Clinical pathway modelling: A literature review

Hospital information systems are increasingly used as part of decision support tools for planning at strategic, tactical and operational decision levels. Clinical pathways are an effective and efficient approach in standardising the progression of treatment, to support patient care and facilitate clinical decision making. This literature review proposes a taxonomy of problems related to clinical pathways and explores the intersection between Information Systems (IS), Operational Research (OR) and industrial engineering. A structured search identified 175 papers included in the taxonomy and analysed in this review. The findings suggest that future work should consider industrial engineering integrated with OR techniques, with an aim to improving the handling of multiple scopes within one model, while encouraging interaction between the disjoint care levels and with a more direct focus on patient outcomes. Achieving this would continue to bridge the gap between OR, IS and industrial engineering, for clinical pathways to aid decision support

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Risk factors and biomarkers for metastatic cutaneous squamous cell carcinoma

The incidence of cutaneous squamous cell carcinoma (cSCC), the most common skin cancer with metastatic potential, continues to increase. Although proportion of cSCCs metastasize and cause mortality, sufficient means to identify the metastasis-prone tumors are not available. In this thesis the metastatic cSCCs from the area served by Turku University Hospital were identified and characterized revealing that the rate of metastasis in the study region was 2.3%. Further, it was discovered that metastasis occurs rapidly and that there was no history of cSCC in 85% of patients with metastatic cSCC. Invasion depth, tumor diameter, age and location on lower lip or forehead were associated with increased risk of metastasis. On the other hand, usage of isosorbide mono-/dinitrate and aspirin as well as comorbidity with premalignant lesions or basal cell carcinoma were associated with lower risk of metastasis. With multiplexed immunohistochemistry, it was demonstrated that the activity and phenotype of cancer-associated fibroblasts (CAFs) evolve during the progression of cSCC. Elevation of α-smooth muscle actin (αSMA), secreted protein acidic and rich in cysteine (SPARC) and fibroblast activating protein (FAP) expression was associated with invasion and expression of FAP and platelet-derived growth factor receptor-β (PDGFRβ) with metastasis. High expression of stromal PDGFRβ and periostin were associated with worse prognosis. CAF107 (PDGFRα-/PDGFRβ+/FAP+) subset was associated with invasion and metastasis, and predicted poor prognosis of cSCC. A deep learning algorithm was harnessed to distinguish primary tumors that metastasize rapidly from non-metastatic cSCCs with slide level area under the receiver operating characteristic curve (AUROC) of 0.747 on whole slide images representing primary cSCCs. Furthermore, a risk factor model, that utilized prediction by AI, was created and provided staging systems and comparative risk factor models surpassing classification and prognostivity. These results characterize features associated with the metastasis risk of cSCC and indicate that CAF-markers and AI could provide clinical tools for the metastasis risk assessment and thus improve the prognosis of patient with metastatic cSCC.Etäpesäkkeitä lähettävän okasolusyövän riskitekijät ja biomarkkerit Yleisimmän etäpesäkkeitä lähettävän ihosyövän, okasolusyövän, ilmaantuvuus jatkaa kasvuaan. Vaikka osa okasolusyövistä lähettää etäpesäkkeitä ja aiheuttaa kuolleisuutta, ei etäpesäkkeitä lähettämään tulevien okasolusyöpien tunnistamiseksi ole toistaiseksi riittäviä keinoja. Tässä väitöskirjassa karakterisoitiin Turun yliopistollisen keskussairaalan vastuualueen metastasoituneet okasolusyövät ja osoitettiin että tutkimusalueen okasolusyövistä 2.3% etenee etäpesäkkeitä lähettäväksi. Metastasoituminen tapahtui nopeasti ja valtaosassa tapauksista (85%) etäpesäkkeen lähetti ensimmäinen potilaalla todettu okasolusyöpä. Ikä, kasvaimen invaasiosyvyys, halkaisija ja sijainti alahuulessa tai otsalla yhdistyivät kohonneeseen metastaasiriskiin. Isosorbidinitraatin ja aspiriinin käyttö sekä esiasteiden ja tyvisolusyövän esiintyminen taas liittyivät alentuneeseen metastaasiriskiin. Multiplex-immunohistokemiaa hyödyntäen osoitettin, että syöpään liittyvien fibroblastien (CAF) aktiviteetti ja ilmiasu muuttuu okasolusyövän edetessä. Kohonnut sileälihasaktiini alfan (αSMA), osteonektiinin ja fibroblastia aktivoivan proteiinin (FAP) ilmentyminen liittyi invaasioon ja FAP:n sekä verihiutaleista johdetun kasvutekijäreseptori β:n (PDGFRβ) etäpesäkkeiden lähettämiseen. PDGFRβ:n ja periostiinin ilmentyminen taas yhdistyi huonoon ennusteeseen. CAF107 (PDGFRα-/PDGFRβ+/FAP+) alatyyppi liittyi invaasioon, metastasointiin ja huonoon ennusteeeseen. Etäpesäkkeitä lähettämään tulevien okasolusyöpien tunnistamiseen valjastettu syväoppimisalgoritmi erotti okasolusyöpiä edustavista digitalisoiduista mikroskopiakuvista nopeasti etäpesäkkeitä lähettävät okasolusyövät okasolusyövistä, jotka eivät lähetä etäpesäkkeitä, leiketason AUROC-arvolla 0.747. Tekoälyarviota hyödyntävä riskitekijämalli voitti luokittelujärjestelmät ja kilpailevat riskitekijämallit okasolusyöpien luokittelussa ja ennusteen arvioinnissa. Tulokset antavat lisätietoa metastasoituvan okasolusyövän luonteesta ja osoittavat CAF-markkereiden sekä tekoälyn voivan tarjota kliinisiä työkaluja okasolusyövän metastaasiriskin arviointiin ja täten voivan parantaa etäpesäkkeitä lähettävän okasolusyöpäpotilaan ennustetta tulevaisuudessa

Leveraging big data resources and data integration in biology: applying computational systems analyses and machine learning to gain insights into the biology of cancers

Recently, many "molecular profiling" projects have yielded vast amounts of genetic, epigenetic, transcription, protein expression, metabolic and drug response data for cancerous tumours, healthy tissues, and cell lines. We aim to facilitate a multi-scale understanding of these high-dimensional biological data and the complexity of the relationships between the different data types taken from human tumours. Further, we intend to identify molecular disease subtypes of various cancers, uncover the subtype-specific drug targets and identify sets of therapeutic molecules that could potentially be used to inhibit these targets. We collected data from over 20 publicly available resources. We then leverage integrative computational systems analyses, network analyses and machine learning, to gain insights into the pathophysiology of pancreatic cancer and 32 other human cancer types. Here, we uncover aberrations in multiple cell signalling and metabolic pathways that implicate regulatory kinases and the Warburg effect as the likely drivers of the distinct molecular signatures of three established pancreatic cancer subtypes. Then, we apply an integrative clustering method to four different types of molecular data to reveal that pancreatic tumours can be segregated into two distinct subtypes. We define sets of proteins, mRNAs, miRNAs and DNA methylation patterns that could serve as biomarkers to accurately differentiate between the two pancreatic cancer subtypes. Then we confirm the biological relevance of the identified biomarkers by showing that these can be used together with pattern-recognition algorithms to infer the drug sensitivity of pancreatic cancer cell lines accurately. Further, we evaluate the alterations of metabolic pathway genes across 32 human cancers. We find that while alterations of metabolic genes are pervasive across all human cancers, the extent of these gene alterations varies between them. Based on these gene alterations, we define two distinct cancer supertypes that tend to be associated with different clinical outcomes and show that these supertypes are likely to respond differently to anticancer drugs. Overall, we show that the time has already arrived where we can leverage available data resources to potentially elicit more precise and personalised cancer therapies that would yield better clinical outcomes at a much lower cost than is currently being achieved

Translational Research in Cancer

Translational research in oncology benefits from an abundance of knowledge resulting from genome-scale studies concerning the molecular pathways involved in tumorigenesis. Translational oncology represents a bridge between basic research and clinical practice in cancer medicine. The vast majority of cancer cases are due to environmental risk factors. Many of these environmental factors are controllable lifestyle choices. Experimental cancer treatments are studied in clinical trials to compare the proposed treatment to the best existing treatment through translational research. The key features of the book include: 1) New screening for the development of radioprotectors: radioprotection and anti-cancer effect of β-Glucan (Enterococcus faecalis) 2) Translational perspective on hepatocellular carcinoma 3) Brachytherapy for endometrial cancer 4) Discovery of small molecule inhibitors for histone methyltransferases in cance

The Era of Radiogenomics in Precision Medicine: An Emerging Approach to Support Diagnosis, Treatment Decisions, and Prognostication in Oncology

With the rapid development of new technologies, including artificial intelligence and genome sequencing, radiogenomics has emerged as a state-of-the-art science in the field of individualized medicine. Radiogenomics combines a large volume of quantitative data extracted from medical images with individual genomic phenotypes and constructs a prediction model through deep learning to stratify patients, guide therapeutic strategies, and evaluate clinical outcomes. Recent studies of various types of tumors demonstrate the predictive value of radiogenomics. And some of the issues in the radiogenomic analysis and the solutions from prior works are presented. Although the workflow criteria and international agreed guidelines for statistical methods need to be confirmed, radiogenomics represents a repeatable and cost-effective approach for the detection of continuous changes and is a promising surrogate for invasive interventions. Therefore, radiogenomics could facilitate computer-aided diagnosis, treatment, and prediction of the prognosis in patients with tumors in the routine clinical setting. Here, we summarize the integrated process of radiogenomics and introduce the crucial strategies and statistical algorithms involved in current studies

Colorectal Cancer

The projections for future growth in the number of new patients with colorectal cancer in most parts of the world remain unfavorable. When we consider the substantial morbidity and mortality that accompanies the disease, the acute need for improvements and better solutions in patient care becomes evident. This volume, organized in five sections, represents a synopsis of the significant efforts from scientists, clinicians and investigators towards finding improvements in different patient care aspects including nutrition, diagnostic approaches, treatment strategies with the addition of some novel therapeutic approaches, and prevention. For scientists involved in investigations that explore fundamental cellular events in colorectal cancer, this volume provides a framework for translational integration of cell biological and clinical information. Clinicians as well as other healthcare professionals involved in patient management for colorectal cancer will find this volume useful

Tea

This book addresses in a succinct way some of the state-of-the-art studies on the chemistry and pharmacology of teas. It starts with some of the reasons why tea is called the elixir of life, and looks at the world consumption of tea and its role in many western and eastern cultures. The book proceeds with a systematic study that establishes the predominant compositions of different types of tea. The effects of tea constituents on health are discussed, and a final chapter discusses some of the potential applications of tea in the food industry

Cell competition as a basal cell carcinoma progression mechanism and the potential therapeutic effect of Ikaros

Tese de mestrado, Oncobiologia, Universidade de Lisboa, Faculdade de Medicina, 2021Apesar dos crescentes esforços científicos no combate contra o cancro, este mantém taxas de incidência alarmantes, resultando na morte de milhões de pessoas todos os anos. O carcinoma basocelular da pele é o cancro com maior incidência mundial, afetando mais de 5 milhões de americanos anualmente, e o número de casos tem vindo a aumentar, o que se deve em parte ao crescimento da esperança média de vida mundial. No país com maior incidência, a Austrália, estima-se que 1 em cada 2 pessoas venha a desenvolver carcinoma basocelular pelo menos uma vez ao longo da sua vida. Contudo, estes tumores raramente metastizam à distância, sendo que a maior preocupação dos profissionais de saúde é a elevada capacidade invasiva local que compromete o tecido circundante e dificulta a definição de margens de segurança aquando da excisão cirúrgica do tumor, contribuindo para taxas de recorrência local preocupantes e uma morbilidade pós-cirúrgica considerável. Os carcinomas basocelulares da pele podem evoluir para subtipos distintos, superficial, infiltrativo e nodular, cada um apresentando dermatoscopia distinta, com prognóstico e tratamentos diferente. O aparecimento de uma ou mais lesões deste cancro aumenta ainda o risco de desenvolvimento de outros cancros da pele, nomeadamente carcinoma de células escamosas e melanoma. À semelhança do melanoma, o maior fator de risco para carcinoma basocelular da pele é a exposição prolongada à radiação ultravioleta, que causa mutações com ganho ou perda de função em determinados genes, com uma “assinatura” característica. Um destes genes é o gene PTCH1, que codifica um recetor transmembranar glicoproteico responsável por inibir a via de sinalização “hedgehog” na ausência de ligandos. Esta via é especialmente importante durante a embriogénese, mas possui várias funções no organismo adulto, entre as quais a renovação do pool de células estaminais da pele. A perda de função do PTCH1 leva à incapacidade de inibição desta via, que se torna constitutivamente ativa, promovendo a oncogénese e desenvolvimento de carcinoma basocelular. O mesmo acontece quando efetores desta via sofrem mutações com ganho de função, que permitem a ativação desregulada da mesma, como por exemplo o gene SMO. Outras vias de sinalização têm sido correlacionadas com a emergência do carcinoma basocelular da pele. No entanto, os mecanismos que promovem o desenvolvimento das lesões ainda não foram completamente elucidados, pelo que os tratamentos se focam maioritariamente na remoção cirúrgica dos tumores ou quimioterapia, ambos com efeitos secundários adversos e subsequente morbilidade associada. Inúmeros fatores de transcrição regulam o complexo perfil transcricional das células tumorais, o que lhes permite proliferar, invadir tecidos adjacentes e metastizar. Um destes fatores de transcrição é o Ikaros, codificado pelo gene IKZF1, essencial na maturação linfocítica e regulação do sistema imunitário. A desregulação deste fator tem sido extensivamente implicada no desenvolvimento de vários subtipos de leucemia, mas foi também já associada a outras patologias e tumores sólidos. Porém, a sua função enquanto promotor ou supressor tumoral continua a ser controversa dentro da comunidade científica, sendo que vários estudos demonstram que o Ikaros é necessário para prevenir a oncogénese, enquanto que outros estudos atestam que níveis de expressão mais altos de IKZF1 contribuem para o avanço e agressividade de determinados cancros. À semelhança de outros fatores de transcrição, é possível que as funções do Ikaros durante a progressão tumoral dependam do tipo de cancro e do microambiente tumoral, sugerindo que este fator está sujeito a uma regulação complexa e que pode ser alterada consoante o contexto tumoral. Para elucidar a relação deste gene com diferentes contextos neoplásicos, um conjunto de bases de dados públicas foi utilizado para analisar a expressão de IKZF1 em diversos tumores sólidos, revelando que este fator de transcrição se encontra sub- expresso nos mesmos, em comparação com o tecido normal. Contudo, no melanoma observa-se uma sobre-expressão de Ikaros no tecido metastático, relativamente ao tumor primário. Uma vez que os níveis do recetor de interleucina-7 (IL-7R) parecem ser, direta ou indiretamente, regulados pelo Ikaros, a sua expressão foi também avaliada. Os resultados demonstram uma forte correlação entre a expressão das duas proteínas (ρ ≥ 0,7), pelo que é possível que o Ikaros regule a transcrição do IL7R. Por outro lado, os baixos níveis de expressão de ambos os genes nos diferentes cancros poderão levar a uma menor ativação do sistema imunitário e consequente escasso infiltrado linfocítico nos tumores. Considerando a relevância que a imunoterapia tem vindo a ganhar ao longo dos últimos anos, a alteração dos níveis destas proteínas poderá ter potencial terapêutico na área, contribuindo para uma melhor resposta do paciente à imunoterapia, constituindo uma opção promissora enquanto tratamento contra o carcinoma basocelular da pele. O constante progresso na investigação em Oncobiologia tem permitido elucidar vários mecanismos envolvidos na progressão tumoral. A competição celular, inicialmente descrita em Drosophila, é um destes mecanismos. À medida que os organismos envelhecem, as células são expostas a vários insultos e sofrem alterações. A competição celular mantém a homeostasia garantindo que as células mais aptas, as “winners”, induzem a apoptose das células mais fracas, as “losers”. Este processo assegura que apenas as células saudáveis proliferem e constituam os tecidos, consistindo também num mecanismo de vigilância que impede a propagação de células pré-tumorais, ao identificá-las como “losers” devido à presença de mutações. No entanto, células malignas podem sofrer mutações que lhes conferem vantagens sobre as células normais adjacentes, pelo que seriam classificadas como “winners”, promovendo a morte do tecido à volta do tumor e ganhando espaço para a sua progressão. Múltiplas vias de sinalização foram já implicadas na competição celular, incluindo a via Hippo. Células onde a expressão da proteína YAP, um dos efetores desta via, está aumentada, adquirem o fenótipo de “winners” e induzem a apoptose das células vizinhas que tenham níveis mais baixos de YAP. No carcinoma basocelular da pele, as células malignas na zona peritumoral têm níveis dez vezes mais elevados de YAP do que as células da epiderme circundante. Assim, é plausível que um mecanismo de competição celular dependente de YAP, entre o tumor e a tecido normal, esteja a promover a progressão e invasão do carcinoma basocelular. Assim sendo, a descoberta do mecanismo que regula a capacidade invasiva do carcinoma basocelular da pele, e a imunoterapia associada ao aumento de expressão de Ikaros no tumor, poderão constituir passos importantes na redução da taxa de recorrência e morbilidade associadas a este cancro. Este estudo constitui uma revisão aprofundada sobre o carcinoma basocelular da pele, o fator de transcrição Ikaros e competição celular, pretendendo não só expor de forma compreensiva a importância da investigação nestas áreas, mas também desvendar uma relação sinergética putativa entre as mesmas. Como tal, este estudo promove o crescimento científico em áreas que, apesar de distintas, se poderão complementar, o que poderá revelar novos mecanismos de competição celular que contribuem para a progressão do carcinoma basocelular, e o potencial terapêutico do Ikaros aplicado à imunoterapia.Cancer persists as a major worldwide public health issue, responsible for millions of deaths every year despite all the attempts to better control the disease. Skin basal cell carcinoma majorly contributes to the high incidence of cancer, constituting the most common cancer in Caucasian individuals. Predominantly caused by UV radiation exposure, the tumors rarely metastasize but are highly invasive and destroy the surrounding host tissues, which hinders their complete resection and, consequently, increases the recurrence rates and treatment-related morbidity. Inactivating mutations in the gene PTCH1, a transmembrane glycoprotein receptor responsible for inhibiting the Hedgehog pathway, are the most common genomic alterations found in basal cell carcinoma and are believed to often drive the oncogenesis of this cancer. In spite of its prevalence, the mechanisms that drive these tumors expansion and invasion are not yet well understood, and treatment focuses mainly in either tumor removal or non-targeted chemotherapy, both with worrisome side-effects. Due to the molecular complexity of cancer, a myriad of transcription factors are involved in tumorigenesis. One of these factors is Ikaros, a major player in lymphocyte development and immune regulation. Alterations in this transcription factor have been implicated in several diseases, such as type 1 diabetes mellitus, systemic lupus erythematosus and leukemia, with their role in solid tumors recently garnering more attention. As the efforts against cancer strengthen, research in this field evolves and new relevant mechanisms are uncovered. Cell competition, a homeostasis process initially described in Drosophila, has been shown to influence tumor development, either contributing to cancer aggressiveness or thwarting it, depending on the context. During cell competition, the fittest cells, dubbed the “winners”, promote the apoptosis of their less fit neighbors, the “losers”. This maintains tissue health and ensures that only the most capable cells survive and proliferate, which can constitute a surveillance mechanism against pre-tumoral cells. However, this process can also be hijacked by the cancer cells when mutations confer them advantageous characteristics, making them more fit than the host healthy cells, and thus inducing the death of the tissue. This study composes a thorough review on basal cell carcinoma, Ikaros and cell competition, and seeks to uncover both a potential cell competition mechanism that prompts this cancer’s development and progression, and the influence of Ikaros in these processes and basal cell carcinoma’s therapies

Diseño por Topología molecular y ensayos farmacológicos de nuevos inhibidores frente a WNT/β-CATENINA Y PI3K/Akt/mTOR

El cáncer colorrectal y el de próstata causan una elevadísima tasa de muerte a nivel mundial. Por lo que, cualquier estrategia para detener o al menos reducir su desarrollo y progresión sería una importante contribución en la investigación actual. Por todo ello, el objetivo principal de la presente Tesis es la identificación de nuevos agentes quimiopreventivos frente al cáncer, que actúen modulando dos de las vías más implicadas en su desarrollo: PI3K/Akt/mTOR y Wnt/β-catenina. Hoy en día, existen diferentes enfoques para el descubrimiento de nuevos hits and leads, pero esta Tesis se centra en la metodología de la Topología Molecular, que ya ha demostrado su extraordinaria eficacia en este campo, especialmente en la identificación de nuevos tratamientos contra el cáncer. Esta metodología utiliza el formalismo de la teoría de gráfos para caracterizar numéricamente la estructura de moléculas a través de los índices topológicos. Una vez obtenido un framework específico, se construyen modelos matemáticos complejos que se emplean para predecir propiedades físico-químicas o biológicas de los compuestos. En resumen, se ha aplicado la Topología Molecular para la construcción de modelos matemáticos con el fin de identificar y seleccionar nuevos agentes antitumorales, a través de la inhibición de los mediadores Akt y β-catenina. Para la construcción de los modelos se emplearon distintas técnicas estadísticas: análisis linear discriminante, análisis de regresión multilinear y análisis por redes neuronales. Una vez obtenidos los distintos modelos cualitativos y cuantitativos, se validaron siguiendo técnicas de validación externa e interna. La validación externa consistió en reservar el 20% de la data disponible para la elaboración del modelo y pedir al modelo que la clasifique, de este modo el modelo debe clasificar correctamente a estos compuestos que no han sido empleados para su construcción. Por otro lado, se llevaron a cabo distintos métodos de validación interna como por ejemplo el test de estabilidad y de aleatoriedad. Finalmente, estos modelos se usaron para rastrear la base de datos Specs®, constituida por aproximadamente 280.000 moléculas. Se seleccionaron seis compuestos, uno de ellos de origen natural, que fueron sometidos a ensayos experimentales in vitro para confirmar su actividad farmacológica. Dos de estos seis compuestos (4 y 6), un derivado de tipo tiazolpirimidinona e un indólico, inhibieron sustancialmente el crecimiento de dos líneas celulares humanas tumorales de colon (HT-29) y próstata (PC3). Estos compuestos, de acuerdo con lo predicho en los modelos, fueron capaces de inhibir las vías de señalización de la Wnt/β-catenin y de la PI3K/Akt/mTOR. Además, inhibieron significativamente la activación de la ciclina D1, responsable de la progresión del ciclo celular. Finalmente, el compuesto 4, fue seleccionado para su ensayo in vivo, primero en un modelo de colitis ulcerosa, inducida por dextrán sulfato sódico (DSS) en ratones, con el fin de determinar su actividad antiinflamatoria y sucesivamente en un modelo de cáncer de colorrectal, asociado a colitis ulcerosa en ratones, inducido por azoximetano (AOM)/DSS. A pesar de su notable efecto antiinflamatorio en el modelo de colitis ulcerosa inducida por DSS, el producto no pudo detener la aparición de tumores de colon a la dosis utilizada, a pesar de que disminuyó el número y tamaño de los mismos