Small-World Network Analysis of Cortical Connectivity in Chronic Fatigue Syndrome using EEG

The primary aim of this thesis was to explore the relationship between electroencephalography (qEEG) and brain system dysregulation in people with Chronic Fatigue Syndrome (CFS). EEG recordings were taken from an archival dataset of 30 subjects, 15 people with CFS and 15 healthy controls (HCs), evaluated during an eye-closed resting state condition. Exact low resolution electromagnetic tomography (eLORETA) was applied to the qEEG data to estimate cortical sources and perform functional connectivity analysis assessing the strength of time-varying signals between all pairwise cortical regions of interest. To obtain a comprehensive view of local and global processing, eLORETA lagged coherence was computed on 84 regions of interest representing 42 Brodmann areas for the left and right hemispheres of the cortex, for the delta (1-3 Hz) and alpha-1 (8-10 Hz) and alpha-2 (10-12 Hz) frequency bands. Graph theory analysis of eLORETA coherence matrices for each participant was conducted to derive the “small-worldness” index, a measure of the optimal balance between the functional integration (global) and segregation (local) properties known to be present in brain networks. The data were also associated with the cognitive impairment composite score on the DePaul Symptom Questionnaire (DSQ), a patient-reported symptom outcome measure of frequency and severity of cognitive symptoms. Results showed that small-worldness for the delta band was significantly lower for patients with CFS compared to HCs. Small-worldness for delta, alpha-1, and alpha-2 were associated with higher cognitive composite scores on the DSQ. Finally, small-worldness in all 3 frequency bands correctly distinguished those with CFS from HCS with a classification rate of nearly 87 percent. These preliminary findings suggest disease processes in CFS may be functionally disruptive to small-world characteristics, especially in the delta frequency band, resulting in cognitive impairments. In turn, these findings may help to confirm a biological basis for cognitive symptoms, providing clinically relevant diagnostic indicators, and characterizing the neurophysiological status of people with CFS

El sistema de neuronas espejo y su activación en movimientos coordinados complejos

INTRODUCCIÓN Durante la observación de los movimientos realizados por los demás, la información visual se integra con las representaciones motoras, somatosensoriales y los recuerdos cinestésicos correspondientes, así como con las representaciones de los objetivos internos, instrucciones y la preferencia en la realización del movimiento. Los procesos corticales subyacentes han sido evaluados en monos y en humanos a través de la neuroimagen. En conjunto, estos estudios apuntan a una "equivalencia funcional" o "representaciones motoras compartidas" entre los procesos corticales de la observación del movimiento y la ejecución, en consonancia con el concepto de un sistema innato de procesamiento de la percepción con la producción motora desarrollado por especies sociales para la comprensión de las acciones y las intenciones de los miembros del grupo en el que se encuentran o al que pertenecen. Las neuronas espejo no son neuronas especiales, sino neuronas que tienen la capacidad de funcionar como un espejo. Se comprobó que el sistema se activaba en los seres humanos, comprobando que un individuo mirando un movimiento activa las áreas premotoras como si él lo estuviese realizando. Las áreas de Brodmann que pertenecen a este sistema de neuronas espejo son: AB 4, 6, 40, 44, 45 OBJETIVOS Evaluar la actividad cerebral y la participación del sistema de neuronas espejo ante estímulos de imaginación y observación de movimientos coordinados complejos, empleando el electroencefalograma como método de análisis. Como objetivos específicos nos propusimos: Analizar la activación cerebral empleando la tomografía electromagnética de baja resolución determinando las áreas de mayor intensidad. Analizar las bandas donde se produce una mayor actividad en los procedimientos de imaginación y observación de los tres movimientos coordinados complejos propuestos. Analizar la actividad de las áreas vinculadas con el sistema de neuronas espejo y comprobar si la metodología propuesta es una alternativa para su evaluación. DISEÑO Y METODOLOGÍA El diseño del trabajo fue de tipo transversal, observacional y descriptivo, al buscar obtener datos descriptores de la muestras, eligiendo una serie de casos. Cuando se determinó la significancia de las diferencias en las muestras dependientes se realizó un diseño analítico, al buscar evaluar una presunta relación causal entre dos factores, por lo que se analizaron las relaciones entre las variables. La muestra estuvo formada por 41 voluntarios (30 mujeres y 11 hombres), estudiantes de fisioterapia, terapia ocupacional o del master universitario en neuro-rehabilitación de la Universidad Católica San Antonio de Murcia, con edades comprendidas entre los 18 y los 40 años (media= 24 años). El EEG fue registrado con 32 canales Neuronic equipo Medicid (Neuronic, Cuba, La Habana) (Fig. 5.8.) utilizando un electrocap estándar (Fig. 5.7.) de 10 a 20. Se utilizaron 32 canales (Fz, pFz, Cz, pCZ, Pz, Oz, Fp1, Fp2, F3, F4, F7, F8, PF3, PF4, pC3, C4, PC4, T1, T2, T3, T4, T3A, T4A, T5, T6, P3, P4, O1 y O2), seleccionando las bandas en las siguientes amplitudes, aunque nuestro estudio se centrará en las amplitudes entre los 8,12 y los 19 Hz: Delta: 1Hz ¿ 4Hz; Theta: 4,12Hz ¿ 8Hz; Alpha1: 8,12Hz ¿ 10Hz; Alpha2: 10,12Hz ¿ 13Hz; Beta: 13,12 ¿ 19Hz. A todos los sujetos se le realizaron 11 registros de EEG, atendiendo a los siguientes estados: A: Permanecer con los ojos cerrados. B: Permanecer con los ojos abiertos (EB). C: Imaginar con los ojos abiertos que se está levantando de la silla y sentándose sucesivamente. D: Observar un video de una persona que está levantándose y sentándose de la silla sucesivamente. E: Imaginar con los ojos abiertos que se está levantando de la silla y sentándose sucesivamente tras haber visto el video. F: Imaginar con los ojos abiertos que está andando. G: Observar un video de una persona que está andando. H: Imaginar con los ojos abiertos que está andando tras haber visto el video. I: Imaginar con los ojos abiertos que está haciendo el pino (equilibrio sobre las manos). J: Observar un video de una persona haciendo el pino. K: Imaginar con los ojos abiertos que está haciendo el pino (equilibrio sobre las manos) tras haber visto el video. Se realizó el registro, la edición, el análisis cuantitativo, la localización de fuentes (método LORETA (del inglés Low-resolution Electromagnetic Tomography), la visualización tomográfica y el análisis estadístico (prueba T2 de Hotelling). RESULTADOS Cuando analizamos la banda alpha1los análisis realizados entre el estado basal con ojos abiertos y las condiciones C, D, E y H. Entre las condiciones EB y F se hallaron unas diferencias significativas extremadamente concretas en las áreas de Brodmann (AB) 18. Las diferencias significativas de las soluciones LORETA entre EB y G muestran que el AB 9 y 11. Observamos en el análisis que aparece una proyección en las condiciones EB e I en el AB 19. Si la condición que comparamos con el EB la condición J se activa AB 9 y 46. También se compararon EB y K, obteniendo diferencias significativas en AB 18 y 19. Cuando analizamos la banda alpha 2 en las condiciones EB y A la actividad se produce en AB 17, 18 y 19. Cuando analizamos las condiciones EB y H se pudo comprobar como las diferencias significativas las encontramos en el lóbulo frontal del hemisferio derecho de AB 10, 38, 44, 45, 46. Cuando valoramos las diferencias significativas entre EB y K, y observamos la actividad de áreas como el AB 18 y el AB 19. En los análisis realizados en la banda beta aparecen diferencias significativas en las condiciones A, F, G, H, I, J y K. Comenzando con el análisis de las diferencias significativas de las condiciones EB y A, destacamos como en las bandas alpha el predominio de las actividades en el lóbulo occipital tiene un carácter unilateral dado que la actividad se concentra en el hemisferio derecho del AB 39 y de AB 11, 20, 27 y 40. Cuando valoramos las diferencias significativas entre EB y F observamos que aparece un solo área, el AB 40. Mayor cantidad de diferencias significativas encontramos cuando comparamos EB y G, donde las áreas AB 1, 3, 4, 21, 22,40, 42, 44 y 48 son las que más activación presentan. Las diferencias significativas entre EB y H se presentan en AB 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 20, 22, 28, 35, 36, 43 y 44. Las diferencias significativas de las condiciones EB y J nos enseñan una actividad unilateral de AB 7, 18, 19, 39. En último lugar dentro de las diferencias significativas dependientes en la banda beta observamos que cuando comparamos las condiciones EB y K obtenemos todos los valores en un margen muy pequeño en AB 2, 3, 4, 6, 48. Si valoramos las diferencias significativas entre las condiciones C y E se observa que las diferencias se proyectan de modo bilateral, aunque el mapa de activación proyecta áreas de máximas intensidades en mayor cantidad en el hemisferio izquierdo en AB 2, 3, 4, 6, 8, 11, 22, 23, 36, 37, 40 y 48. Si comparamos las condiciones F y H se activan AB 6, 7, 8, 17, 18, 19, 23 y 44. Observamos, al analizar I y K que en las tres bandas se observan diferencias significativas en las AB 18 y AB 48, así como en las AB 2, 5, 8, 17, 21, 40, 43 y 46. CONCLUSIONES El uso del electroencefalograma, empleando la tomografía electromagnética de baja resolución es útil para detectar las áreas de máxima actividad en la corteza cerebral ante los procedimientos de imaginación y observación de dos de los tres movimientos coordinados complejos propuestos. La banda más activa en la descripción de las áreas que presentan máximas intensidades en las condiciones estudiadas es la beta El uso del electroencefalograma, empleando la tomografía electromagnética de baja resolución es útil para detectar la actividad en las áreas vinculadas con el sistema de neuronas espejo, en los tres movimientos coordinados complejos propuestos. El uso del video es útil para la activación del sistema de neuronas espejo, con actividad principal en las áreas motoras de las bandas alpha.MedicinaTerapia y Rehabilitació

Zeitliche (EEG) und räumliche (fMRT) Aspekte hirnfunktioneller Auffälligkeiten bei schizophrenen Patienten

Kognitive Beeinträchtigungen gehören zu den Kernsymptomen der Schizophrenie. Es zeigte sich, dass entsprechende Defizite bei der Mehrzahl der Patienten auftreten bzw. die Fähigkeiten der untersuchten Patienten im Vergleich zum prämorbiden Niveau abgenommen haben, auch wenn die Leistungen formal noch im Normbereich liegen. Neben Beeinträchtigungen bei Gedächtnisleistungen und im Bereich der exekutiven Fähigkeiten werden vor allem Aufmerksamkeitsprobleme und hier vor allem im Bereich der Daueraufmerksamkeit beschrieben. Zu der am häufigsten verwendeten Aufgabe zur Erfassung von Aufmerksamkeitsfunktionen und ihrer neurobiologischen Korrelate gehört das sogenannte oddball-Paradigma, bei dem Reaktionen auf seltene, verhaltensrelevante Reize von Bedeutung sind. Elektrophysiologisch zeigt sich dabei ein parieto-zentral betontes positives Potential nach ca. 300 ms [P300/P3]. Funktionell-bildgebende Studien mit diesem Experiment ergaben, dass bei Gesunden eine Vielzahl unterschiedlicher Strukturen an der Bearbeitung dieser Aufgaben beteiligt sind, u.a. mediale und lateral frontale Bereiche, die temporo-parietale Junktion sowie Bereiche der Basalganglien. Bei schizophrenen Patienten zeigte sich eine Reduktion der Amplitude der P300 und teilweise auch eine im Vergleich zu Gesunden verlängerte Latenz. Insgesamt gehören Befunde zu P3-Veränderungen zu den robustesten biologischen Befunden im Bereich der Schizophrenie. In einer funktionellen MRT Studie zeigte sich bei Patienten eine im Vergleich zu Gesunden reduzierte BOLD-Aktivität, die relativ unspezifisch alle mit der Aufgabe assoziierten Hirnregionen zu betreffen schien. Ziel der vorliegenden Studie war es, neurobiologische Korrelate defizitärer Aufmerksamkeitsfunktionen von schizophrenen Patienten zu untersuchen und den Einfluss der Psychopathologie bzw. der Medikation und Motivation auf die Hirnfunktionen zu bestimmen. Dafür wurden bei 14 schizophrenen Patienten und 14 alters- und geschlechts-gematchten Kontrollpersonen während der Bearbeitung eines oddball-Paradigmas parallel Verhaltensdaten, ereigniskorrelierte Potentiale und hämodynamische Reaktionen erfasst. Die Daten wurden in Bezug gesetzt zur aktuellen Medikation, subjektiven und objektiven Parametern der Motivation und der Ausprägung der Positiv- bzw. Negativsymptomatik der Patienten. Wie erwartet ergab die Analyse der behavioralen Daten verlangsamte Reaktionen und eine erhöhte Fehlerquote bei Patienten im Vergleich zu den Kontrollpersonen. Darüber hinaus erwies sich die Höhe der P3 Amplitude bei schizophrenen Patienten als reduziert bei unbeeinträchtigter Latenz. Gesunde Probanden mit besonders kurzen Reaktionszeiten hatten die höchsten evozierten Potentiale (EPs); bei Patienten war der Zusammenhang weniger deutlich. Bei den funktionellen Aufnahmen der Gesunden zeigte sich vor allem eine Beteiligung medialer Areale, u.a. des supplementär-motorischen Cortex, des anterioren Cingulums und des Precuneus. Daneben fanden sich Durchblutungsänderungen in der Inselregion, im Bereich der temporo-parietalen Junktion sowie im Bereich von Thalamus und Putamen. Bei Patienten waren die Reaktionen insgesamt geringer ausgeprägt. Sowohl die Ausprägung der paranoid-halluzinatorischen Symptome als auch die apathische Symptomatik korrelierten mit den Blutflussreaktionen links-parietal, medial-frontal und der Basalganglien (links > rechts). Lateral frontale und temporale BOLD-Reaktionen standen hingegen spezifisch mit der paranoid-halluzinatorischen Symptomatik in Zusammenhang. Darüber hinaus zeigte sich bei Patienten ein Zusammenhang zwischen der Güte der Aufgabenbearbeitung und Blutflussveränderungen im Gyrus frontalis medius und im ACC: Patienten mit erhöhten Reaktionen in diesen Bereich machten weniger Fehler als andere mit niedrigen Reaktionen in diesem Bereich. Die Ergebnisse (Reaktionszeiten, Fehlerraten, EPs, fMRT) wurden nicht bedeutsam durch die Art der Medikation beeinflusst. Es zeigten sich auch keine Hinweise darauf, dass die verminderten neurobiologischen Reaktionen durch Motivationsprobleme der Patienten verursacht wurden. Auffallend war allerdings, dass bei Gesunden das Ausmaß der subjektiv in die Aufgabe investierte Mühe assoziiert war mit der Ausprägung elektrophysiologischer und hämodynamischer Reaktionen; dieser Zusammenhang fehlte bei den Patienten. Insgesamt handelt es sich um die erste Studie, bei welcher bei schizophrenen Patienten evozierte Potentiale im Magnetresonanztomographen erhoben wurden. Die Durchführbarkeit einer entsprechenden Untersuchung bei psychiatrischen Patienten konnte mit der vorliegenden Studie demonstriert werden. Die Ergebnisse zeigten für Patienten die erwarteten Defizite im Bereich der Aufmerksamkeit und im Vergleich zu Gesunden geringer ausgeprägte neurobiologische Reaktionen, die sich teilweise mit der spezifischen Symptomatik (Positiv- bzw. Negativsymptomatik) in Zusammenhang bringen ließen. Die Art der Medikation schien die Ergebnisse nicht zu beeinflussen. Die Defizite scheinen auch nicht maßgeblich Folge von Motivationsdefiziten zu sein. Allerdings könnte ein indirekter Zusammenhang zur Motivation vorliegen: möglicherweise sind Patienten weniger als Gesunde in der Lage, das eigene Verhalten durch motivationale Prozesse zu beeinflussen. Alternativ könnte auch die Beurteilung der subjektiven Motivation bei schizophrenen Patienten defizitär sein. Beides könnte den geringen Zusammenhang zwischen subjektivem Urteil und tatsächlicher Güte der Leistung erklären. Bei Patienten gab es darüber hinaus Hinweise für einen Zusammenhang zwischen der ACC-Funktion und kognitiven Leistungen. Insbesondere in Anbetracht der Chance elektrophysiologische und funktionell-bildgebende Informationen in der Zukunft auch direkt mit einander in Bezug zu setzen, bietet die simultane Erfassung von EEG und funktionellem MRT auch im psychiatrischen Kontext eine gute Möglichkeit zustandsabhängiges Verhalten zu untersuchen und neue Erkenntnisse über die räumliche und zeitliche Integration von Hirnprozessen zu gewinnen

Pre-clinical assessment of genetic and neurobiochemical markers for depressive behavior and antidepressant response

Efforts to advance health practice and research in the area of depression are hindered by the absence of a biomarker that can be objectively measured to establish diagnosis or monitor and predict treatment response. It has been suggested that multiple cellular and molecular pathways are likely to be involved with major depression. Therefore, it is critical to apply a systems biology approach to identify biomarkers that can aid in diagnosis and treatment selection. Our laboratory has collected behavioral data for over 30 mouse inbred strains for the tail suspension test, in both nave mice and mice chronically-treated with the antidepressant fluoxetine. We have also analyzed whole-genome gene expression in the same inbred strains in multiple brain regions believed to play a role in the regulation of mood. In this application, we propose to quantify 40 biochemical biomarkers in the same three brain regions among all 30 inbred strains in both nave mice and mice that have been chronically-treated with the antidepressant fluoxetine. The biochemical markers, which were chosen based on literature searches and in consultation with experts in the field of psychiatry and psychiatric genetics, assess multiple mechanisms that have been implicated in human depression, including neuronal modulation, neurogenesis, gliogenesis, and hypothalamic-pituitary-mediated immunomodulation. By comparing biochemical and behavioral profiles in both nave and drug-treated mice, we will identify biomarkers that can predict predisposition to depressive-like behavior and treatment response. Furthermore, comparison of these data with inter-strain gene expression differences will provide information regarding the role of gene regulation on depression. Genetic and biochemical markers that are significantly correlated with differences in behavior in the treatment nave group can predict predisposition to depressive-like behavior in mice that may influence response to treatment, while genetic and biochemical markers that are significantly different between response groups can provide a biological explanation for differences in treatment response. By using a multi-faceted approach that investigates connections on genetic, neurobiochemical, and behavioral levels, we were able to identify genetic and neurobiochemical markers that can potentially assess risk for despair and poor treatment outcome. Importantly, our research study provides an innovative and powerful platform for pre-clinical assessment of antidepressant drugs in depressive-like susceptible strains and non-responsive lines

Kognitive und neuronale Korrelate von Halluzinationen bei der Schizophrenie : Wahrnehmungsstörungen bei Patienten mit Schizophrenie im Vergleich zu erstgradigen Verwandten und Kontrollpersonen - untersucht mit psychometrischen Messungen und Magnetresonanz-Tomographie (MRT)

The present study consists of two parts: The first part is made up of questions concerning the cognitive underpinnings of auditory verbal hallucinations in schizophrenia. As this thesis framed schizophrenia as a multivariate problem, neural correlates to auditory verbal and visual hallucinations were investigated in the second part. The main finding is that vividness of mental imagery was increased in all putative high-risk groups as well as the patients themselves, compared with low-schizotypy controls. Therefore, it seems that vivid imagery is a trait rather than a state marker, and may be related to the genetic liability to develop schizophrenia. However, no evidence was found for a linear relationship between vividness of mental imagery and predisposition to hallucinate. Self-reported imagery vividness and predisposition to hallucinate did not depend on psychomotor speed or intelligence. In addition, individual psychopathology ratings did not correlate significantly with the mental imagery scores. Furthermore, the analysis of the control orientation and the degree of dysfunctional psychopathological status across the schizophrenia spectrum, showed an independence of control orientation and dysfunctional status from each other, as well as from other markers of schizophrenia or schizophrenic-like individuals. As a conclusion, external control orientation seems to be a symptom or a trait marker of schizophrenia. The results lead to the assumption that, beside schizophrenic individuals, first-degree relatives and schizotypy controls have some impairments and visible signs without suffering from the illness directly. This would lead to the further assumption that the illness schizophrenia is not only genetic but also dependent on environmental factors. In the second part of the study, we investigated anatomical and functional brain abnormalities in the schizophrenia patients compared with first-degree relatives and healthy controls. Here, the results followed the continuum of healthy controls, first-degree relatives and schizophrenic patients in the functional and anatomical data sets, and in the language lateralization. The decrease of lateralisation correlated with the severity of symptoms in the patient group. The investigation of visual hallucinations showed activity in higher visual areas during the experience of visual hallucinations in a schizophrenia patient and in a blindfolded subject. The activity in higher visual areas followed the boundaries of category-selective areas in both subjects. In contrast to the memory-related areas found in the schizophrenic patient experiencing visual hallucinations, we did not observe memory-related areas during visual hallucinations induced by blindfolding. This suggests that the neural mechanisms underlying hallucinations in schizophrenia are at least partly distinct from those operational in cortical deafferentation. It is proposed that individual differences in psychopathology, as well as neuropsychological and psychosocial functioning may provide further means to understand the complex and highly dynamic aspects of hallucinations specifically and schizophrenia in general. The enlargement of the subject sample to high-schizotypy controls and first-degree relatives of patients allowed new insights into the mental imagery debate and the dysfunctional connectivity pattern known to be responsible for psychotic symptoms. Further topics of research are discussed.Die hier präsentierte Arbeit untersucht die Erkrankung Schizophrenie, und speziell das Phänomen der Halluzinationen, unter multivariaten (kognitiv, neuronal) Gesichtspunkten. In der ersten Teiluntersuchung wurde geprüft, ob sich die mentale Vorstellungskraft bei den verschiedenen Versuchspersonengruppen, schizophrene Patienten, erstgradige Verwandte der Patienten, hoch-schizotype Kontrollpersonen und normale Kontrollpersonen, signifikant unterscheidet, und ob diese potentiellen Unterschiede eine Verbindung zu Halluzinationen, aufweisen. Das Hauptergebnis ist, dass die Lebhaftigkeit der mentalen Vorstellung in allen potentiellen Risikogruppen, also Verwandten, hoch-schizotypen Personen und schizophrenen Patienten selbst, erhöht ist, wenn man sie mit der Lebhaftigkeit der mentalen Vorstellungskraft bei normalen Kontrollprobanden vergleicht. Die Ergebnisse zeigen Hinweise auf eine genetische Disposition zu einer vermehrten Lebhaftigkeit visueller Vorstellungen im schizophrenen Spektrum. Jedoch zeigten die Ergebnisse nicht, wie von verschiedenen Autoren vermutet, einen direkten Zusammenhang zwischen der mentalen Vorstellungskraft und der Prädisposition zu halluzinieren. Beide Konstrukte scheinen darüber hinaus von psychomotorischer Verarbeitungsgeschwindigkeit und kristalliner Intelligenz unabhängig zu sein. Darüber hinaus besteht kein Zusammenhang zwischen der individuellen Ausprägung der psychopathologischen Symptome der schizophrenen Patienten und der subjektiven Einschätzung der mentalen Vorstellungskraft. Die Ergebnisse weisen darauf hin, dass die Lebhaftigkeit der Vorstellung eher etwas Überdauerndes (trait marker) als ein aktuell untersuchter Zustand (state marker) ist. Die Lebhaftigkeit der mentalen Vorstellungskraft scheint eine von Halluzinationen oder anderen psychopathologischen Symptomen unabhängige Auffälligkeit zu sein, die sich über das Schizophrenie-Spektrum erstreckt. Weiterhin konnten bei der Untersuchung weiterer möglicher Korrelate zu Halluzinationen andere kognitive Konstrukte mit den gleichen Probandengruppen untersucht werden: das Ausmaß an externaler Kontrollüberzeugung sowie an dysfunktionalen psychopathologischen Zustandsbild. Hier zeigte sich, dass schizophrene Patienten eher zu einer externalen Kontrollorientierung neigen, während Kontrollprobanden eine internal orientierte Kontrollüberzeugung hatten. Hoch-schizotype Personen sowie Verwandte der Patienten bildeten die Mitte zwischen den beiden anderen Probandengruppen. Auch bezüglich des dysfunktionalen Status konnte das eben beschriebene Kontinuum gezeigt werden. Beide Konstrukte zeigten sich unabhängig voneinander, wie auch von Halluzinationen. Jedoch zeigte sich ein Zusammenhang zwischen der externalen Kontrollüberzeugung und einem anderen psychopathologischen Symptom der Schizophrenie, den Wahnvorstellungen. Also scheint eine externale Kontrollüberzeugung ein Symptom oder ein Trait marker der des Schizophrenie-Spektrums zu sein. Diese Probandengruppen zeigen im Vergleich zu normalen Kontrollprobanden Auffälligkeiten, ohne dass sie an der Erkrankung direkt leiden. Dies könnte zu dem Schluss führen, dass gewisse Auffälligkeiten genetisch veranlagt sind, die Grenze zur Erkrankung Schizophrenie aber nur überschritten wird, wenn Umgebungs- oder andere Faktoren ungünstig dazu kommen. Im zweiten Teil der Studie untersuchten wir anatomische und funktionelle Auffälligkeiten des Gehirns. Die neurologischen Daten zeigen eine niedrigschwellige Aktivität im auditorischen Kortex außerdem eine reduzierte Sprachlateralisierung bei Schizophrenen und ihren Verwandten im Vergleich zu Normalpersonen. Sprache wird normalerweise stärker linksseitig im Gehirn verarbeitet, bei unseren Patienten scheint dieser Mechanismus jedoch gestört zu sein. Weitergehende Fragen zeigten, dass die Reduzierung der Sprach-Lateralisierung bei den Patienten in direkter Verbindung zu psychotischen Symptomen stehen. Je mehr psychotische Symptome die Patienten während des Zeitraums der Untersuchung aufwiesen, desto deutlicher gestaltete sich die Reduktion der Sprachlateralisierung. Diese Ergebnisse konnten auch für die Untersuchung des anatomischen Volumens des auditorischen Kortex gezeigt werden. Die hier vorliegenden Befunde sprechen für das schon zuvor beobachtete Kontinuum der Ergebnisse, von den Normalpersonen ohne Auffälligkeiten, zu den Verwandten mit leichten Auffälligkeiten, bis hin zu den Patienten mit deutlichen Auffälligkeiten in auditorischen und visuellen Verarbeitungsbereichen. Im weiteren Verlauf untersuchten wir das Phänomen der visuellen Halluzinationen bei einem schizophrenen Patienten sowie bei einer Probandin, die visuelle Halluzinationen durch sensorische Deprivation bewusst herbeigeführt hat. Wir konnten zeigen, dass höhere visuelle Areale während des Erlebens von visuellen Halluzinationen aktiviert sind, die direkt mit den Grenzen Kategorie-spezifischer Areale einhergingen. Während es gelungen ist, bei dem schizophrenen Patienten Gedächtnis-Areale zu finden, konnte dieser Befund für die Probandin mit den durch sensorische Deprivation herbeigeführten Halluzinationen nicht bestätigt werden. Dieser Befund bestätigt die Vermutung, dass die neuronalen Mechanismen, die den visuellen Halluzinationen bei schizophrenen Patienten zugrunde liegen, teilweise anders als bei operationaler kortikaler Deafferentation sind

Étude des capacités d’inhibition, des processus moteurs, et de l’impact de la thérapie cognitive-comportementale sur le fonctionnement cérébral des patients atteints du syndrome de Gilles de la Tourette

Ce qui caractérise principalement le syndrome de Gilles de la Tourette (SGT), c’est la présence de tics moteurs et vocaux chez les individus qui en sont atteints. Toutefois, les tics ne sont que la pointe de l’iceberg pour plusieurs patients. Le SGT s’accompagne souvent de troubles concomitants. Les plus fréquents sont le trouble obsessionnel-compulsif et le trouble du déficit de l’attention avec ou sans hyperactivité. De plus, certaines études neuropsychologiques ont rapporté que les patients atteints du SGT présentaient des capacités d’inhibition réduites, ce qui seraient directement associées à la difficulté de contrôler les tics. Toutefois, plusieurs résultats contradictoires ont été publiés à ce sujet. Aussi, plusieurs hypothèses ont été avancées pour expliquer la génération des tics. Parmi celles-ci, on retrouve notamment certaines études qui ont identifié une suractivité des régions motrices du cerveau. Encore ici, il n’existe pas de conclusion définitive au sein de la littérature. On ne peut guérir du SGT, mais il existe plusieurs traitements qui permettent de diminuer la sévérité des symptômes. La pharmacothérapie est généralement efficace, mais s’accompagne souvent d’effets secondaires indésirables. La thérapie cognitive-comportementale s’avère est une avenue de traitement intéressante, car elle n’entraîne pas d’effets secondaires sur le plan physique. Bien que son efficacité ait été maintes fois démontrée, on ne connaît toujours pas les mécanismes neuronaux impliqués dans son fonctionnement. L’objectif général de cette thèse était de mieux comprendre le fonctionnement cognitif des patients atteints du SGT et d’identifier les substrats neurobiologiques qui sous-tendent ces fonctions. Nous souhaitions observer comment ces fonctions évoluent suite à une thérapie cognitive-comportementale permettant de diminuer les tics. Cet objectif général a été divisé en trois volets. Le premier volet visait à mieux comprendre et à quantifier les déficits d’inhibition retrouvés au sein du SGT, ainsi que les facteurs qui les modulent. Nous voulions également identifier les corrélats électrophysiologiques des capacités d’inhibition. Le deuxième volet concernait les processus de préparation et d’exécution des mouvements et leur lien avec la symptomatologie du SGT. Dans le troisième volet, nous avons investigué l’impact d’une thérapie cognitive-comportementale sur le fonctionnement cérébral des patients atteints du SGT. Nous avons tenté également d’identifier des prédicteurs du succès thérapeutique. Pour répondre à ces objectifs, nous avons d’abord réalisé une méta-analyse pour déterminer si les patients atteints du SGT présentaient des déficits d’inhibition et pour comprendre quels facteurs influençaient les capacités d’inhibition. À l’aide des potentiels évoqués, nous avons aussi évalué les corrélats électrophysiologiques des capacités d’inhibition (P300 No-Go) à l’aide d’une tâche de compatibilité stimulus-réponse qui incluait une composante No-Go. Nous avons aussi évalué les corrélats électrophysiologiques des processus de préparation et d’exécution motrice (sLRP et rLRP) durant cette même tâche. Finalement, nous avons investigué comment une thérapie cognitive-comportementale pouvait modifier l’activité du cerveau, à la fois durant la tâche de compatibilité stimulus-réponse (sLRP et rLRP) et durant une tâche oddball (P300; onde positive apparaissant environ 300 ms après la présentation d’un stimulus et associée à l’évaluation et à la catégorisation des stimuli). Nos résultats ont d’abord démontré que les patients atteints du SGT présentaient des déficits d’inhibition durant les tâches de Stroop, de complétion de phrases, de tracement de cercles, et la Continuous Performance Task. Toutefois, la performance durant les tâches de compatibilité stimulus-réponse et Go/No-Go était quant à elle normale. La présence d’un TDAH ainsi que des tics plus sévères étaient associés à des déficits d’inhibition plus importants. Notre étude électrophysiologique a révélé une P300 No-Go plus ample au niveau frontal chez les patients atteints du SGT, en comparaison avec des sujets sains. Ensuite, dans les conditions compatibles et incompatibles, les patients atteints du SGT ont présenté un délai relatif à l’amorce du sLRP ainsi qu’une plus grande amplitude du rLRP, suggérant ainsi un délai quant à la préparation des mouvements, ainsi qu’une plus grande activité des aires motrices du cerveau lors de l’exécution des mouvements. Cette activité s’est toutefois normalisée suite à la thérapie. La latence de l’amorce du sLRP incompatible combinée à l’amplitude de la N200 (onde négative apparaissant environ 200 ms après la présentation d’un stimulus et associée au contrôle cognitif) incompatible ont permis de prédire 43% de la variance associée à la diminution des tics après le traitement. Finalement, nous avons aussi observé que la thérapie permettait une normalisation de la P300 dans une tâche oddball, ce qui suggère que davantage de ressources cognitives sont désormais mobilisées dans les processus de mémoire de travail. Cette normalisation était localisée au niveau du cortex pariétal. Toutefois, l’activité cérébrale mesurée durant cette tâche ne permettait pas de prédire le succès thérapeutique. Nous avons donc démontré que les patients atteints du SGT présentaient un patron d’activité corticale différent de celui des participants contrôles, en lien avec les fonctions motrices et l’inhibition. Les changements relatifs à la symptomatologie du SGT induits par la thérapie cognitive-comportementale se reflètent aussi au niveau du fonctionnement cérébral des patients, où certaines modifications spécifiques peuvent être vues.Tourette syndrome (TS) is mainly characterized by the presence of motor and vocal tics. However, tics are just the tip of the iceberg for many patients. TS often comes with concomitant disorders, such as obsessive-compulsive disorder and attention deficit hyperactivity disorder. In addition, some neuropsychological studies have reported that TS patients show diminished inhibitory functions, which could be reflected in an incapacity to inhibit tics. However, no consensus has been reached on the matter of inhibitory functions in TS. Also, several hypotheses have been advanced to explain the generation of tics. Some studies that have identified overactivity of motor regions of the brain as a cause of tic generation. Here again, there is no definitive conclusion in the literature. While TS cannot be fully cured, several treatment options exist. These treatments have been shown to reduce tic severity. Pharmacotherapy is usually effective in most patients but is often accompanied by unwanted side effects. Cognitive-behavioral therapy was found to be an interesting treatment avenue since it does not cause physical side effects. Although its effectiveness has been demonstrated many times, its neural mechanisms are still poorly understood. The objective of this thesis was to give a better understanding of the cognitive functioning of TS patients and to investigate the neurofunctional substrates underlying these functions. We also wanted to evaluate the impact of a cognitive-behavioral therapy on these functions. This general objective was divided into three specific objectives. The first objective was to better understand inhibitory deficits found in TS. We also wanted to identify the electrophysiological correlates of inhibitory functions. The second objectives concerned movement preparation and execution processes, as well as the link between these processes and the symptomatology of TS. For the third objective, we investigated the impact of a cognitive-behavioral therapy on the brain function of TS patients and tried to identify predictors of treatment outcome. To this end, we first performed a meta-analysis of inhibitory functions in TS patients. This meta-analysis first aimed to determine if TS patients truly exhibited inhibitory deficits, and then to understand the factors influencing such deficits. Using event-related potentials, we also evaluated the electrophysiological correlates of inhibitory function (P300 No-Go) using a stimulus-response compatibility task that included a No-Go component. We also evaluated the electrophysiological correlates of motor preparation and execution processes (sLRP and rLRP) during the same task. Finally, we investigated how cognitive-behavioral therapy could alter brain activity, both during the stimulus-response compatibility task (sLRP and rLRP) and during an oddball task (P300; a positive wave peaking approximately 300 ms after stimuls onset and associated to stimulus evaluation and categorization). Our results first showed that TS patients had inhibitory deficits during the Stroop task, sentence completion paradigm, circle tracing task, and the Continuous Performance Task. The performance during the stimulus-response compatibility and Go/No-Go compatibility tasks was however normal. The concomitant presence of ADHD as well as more severe tics were associated with greater inhibitory deficits. Our electrophysiological study revealed a larger frontal No-Go P300 in TS patients. Then, in compatible and incompatible conditions, TS patients presented a delayed sLRP onset, as well as a larger rLRP peak. This suggests a delay in movement preparation, as well as an overactivation of motor areas during movement execution. These measures were however normalized following cognitive-behavioral therapy. The latency of the incompatible sLRP onset and the incompatible N200 (a negative wave peaking approximately 200 ms after stimuls onset and associated to cognitive control) amplitude predicted 43% of the variance associated with the decrease in tic severity after treatment. Finally, we also observed that the therapy allowed a normalization of the P300 in an oddball task, which suggests that more cognitive resources are now mobilized by working memory processes. This normalization was localized to the parietal cortex. However, brain activity measured during this task was not predictive of treatment outcome. With regards to motor function and inhibition, TS patients display a pattern of cortical activity that differs from that of control participants. Changes in the symptomatology of TS induced by cognitive-behavioral therapy are also reflected in the cerebral functioning of patients, where specific normalization in brain activity can be found