In Richtung eines präventiven Gesundheitsmanagements für heimische Zweinutzungsrinder in ökologischen Weideproduktionssystemen mittels neuartiger Zuchtstrategien auf Basis von innovativen Datenerfassungssystemen

Das Forschungsvorhaben 2-Org-Cows sollte aufzeigen, dass auch in bedrohten Rassen zielgerichtete Zuchtarbeit und somit eine Verbesserung der funktionalen Merkmale (Parasitenresistenz, Eutergesundheit, Wiederkäu-, Fress-, Schlaf-, Aktivitäts-Verhalten) möglich ist. Eine effiziente Züchtung impliziert die Durchführung einer Zuchtwertschätzung im BLUP-Tiermodell. Zuchtwertschätzung wiederum ist nur möglich, wenn für die jeweiligen Merkmale hinreichende Erblichkeiten, insbesondere genetische Varianzen, vorliegen. Wesentlich war somit die Installation des Sensorsystems, welches durch eine Vielzahl wiederholter Messungen die Schätzung genetischer Parameter für neue Verhaltensmerkmale ermöglichte. In der doch kleinen Population der bedrohten DSN zeigte sich, dass ein ökologisches Zuchtprogramm auf Grund der variablen Kosten zu bevorzugen ist. Zucht in kleinen bedrohten Populationen impliziert zusätzliche Herausforderungen bzgl. des Managements von Inzucht zur Erhaltung genetischer Diversität. Kennzahlen umfangreicher genealogischen Studien haben hier deutlich den bedrohten Rassestatus aufgezeigt. Umfangreich durchgeführte Schätzungen genetischer Parameter und genetischer Korrelationen im selben Merkmal für Testtagsleistungen waren ebenfalls von großer Bedeutung. So konnte gezeigt werden, dass die DSN-Zucht von Genotyp-Umwelt-Interaktionen geprägt ist und abhängig vom Betriebsmanagement und der Umwelt gezielt DSN-Bullen auszuwählen sind. Als eine deutliche Innovation im Projekt wurde der gewählte multi-breed GWAS-Ansatz, unter Verwendung elektronisch gemessener Sensormerkmale (Wiederkäu-, Fress-, Schlaf-, Aktivitäts-, hochaktivem Verhalten), angesehen. Dieses Verfahren wurde bis jetzt nur für Milchleistungsdaten angewendet, jedoch noch nicht für bovine Verhaltensmerkmale. Die Identifizierung signifikanter SNPs und damit assoziierter potenzieller Kandidatengene implizieren kausale genetische Zusammenhänge, die auf Basis eines größeren Datenvolumens unbedingt vertieft und geprüft werden sollten. In Folgeprojekten sollten somit weitere Ansätze erarbeitet werden, um Assoziationen zwischen Merkmalsausprägung, Betriebscharakteristika und Umwelten zu identifizieren

Individualisierte Medizin und Gesundheitssystem. Zukunftsreport

Für eine wachsende Einbindung von Patientinnen und Patienten in die Gesundheitsversorgung besteht bereits heute medizinischer Bedarf, der sich zukünftig wahrscheinlich verstärken wird. Technikvisionen deuten darauf hin, dass aus der Zusammenführung dieses Trends mit Erkenntnissen der Lebenswissenschaften in etwa zwanzig Jahren eine »individualisierte Gesundheitsversorgung« entstehen könnte: Medizinischen Leistungen, die spezifischer als bisher an das Individuum angepasst werden können, wird ein Potenzial zugeschrieben, sodass anspruchsvollere Qualitäts- und Kostenziele in der Gesundheitsversorgung erreichbar wären. Eine solche individualisierte Medizin könnte alle Stufen der Leistungserbringung – von der Prävention über (Früh-)Diagnostik bis zu Therapie und Nachsorgemonitoring – durchdringen. Sie stützt sich auf so unterschiedliche wissenschaftlich-technische Entwicklungen wie Genomanalysen, Nanomedizin, autologe Zelltherapien, molekulares Imaging, Nutrigenomik oder die Ermittlung patientenspezifischer Proteinexpressionsmuster. Gegenstand und Ziel der Untersuchung Der Ausschuss für Bildung, Forschung und Technikfolgenabschätzung hat einen Zukunftsreport zur noch ganz überwiegend im Stadium der Forschung und Entwicklung befindlichen Thematik in Auftrag gegeben. Bereits in der Frühphase der forschungs- und gesundheitspolitischen Diskussion über die Zukunftsoption sollte analysiert werden, - welche Entwicklungslinien in den Lebenswissenschaften zu einer individualisierten Medizin beitragen können, - wie der aktuelle Stand von Wissenschaft und Technik und die möglichen künftigen Entwicklungen einzuschätzen sind, - welche Implikationen sich für die Technikentwicklung und die Einbettung dieser Techniken in das zukünftige Gesundheitssystem ergeben, wenn sie einen Beitrag zu einer individualisierten Medizin leisten sollen und - welche Implikationen sich aus einer individualisierten Medizin für die medizinische Versorgung, für Unternehmen und Krankenversicherung ergeben könnten. INHALT ZUSAMMENFASSUNG 7 I. EINLEITUNG 35 II. TREIBER, VISIONEN UND POTENZIALE 39 1. Treiber medizinischer Bedarf 39 2. Treiber in Wissenschaft und technologischer Entwicklung 42 3. Treiber Patientenorientierung 43 4. Visionen 46 5. Potenziale 48 III. WISSENSCHAFTLICH-TECHNISCHE ENTWICKLUNGSLINIEN IN DER INDIVIDUALISIERTEN MEDIZIN 49 1. Individuell angefertigte therapeutische Interventionen 49 1.1 Individuell mittels »Rapid Prototyping« gefertigte Prothesen und Implantate 49 1.2 Individuell hergestellte Pharmazeutika und Nahrungskomponenten 51 1.3 Autologe Zelltherapien 52 1.4 Fazit 69 2. Biomarkerbasierte individualisierte Medizin 71 2.1 Definition und Arten von Biomarkern 72 2.2 Technologieplattformen zur Messung von Biomarkern 74 3. Roadmaps 106 3.1 Roadmap »Biomarkerbasierte individualisierte Medizin« 106 3.2 Roadmap »Individuell angefertigte therapeutische Interventionen« 123 4. Individualisierungskonzepte 129 4.1 Individualisierung durch biomarkerbasierte Stratifizierung (Gruppierung) 130 4.2 Individualisierung durch genombasierte Informationen über gesundheitsbezogene Merkmale 132 4.3 Individualisierung durch Ermittlung individueller Erkrankungsrisiken 133 4.4 Individualisierung durch differenzielle Interventionsangebote 135 4.5 Individualisierung durch therapeutische Unikate 136 IV. INDIVIDUALISIERTE MEDIZIN AM BEISPIEL DIABETES 137 1. Ziel der Fallstudie und Auswahl der Krankheit Diabetes mellitus 137 2. Grunddaten zu Diabetes mellitus 140 3. Risikoermittlung 141 4. Prävention 145 5. Früherkennung – Diagnose 151 6. Therapie 154 7. Monitoring 166 8. Infrastrukturelle Maßnahmen 168 9. Fazit 171 V. ARZNEIMITTELTHERAPIE VON KINDERN UND ÄLTEREN MENSCHEN 173 1. Ursachen, Kategorien und Mechanismen 173 2. Häufigkeit von Arzneimittelnebenwirkungen 176 3. Verringerung des Risikos 177 3.1 Organisatorische Einbettung 177 3.2 Software zur Detektierung von Arzneimittelwechselwirkungen 178 3.3 Spezifische Darreichungsformen von Medikamenten 179 3.4 Pharmakogenetik 179 4. Fazit 180 VI. ZELLTHERAPIEN MIT NABELSCHNURBLUT 181 1. Ziel der Fallstudie 181 2. Aktuelle und mögliche künftige Nutzung von Zelltherapien auf der Basis von Nabelschnurblutstammzellen 181 3. Kontroversen 182 4. Gründe und Treiber für die Einlagerung von Nabelschnurblut 184 4.1 Informationsbasis für eine informierte Wahlentscheidung 185 4.2 Motive Schwangerer für eine Inanspruchnahme der privaten Einlagerung 185 4.3 Motive Schwangerer für eine Nabelschnurblutspende 186 5. Fazit 187 VII. IMPLIKATIONEN EINER BIOMARKERBASIERTEN INDIVIDUALISIERTEN MEDIZIN FÜR FORSCHUNG UND MEDIZINISCHE VERSORGUNG 189 1. Überführung von Forschungserkenntnissen in die klinische Anwendung 189 1.1 Mögliche Wirkungen des Einsatzes unzureichend validierter Tests in der medizinischen Versorgung 190 1.2 Vorgehensweisen zur Bewertung von neuen Testverfahren 193 1.3 Forschungsagenda für die Bewertung von neuen Testverfahren 196 1.4 Maßnahmen 202 1.5 Regulatorische Maßnahmen 210 1.6 Fazit 213 2. Individualisierte Medizin in der Gesundheitsversorgung 215 2.1 Zeithorizont und Herausforderungen 215 2.2 Nutzungsverhalten durch medizinisches Personal 216 2.3 Versorgung durch Haus- und Fachärzte 217 2.4 Erforderliche Kompetenzen bei medizinischem Personal 219 2.5 Leistungserbringer und Kooperationsstrukturen 222 2.6 Exkurs: Pränataldiagnostik 224 2.7 Fazit 228 3. Beiträge einer individualisierten biomarkerbasierten Medizin zur Prävention 229 3.1 Gesundheitspolitische Bedeutung von Prävention und Früherkennung 229 3.2 Beiträge genetischen Wissens zur Epidemiologie- und »Public-Health«-Forschung 231 3.3 Potenziale der individualisierten Medizin zur Verbesserung der Prävention 233 3.4 Anforderungen an Screening- und Präventionsmaßnahmen 234 3.5 Identifizierung von Risikogruppen und Risikopersonen 235 3.6 Erhöhte Wirksamkeit durch individuell maßgeschneiderte Interventionen? 237 3.7 Risiken und nichtintendierte Wirkungen 239 3.8 Fazit 240 4. Kompetenzen, Präferenzen und Verhalten von Patientinnen und Patienten bei der Nutzung der individualisierten Medizin 242 4.1 Erforderliche Kompetenzen zur Nutzung der individualisierten Medizin durch Patientinnen und Patienten 242 4.2 Charakterisierung von Aspekten der Gesundheitskompetenz in der Bevölkerung 244 4.3 Unterstützung bei der Krankheitsbewältigung als individualisierte Medizin 247 4.4 Fazit 248 4.5 Präferenzen und Nutzungsverhalten bei genombasierten Suszeptibilitätstests 249 4.6 Forschungsfragen 253 4.7 Bislang durchgeführte empirische Studien 254 4.8 Empirische Ergebnisse 259 4.9 Fazit 261 VIII. IMPLIKATIONEN FÜR DIE GESUNDHEITSWIRTSCHAFT 263 1. Ökonomie der individualisierten Arzneimitteltherapie 263 2. Diagnostika als Gatekeeper für die Einführung neuer Therapeutika 269 3. Dynamik der Akteure 270 4. Fazit 273 IX. IMPLIKATIONEN FÜR DIE KRANKENVERSICHERUNG 275 1. Einleitung 275 2. Individualisierte Medizin und gesetzliche Krankenversicherung 276 2.1 Prinzipien der gesetzlichen Krankenversicherung 276 2.2 Aufnahme von Leistungen der individualisierten Medizin in den Leistungskatalog der gesetzlichen Krankenversicherung 277 2.3 Optionen zur (begrenzten) Integration von Leistungen in das Angebot von gesetzlichen Krankenkassen 279 2.4 Auswirkungen auf die Gesundheitsausgaben zulasten der gesetzlichen Krankenversicherung 280 2.5 Patienteninformation 284 3. Individualisierte Medizin und private Krankenversicherung 285 3.1 Individualisierte Medizin im Leistungsumfang privater Krankenversicherungen 286 3.2 Potenziale und Implikationen prädiktiver Tests für die private Krankenversicherung 287 4. Selbstzahler 290 5. Fazit 291 X. SCHLUSSFOLGERUNGEN UND HANDLUNGSOPTIONEN 295 1. Schaffung der Wissens- und Technologiebasis für eine biomarkerbasierte individualisierte Medizin 295 2. Überführung in die klinische Anwendung 297 3. Patientenpräferenzen und -verhalten 300 4. Prävention 301 5. Information und Aufklärung 302 6. Genetische und prädiktive Gesundheitsinformationen 304 7. Akzentverschiebungen im gesellschaftlichen Diskurs 305 LITERATUR 307 ANHANG 343 1. Tabellenverzeichnis 343 2. Abbildungsverzeichnis 34

Molekulare Struktur- und Funktionsanalyse der Transkriptionskontrolle der GeneDDX3X und DDX3Y in der männlichen Keimbahn

Das Y-chromosomale Gen DDX3Y und das X-homologe Gen DDX3X kodieren zwei RNA-Helikasen der DEAD-Box Familie, die beide funktionell in verschiedenen Phasen der Human Spermatogenese aktiv sind (Ditton et al., 2004). Deletionen der „Azoospermia Factor a“ (AZFa) Region in Yq11, in der DDX3Y lokalisiert ist, führen zu einem Totalverlust der männlichen Keimzellen, dem „Sertoli Cell-only“ (SCO)-Syndrom. Beide Gene weisen in den kodierenden Sequenzen eine hohe Konserviertheit (92,4%) ihrer Aminosäure-Sequenzen auf, was auf eine funktionelle Selektion beider Genkopien hindeutet. Die Promoter- und 5´UTR-Sequenzen haben dagegen, seit Fehlen der Rekombination der Säuger Gonosomen, deutliche Chromosomen-spezifische Sequenzveränderungen durchlaufen. Diese Veränderungen haben zur Entstehung einer komplexen hodenspezifischen Transkriptions- und Translationskontrolle beider Gene geführt. Auf Grund der Allel-spezifischen Sequenzevolution sind unterschiedliche Core-Promotermodule zur Keimbahn-spezifischen Expressionskontrolle etabliert worden. Einige Sequenzmotive geben auch erste Hinweise auf unterschiedliche Chromatinstrukturen der beiden Promoterdomänen. Durch die Kombination von vergleichender Genomik in sechs Säugerspezies (Mensch, Schimpanse, Rhesusaffe, Weißbüschelaffe, Rind, Maus) für beide Gene und gezielten Experimenten, konnten sowohl Allel-spezifische, als auch Spezies-spezifische cis-regulative Module identifiziert werden. So konnten in den Human DDX3(X/Y) Promoterregionen neun konservierte Sequenzblöcke kartiert werden. Ein solcher Sequenzblock ist der Y-spezifische MSY2 Minisatellit (Bao et al., 2000). Eine MSY2, bzw. homologe MSY2-X Basissequenz konnte in allen Spezies für DDX3Y und DDX3X stromaufwärts zu den Transkriptionseinheiten identifiziert werden. Eine Vervielfältigung der MSY2 Sequenz erfolgte allerdings nur in Primaten und nur in der Keimzell-spezifischen Promoterdomäne von DDX3Y. In den neun Human X-Y Sequenzblöcken wurden 24 X-Y konservierte Transkriptionsfaktorbindestellen (TFBS) identifiziert. Besonders auffällig ist eine in allen untersuchten Spezies X-Y konservierte SOX5-TFBS, die in den MSY2 und MSY2-X Sequenzen lokalisiert ist. Insgesamt konnten 30 X-Y konservierte TFBS in den Human Promotersequenzen kartiert werden. Die Mehrzahl der dazugehörigen TFs weist eine Expression in Hodengewebe auf. Sechs gemeinsame TF-Module konnten identifiziert werden, wovon eines positionshomolog lokalisiert ist. Die konservierten TFBS und gemeinsamen TF-Module deuten somit auf einen gewissen Grad von Co-Regulation der beiden Gene in der männlichen Keimbahn hin. Daneben konnten zusätzlich mehrere Allel-spezifisch repetitive TFBS und TFBS-Cluster kartiert werden, die offensichtlich eine genspezifische Transkriptionskontrolle vermitteln. Die Kombination aus in-silico Analysen und gezielten Luziferase-Reportergenanalysen demonstriert somit eine erfolgreiche Strategie zur Identifizierung wesentlicher cis-Kontrollelemente für die DDX3(X/Y) Keimbahnexpression. Diese cis-Module sind daher gute Sequenzmotive für die molekulargenetische Mutationsanalyse bei infertilen Männern mit Verdacht auf Fehlfunktion der DDX3(X/Y) Expression