Genetic Insights into the Heterogeneity and Comorbidity of Substance Use Disorders

[eng] Substance use disorders (SUDs) are psychiatric disorders characterized by a recurring desire to continue taking a substance regardless of its destructive consequences. The etiology of SUDs is complex and multifactorial, where both genetic and environmental factors have an impact on the disease development. In addition, SUDs often co-occur at high prevalence with other psychiatric conditions, significantly impacting life expectancy, disease severity and societal burden. Over the past decade, genome-wide association studies (GWASs) have identified various risk loci for substance-specific SUD, as well as a shared genetic vulnerability for addiction. In addition, post-GWAS analyses have helped unravel the complex genetic architecture of SUDs, which can also involve an interplay of gene-environment interactions, and its relationship with comorbid mental health conditions. Current research in this field is making collective efforts to provide deeper and clearer knowledge into the genetic and environmental factors involved into the co-occurrence of SUDs and psychiatric disorders, which may be partially driving the high heterogeneity observed in SUDs, and the biological mechanisms driving these relationships. The present thesis comprises two studies that leverage in-house clinical cohorts, with both phenotypical and genetic data available, and state-of-the-art genomic techniques to investigate the shared genetic liability between SUDs and co-occurring traits, and to shed light into the genetic underpinnings of SUDs heterogeneity. The first study particularly focused on the relationship between SUDs and attention-deficit and hyperactivity disorder (ADHD). In this study, we tested whether the genetic liability to five SUD-related phenotypes share a common genetic background in both the general population and clinically diagnosed ADHD individuals, using an in-house sample of 989 subjects and polygenic scores (PGSs) analyses. We further explored the genetic overlap and the causal relationship between ADHD and SUDs using genetic correlation and Mendelian randomization analyses. Our results confirmed a significant genetic correlation between ADHD and SUDs and supported the current literature on the causal effect of the genetic liability to ADHD on the risk for SUDs. We provided novel findings on the effect of the genetic liability to lifetime cannabis use on an increased risk for ADHD and found evidence of a shared genetic background underlying SUDs between general population and ADHD, at least for lifetime cannabis use, alcohol dependence and smoking initiation. The second study aimed to disentangle SUDs heterogeneity using multidimensional data from a deeply phenotyped SUDs cohort of 1,427 individuals and PGSs for comorbid psychiatric disorders, behavioral and other related traits. We systematically explored the associations between the PGSs and 39 SUD-related phenotypes, and performed PGSs-environment interaction analyses using information on lifetime emotional, physical and/or sexual abuse. Our results revealed different patterns of associations between the genetic liability for mental health-related traits and SUD-related phenotypes, which may help explain part of the heterogeneity observed in SUDs. We also found evidence of a PGS-environment interaction showing that genetic liability for suicide attempt worsened the psychiatric status in SUDs individuals with a history of emotional physical and/or sexual abuse. Overall, the results of the present thesis provide new insights into the genetic overlap and causal relationships between SUDs and ADHD and contribute to a better understanding of the role of the genetic liability for psychiatric disorders and related traits, as well as its interaction with adverse life experiences, in the complexity of SUD heterogeneity. Lastly, this thesis provides a general discussion of the findings, which offers an extensive interpretation of the results in the context of existing literature, discusses the main methodological implications and outlines prospective directions for advancing in this line of research.[cat] Els trastorns per l'ús de substàncies (TUS) són trastorns psiquiàtrics caracteritzats per un desig recurrent de continuar prenent una o diverses substàncies, independentment de les seves conseqüències destructives. L'etiologia dels TUS és complexa i multifactorial, on tant factors genètics com ambientals tenen un impacte en el desenvolupament de la malaltia. A més, els TUS sovint es presenten simultàniament amb altres trastorns psiquiàtrics, afectant significativament la severitat de la malaltia, l’esperança de vida i la càrrega en la societat. Durant l'última dècada, els estudis d'associació del genoma complet (GWASs) han identificat diverses variants genètiques de risc per a TUS de substàncies específiques, així com una vulnerabilitat genètica compartida per a l'addicció. A més, les anàlisis post-GWAS han ajudat a desxifrar l'arquitectura genètica complexa dels TUS, que també pot implicar la interacció entre gens i ambient, i la seva relació amb trastorns de salut mental comòrbids. La recerca actual en aquest camp està focalitzada en profunditzar en el coneixement sobre els factors genètics i ambientals involucrats en la coexistència del TUS i trastorns psiquiàtrics, el qual pot ser parcialment responsable de l’alta heterogeneïtat observada en el TUS, i els mecanismes biològics implicats. La present tesi està composta per dos estudis que utilitzen cohorts clíniques, amb dades fenotípiques i genètiques disponibles, i tècniques genòmiques actuals per explorar la carga genètica compartida entre els TUS i els trets comòrbids, i per investigar la heterogeneïtat dels TUS des del punt de vista genètic. El primer estudi es centra particularment en la relació entre els TUS i el trastorn per dèficit d’atenció i hiperactivitat (TDAH). En aquest estudi, vam testar si la càrrega genètica per a cinc fenotips de TUS comparteixen una base genètica comuna en la població general i en individus amb TDAH, fent servir un mostra interna de 989 individus i anàlisis de puntuacions poligèniques (PGSs). Seguidament, vam explorar el solapament genètic i la relació causal entre el TDAH i els TUS utilitzant anàlisis de correlació genètica i de randomització mendeliana. Els nostres resultats confirmen una base genètic comuna entre el TDAH i els TUS i donen suport a la literatura actual sobre l'efecte causal de la càrrega genètica pel TDAH en el risc de TUS. A més, descrivim per primera vegada l'efecte causal de la càrrega genètica per a l'ús de cànnabis en el risc de TDAH i trobem evidències d'un component genètic compartit subjacent als TUS en la població general i en els individus amb TDAH, almenys per a l'ús de cànnabis, la dependència a l'alcohol i l'inici del consum de tabac. El segon estudi té com a objectiu desxifrar la heterogeneïtat dels TUS utilitzant dades multidimensionals d'una cohort de TUS de 1,427 individus dels quals es disposa una àmplia informació fenotípica, i PGSs per a trastorns psiquiàtrics comòrbids, trets del comportament i altres trets relacionats. Vam explorar les associacions entre els PGSs i 39 fenotips de TUS, i vam portar a terme anàlisis d’interacció PGS-ambient utilitzant informació sobre abús emocional, físic i/o sexual al llarg de la vida. Els nostres resultats revelen diferents patrons d'associacions entre la càrrega genètica per a trets relacionats amb la salut mental i fenotips de TUS, el que pot ajudar a explicar part de la heterogeneïtat observada en els TUS. També trobem evidència d'una interacció PGS-ambient que mostra que la càrrega genètica per a intents de suïcidi empitjora l'estat psiquiàtric en individus amb TUS que han patit abús emocional, físic i/o sexual. En conjunt, els resultats de la present tesi aporten noves perspectives sobre el solapament genètic i les relacions causals entre els TUS i el TDAH i contribueixen a una millor comprensió del paper de la càrrega genètica pels trastorns psiquiàtrics i trets relacionats, així com la seva interacció amb experiències adverses al llarg de la vida, en la complexitat de la heterogeneïtat dels TUS. Finalment, aquesta tesi ofereix una discussió general, la qual proporciona una extensa interpretació dels resultats en el context de la literatura existent, discuteix les principals implicacions metodològiques i detalla les futures direccions per avançar en aquesta línia de investigació