Comparative Analysis of Connection and Disconnection in the Human Brain Using Diffusion MRI: New Methods and Applications

Institute for Adaptive and Neural ComputationDiffusion magnetic resonance imaging (dmri) is a technique that can be used to examine the diffusion characteristics of water in the living brain. A recently developed application of this technique is tractography, in which information from brain images obtained using dmri is used to reconstruct the pathways which connect regions of the brain together. Proxy measures for the integrity, or coherence, of these pathways have also been defined using dmri-derived information. The disconnection hypothesis suggests that specific neurological impairments can arise from damage to these pathways as a consequence of the resulting interruption of information flow between relevant areas of cortex. The development of dmri and tractography have generated a considerable amount of renewed interest in the disconnectionist thesis, since they promise a means for testing the hypothesis in vivo in any number of pathological scenarios. However, in order to investigate the effects of pathology on particular pathways, it is necessary to be able to reliably locate them in three-dimensional dmri images. The aim of the work described in this thesis is to improve upon the robustness of existing methods for segmenting specific white matter tracts from image data, using tractography, and to demonstrate the utility of the novel methods for the comparative analysis of white matter integrity in groups of subjects. The thesis begins with an overview of probability theory, which will be a recurring theme throughout what follows, and its application to machine learning. After reviewing the principles of magnetic resonance in general, and dmri and tractography in particular, we then describe existing methods for segmenting particular tracts from group data, and introduce a novel approach. Our innovation is to use a reference tract to define the topological characteristics of the tract of interest, and then search a group of candidate tracts in the target brain volume for the best match to this reference. In order to assess how well two tracts match we define a heuristic but quantitative tract similarity measure. In later chapters we demonstrate that this method is capable of successfully segmenting tracts of interest in both young and old, healthy and unhealthy brains; and then describe a formalised version of the approach which uses machine learning methods to match tracts from different subjects. In this case the similarity between tracts is represented as a matching probability under an explicit model of topological variability between equivalent tracts in different brains. Finally, we examine the possibility of comparing the integrity of groups of white matter structures at a level more fine-grained than a whole tract

Modeling Human Atrial Patho-Electrophysiology from Ion Channels to ECG - Substrates, Pharmacology, Vulnerability, and P-Waves

Half of the patients suffering from atrial fibrillation (AF) cannot be treated adequately, today. This thesis presents multi-scale computational methods to advance our understanding of patho-mechanisms, to improve the diagnosis of patients harboring an arrhythmogenic substrate, and to tailor therapy. The modeling pipeline ranges from ion channels on the subcellular level up to the ECG on the body surface. The tailored therapeutic approaches carry the potential to reduce the burden of AF

Multichannel Intracardiac Electrogram Analysis to Estimate the Depolarisation Wavefront Propagation: Supporting Diagnostics and Treatment of Atrial Fibrillation

Kardiale Arrhythmien sind Störungen des Herzrhythmus, welche von unregelmäßigem Herzschlag kommen. Vorhofflimmern ist die am weitesten verbreitete Herzrhythmusstörung und ist mit zunehmendem Alter weiter verbreitet. Thromboembolische Ereignisse und Störungen der Hämodynamik können als Begleiterscheinungen von Vorhofflimmern (AFib) auftreten und eine signifikant gesteigerte Morbidität und Mortalität zur Folge haben. Die Be- handlung von AFib erfolgt mit Medikamenten und zudem mit Hilfe der Katheterablation. Im Zuge der Ablation versuchen Ärzte die Bereiche arrhythmogenen Substrats zu lokalisieren. Danach werden kleine Ablationsnarben im Herzgewebe erzeugt, welche die Ausbreitung abnormaler elektrischer Erregungen im Herzen unterdrücken sollen. Die Erfolgsraten dieser Prozedur erreichen bis zu 70% nach zwei oder drei Ablationen. Im Zuge diese Arbeiten wurden die Regionen arrhythmogenen Substrats lokalisiert, und die Details der Erregungsausbreitung über dieses Substrat wurden bestimmt. Im Verlauf dieser Arbeit wurden klinische Daten, experimentelle Daten und Simulationen für die Analyse genutzt. Simulationen wurden genutzt um die lokale Aktivierungszeit (LAT) auf klinischen Anatomien zu bestimmen. Experimentelle Daten wurden mit Hilfe eines Elektrodenpatches von einem Hund herzen erfasst. Klinische Daten wurden mit Hilfe eines elektroanatomischen Mappingsystems im Rahmen klinischer Routineuntersuchungen aufgezeichnet. Die aufgezeichneten Daten wurden einer Vorverarbeitung unterzogen um messtechnische und geometrische Artefakte wie das ventrikuläre Fernfeld (VFF) oder hoch- und niederfrequentes Rauschen zu unterdrücken. Eine Vielzahl von Merkmalen wurden aus den vorbearbeiteten Daten gewonnen. Dies waren die Bestimmung des Stimulationsprokotolls, die Abschätzung der Dauer der fraktionierten Aktivität, die Korrelation der Morphologie, Spitzen-zu-Spitzen Amplitude, Bestimmung der QRS Komplexe, lokale Aktivierungszeit, die Bestimmung einer stabilen Katheterposition und die Markierung der Region des arrhythmogenen Substrats. Die Methode zur Bestimmung von Richtung und Geschwindigkeit der Erregungsausbreitung wurde bestimmt. Ein grafisches Nutzerinterface (GUI) wurde entwickelt zur Bestimmung der Ausbreitungsgeschwindigkeit und darauf basierender regionaler Analyse. Simulierte Daten wurden genutzt um die Leistungsfähigkeit der entwickelten Algorithmen zu beurteilen. Zur Simulation der LAT auf klinischen Anatomien wurde die fast marching Methode (FaMaS) genutzt. In diesen Simulationen war die goldene Wahrheit für eine Beurteilung der Parameterabschätzung bekannt. Ein umsichtiger und erfolgreicher Versuch wurde unternommen, um Muster und Geschwindig- keit der Erregungsausbreitung auf dem Vorhof zu bestimmen. Dies wurde auf Basis der LAT Zeit und stabiler Katheterpositionen durchgeführt. Interessante Regionen wurden zudem als wahrscheinliche Regionen eines arrhythmogenen Substrats im linken Vorhof markiert. Dies wurde auf Grundlage mehr als eines Merkmals und visueller Beurteilung deren Verteilung im Vorhof durchgeführt. Für die stimulierten Daten wurde die Aktivität der S1 und S2 Erregung verglichen um Änderungen in der Erregungsausbreitung abzuschätzen. Die Auswertung der experimentellen Daten wurde in Kooperation mit internationalen Part- nern aus den USA durchgeführt. Für verschiedene Szenarien wurden dabei Richtung und Muster der Erregungsausbreitung abgeschätzt. Die zeitliche und räumliche Informationen der vorgeschlagenen Method war dabei genau kontrolliert. Mit den Auswertemethoden aus dieser Arbeit können die wahrscheinliche Region des arrhythmogenen Substrats und der Verlauf der Erregungsausbreitung auf dem Vorhof für Vorhofflimmern und Vorhofflattern bestimmt werden. Diese können dem behandelnden Arzt bei der Planung der Ablationstherapie und erfolgreicher Durchführung helfen