables de la remodelación de la matriz extracelular y su electrofisiología. Además, proporciona una configuración realista para crear datos in silico que pueden ser usados para aplicaciones clínicas y servir de soporte al tratamiento de ablación.[CA] La fibril·lació auricular és l'arrítmia cardíaca més freqüent, en la qual el substrat auricular patix una sèrie de remodelacions elèctriques i estructurals. La remodelació de tipus elèctric es caracteritza per l'alteració d'un conjunt de canals iònics que modifica la morfologia del voltatge transmembrana, conegut com a potencial d'acció. La remodelació estructural és un fenomen complex que implica la relació entre diversos processos de senyalització, interaccions cel·lulars i canvis en la matriu extracel·lular. Durant la remodelació estructural, els abundants fibroblasts presents en el teixit cardíac comencen a diferenciar-se en miofibroblasts, els quals s'encarreguen de mantenir l'estructura de la matriu extracel·lular dipositant-hi col·lagen. A més, la senyalització paracrina dels miofibroblasts amb els miòcits circumdants també afectarà els canals iònics. Es van utilitzar models computacionals molt detallats a diferents escales per estudiar la remodelació estructural induïda a nivell tissular i cel·lular. Es va fer una adaptació a nivell cel·lular d'un model de fibroblasts humans per reproduir-hi l'electrofisiologia dels miofibroblasts durant la fibril·lació auricular. A més, l'exploració de la interacció del calci amb l'electrofisiologia dels miofibroblasts va ser avaluada mitjançant l'adequació del canal de calci a les dades experimentals. A nivell tissular es va estudiar la infiltració de miofibroblasts per tal de quantificar l'augment de vulnerabilitat que això conferia per patir una arrítmia cardíaca. Els miofibroblasts canvien la dinàmica de la reentrada, i presentar-ne una baixa densitat permet la propagació a través de la zona fibròtica, tot creant punts de sortida d'activitat focal i trencaments d'ones dins d'aquesta àrea. A més, les composicions de fibrosi tenen un paper clau en l'alteració del patró de propagació, afectant els electrogrames recollits en la superfície del teixit. La morfologia dels electrogrames es va veure alterada en funció de la disposició i la composició del teixit fibròtic. Per comprendre els senyals clínicament registrats es van combinar models detallats de teixits cardíacs amb models realistes dels catèters de cartografia disponibles comercialment. Es va generar un model de soroll a partir de senyals clínics per reproduir-hi els artefactes de senyal. Es van utilitzar electrogrames de models de bidominis molt detallats per entrenar un algoritme d'aprenentatge automàtic destinat a caracteritzar el substrat fibròtic auricular. Les característiques que quantifiquen la complexitat dels senyals van ser extretes per identificar la densitat i transmuralitat fibròtica. Posteriorment, es van generar mapes de fibrosi mitjançant la gravació del pacient com a prova de concepte. El mapa de fibrosi proporciona informació sobre el substrat fibròtic sense utilitzar un sol valor de tensió de tall de 0,5 mV. A més, utilitzant la mesura del flux d'informació com l'entropia de transferència combinada amb gràfics dirigits, en aquest estudi es va fer un seguiment de la direcció de propagació de l'ona. L'entropia de transferència amb gràfics dirigits proporciona informació crucial durant l'electrofisiologia per entendre la dinàmica de propagació d'ones durant la fibril·lació auricular. En conclusió, aquesta tesi presenta un estudi multi-escala in silico que proporciona informació sobre els mediadors cel·lulars responsables de la remodelació de la matriu extracel·lular i la seva electrofisiologia. A més, proporciona una configuració realista per crear dades in silico que es poden traduir a aplicacions clíniques que puguen donar suport al tractament de l'ablació.[EN] Atrial fibrillation is the most common cardiac arrhythmia. During atrial fibrillation, the atrial substrate undergoes a series of electrical and structural remodeling. The electrical remodeling is characterized by the alteration of specific ionic channels, which changes the morphology of the transmembrane voltage known as action potential. Structural remodeling is a complex process involving the interaction of several signalling pathways, cellular interaction, and changes in the extracellular matrix. During structural remodeling, fibroblasts, abundant in the cardiac tissue, start to differentiate into myofibroblasts, which are responsible for maintaining the extracellular matrix structure by depositing collagen. Additionally, myofibroblasts paracrine signalling with surrounding myocytes will also affect ionic channels. Highly detailed computational models at different scales were used to study the effect of structural remodeling induced at the cellular and tissue levels.At the cellular level, a human fibroblast model was adapted to reproduce the myofibroblast electrophsyiology during atrial fibrillation. Additionally, the calcium handling in myofibroblast electrophysiology was assessed by fitting calcium ion channel to experimental data. At the tissue level, myofibroblasts infiltration was studied to quantify the increase of vulnerability to cardiac arrhythmia. Myofibroblasts alter the dynamics of reentry. A low density of myofibroblasts allows the propagation through the fibrotic area and creates focal activity exit points and wave breaks inside this area. Moreover, fibrosis composition plays a key role in the alteration of the propagation pattern. The alteration of the propagation pattern affects the electrograms computed at the surface of the tissue. Electrogram morphology was altered depending on the arrangement and composition of the fibrotic tissue. Detailed cardiac tissue models were combined with realistic models of the commercially available mapping catheters to understand the clinically recorded signals. A noise model from clinical signals was generated to reproduce the signal artifacts in the model. Electrograms from highly detailed bidomain models were used to train a machine learning algorithm to characterize the atrial fibrotic substrate. Features that quantify the complexity of the signals were extracted to identify fibrotic density and fibrotic transmurality. Subsequently, fibrosis maps were generated using patient recordings as a proof of concept. Fibrosis map provides information about the fibrotic substrate without using a single cut-off voltage value of 0.5 mV. Furthermore, in this study, using information theory measurements such as transfer entropy combined with directed graphs, the wave propagation direction was tracked. Transfer entropy with directed graphs provides crucial information during electrophysiology to understand wave propagation dynamics during atrial fibrillation. In conclusion, this thesis presents a multiscale in silico study atrial fibrillation mechanisms providing insight into the cellular mediators responsible for the extracellular matrix remodeling and its electrophysiology. Additionally, it provides a realistic setup to create in silico data that can be translated to clinical applications that could support ablation treatment.Sánchez Arciniegas, JP. (2021). A Multiscale in Silico Study to Characterize the Atrial Electrical Activity of Patients With Atrial Fibrillation. A Translational Study to Guide Ablation Therapy [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/171456TESI

A Multiscale In Silico Study to Characterize the Atrial Electrical Activity of Patients With Atrial Fibrillation : A Translational Study to Guide Ablation Therapy

The atrial substrate undergoes electrical and structural remodeling during atrial fibrillation. Detailed multiscale models were used to study the effect of structural remodeling induced at the cellular and tissue levels. Simulated electrograms were used to train a machine-learning algorithm to characterize the substrate. Also, wave propagation direction was tracked from unannotated electrograms. In conclusion, in silico experiments provide insight into electrograms\u27 information of the substrate

Characterization of Cardiac Electrogram Signals During Atrial Fibrillation

Atrial fibrillation (AF) is the most common cardiac arrhythmia in United States. The most popular treatment for AF is a percutaneous procedure called catheter ablation. Current AF ablation procedures unfortunately have a poor success rate, primarily because the mechanisms involved in AF are incompletely understood even today. Intra-atrial electrograms have previously been shown to provide information on the mechanisms of AF. This thesis focuses on two such mechanisms – AF-sustaining sites known as sustained rotational activities (RotAs), and atrial tissue with unique electrical properties known as myocardial scars. Catheter ablation procedures today construct the 3D electroanatomic map of the left atrium (LA) by maneuvering a conventional Multipolar Diagnostic Catheter (MPDC) along the LA endocardial surface. These procedures are limited to pulmonary vein isolation and other linear ablation performed on various regions of the left atrium (such as roof and mitral isthmus) where the regions are decided based on the atrial anatomy. However, it remains unclear how to utilize the information provided by the MPDC to analyze and characterize the RotAs and scars. Previous electrogram characterization studies mainly use a single bipole rather than MPDCs to characterize the electrograms based on features such as cycle length or dominant frequency from the time or frequency domain. In this thesis we developed novel techniques for investigating the above mentioned mechanisms using signal analysis, mathematical modeling, numerical simulation and clinical experiments, all utilizing MPDC recordings. First, the variations in the total conduction delay (TCD) from MPDC electrograms as the MPDC moves towards a RotA source was investigated. Second, the maximum peak-to-peak amplitudes of MPDC electrograms recorded during AF and NSR were analyzed. This thesis provides insights into methods of characterization of cardiac electrograms and the findings of this thesis could address the current challenges in AF ablation

Novel approaches for quantitative electrogram analysis for rotor identification: Implications for ablation in patients with atrial fibrillation

University of Minnesota Ph.D. dissertation. May 2017. Major: Biomedical Engineering. Advisor: Elena Tolkacheva. 1 computer file (PDF); xxviii, 349 pages + 4 audio/video filesAtrial fibrillation (AF) is the most common sustained cardiac arrhythmia that causes stroke affecting more than 2.3 million people in the US. Catheter ablation with pulmonary vein isolation (PVI) to terminate AF is successful for paroxysmal AF but suffers limitations with persistent AF patients as current mapping methods cannot identify AF active substrates outside of PVI region. Recent evidences in the mechanistic understating of AF pathophysiology suggest that ectopic activity, localized re-entrant circuit with fibrillatory propagation and multiple circuit re-entries may all be involved in human AF. Accordingly, the hypothesis that rotor is an underlying AF mechanism is compatible with both the presence of focal discharges and multiple wavelets. Rotors are stable electrical sources which have characteristic spiral waves like appearance with a pivot point surrounded by peripheral region. Targeted ablation at the rotor pivot points in several animal studies have demonstrated efficacy in terminating AF. The objective of this dissertation was to develop robust spatiotemporal mapping techniques that can fully capture the intrinsic dynamics of the non-stationary time series intracardiac electrogram signal to accurately identify the rotor pivot zones that may cause and maintain AF. In this thesis, four time domain approaches namely multiscale entropy (MSE) recurrence period density entropy (RPDE), kurtosis and intrinsic mode function (IMF) complexity index and one frequency domain approach namely multiscale frequency (MSF) was proposed and developed for accurate identification of rotor pivot points. The novel approaches were validated using optical mapping data with induced ventricular arrhythmia in ex-vivo isolated rabbit heart with single, double and meandering rotors (including numerically simulated data). The results demonstrated the efficacy of the novel approaches in accurate identification of rotor pivot point. The chaotic nature of rotor pivot point resulted in higher complexity measured by MSE, RPDE, kurtosis, IMF and MSF compared to the stable rotor periphery that enabled its accurate identification. Additionally, the feasibility of using conventional catheter mapping system to generate patient specific 3D maps for intraprocedural guidance for catheter ablation using these novel approaches was demonstrated with 1055 intracardiac electrograms obtained from both atria’s in a persistent AF patient. Notably, the 3D maps did not provide any clinically significant information on rotor pivot point identification or the presence of rotors themselves. Validation of these novel approaches is required in large datasets with paroxysmal and persistent AF patients to evaluate their clinical utility in rotor identification as potential targets for AF ablation

Multichannel Intracardiac Electrogram Analysis to Estimate the Depolarisation Wavefront Propagation: Supporting Diagnostics and Treatment of Atrial Fibrillation

Kardiale Arrhythmien sind Störungen des Herzrhythmus, welche von unregelmäßigem Herzschlag kommen. Vorhofflimmern ist die am weitesten verbreitete Herzrhythmusstörung und ist mit zunehmendem Alter weiter verbreitet. Thromboembolische Ereignisse und Störungen der Hämodynamik können als Begleiterscheinungen von Vorhofflimmern (AFib) auftreten und eine signifikant gesteigerte Morbidität und Mortalität zur Folge haben. Die Be- handlung von AFib erfolgt mit Medikamenten und zudem mit Hilfe der Katheterablation. Im Zuge der Ablation versuchen Ärzte die Bereiche arrhythmogenen Substrats zu lokalisieren. Danach werden kleine Ablationsnarben im Herzgewebe erzeugt, welche die Ausbreitung abnormaler elektrischer Erregungen im Herzen unterdrücken sollen. Die Erfolgsraten dieser Prozedur erreichen bis zu 70% nach zwei oder drei Ablationen. Im Zuge diese Arbeiten wurden die Regionen arrhythmogenen Substrats lokalisiert, und die Details der Erregungsausbreitung über dieses Substrat wurden bestimmt. Im Verlauf dieser Arbeit wurden klinische Daten, experimentelle Daten und Simulationen für die Analyse genutzt. Simulationen wurden genutzt um die lokale Aktivierungszeit (LAT) auf klinischen Anatomien zu bestimmen. Experimentelle Daten wurden mit Hilfe eines Elektrodenpatches von einem Hund herzen erfasst. Klinische Daten wurden mit Hilfe eines elektroanatomischen Mappingsystems im Rahmen klinischer Routineuntersuchungen aufgezeichnet. Die aufgezeichneten Daten wurden einer Vorverarbeitung unterzogen um messtechnische und geometrische Artefakte wie das ventrikuläre Fernfeld (VFF) oder hoch- und niederfrequentes Rauschen zu unterdrücken. Eine Vielzahl von Merkmalen wurden aus den vorbearbeiteten Daten gewonnen. Dies waren die Bestimmung des Stimulationsprokotolls, die Abschätzung der Dauer der fraktionierten Aktivität, die Korrelation der Morphologie, Spitzen-zu-Spitzen Amplitude, Bestimmung der QRS Komplexe, lokale Aktivierungszeit, die Bestimmung einer stabilen Katheterposition und die Markierung der Region des arrhythmogenen Substrats. Die Methode zur Bestimmung von Richtung und Geschwindigkeit der Erregungsausbreitung wurde bestimmt. Ein grafisches Nutzerinterface (GUI) wurde entwickelt zur Bestimmung der Ausbreitungsgeschwindigkeit und darauf basierender regionaler Analyse. Simulierte Daten wurden genutzt um die Leistungsfähigkeit der entwickelten Algorithmen zu beurteilen. Zur Simulation der LAT auf klinischen Anatomien wurde die fast marching Methode (FaMaS) genutzt. In diesen Simulationen war die goldene Wahrheit für eine Beurteilung der Parameterabschätzung bekannt. Ein umsichtiger und erfolgreicher Versuch wurde unternommen, um Muster und Geschwindig- keit der Erregungsausbreitung auf dem Vorhof zu bestimmen. Dies wurde auf Basis der LAT Zeit und stabiler Katheterpositionen durchgeführt. Interessante Regionen wurden zudem als wahrscheinliche Regionen eines arrhythmogenen Substrats im linken Vorhof markiert. Dies wurde auf Grundlage mehr als eines Merkmals und visueller Beurteilung deren Verteilung im Vorhof durchgeführt. Für die stimulierten Daten wurde die Aktivität der S1 und S2 Erregung verglichen um Änderungen in der Erregungsausbreitung abzuschätzen. Die Auswertung der experimentellen Daten wurde in Kooperation mit internationalen Part- nern aus den USA durchgeführt. Für verschiedene Szenarien wurden dabei Richtung und Muster der Erregungsausbreitung abgeschätzt. Die zeitliche und räumliche Informationen der vorgeschlagenen Method war dabei genau kontrolliert. Mit den Auswertemethoden aus dieser Arbeit können die wahrscheinliche Region des arrhythmogenen Substrats und der Verlauf der Erregungsausbreitung auf dem Vorhof für Vorhofflimmern und Vorhofflattern bestimmt werden. Diese können dem behandelnden Arzt bei der Planung der Ablationstherapie und erfolgreicher Durchführung helfen