EPMA position paper in cancer:current overview and future perspectives

At present, a radical shift in cancer treatment is occurring in terms of predictive, preventive, and personalized medicine (PPPM). Individual patients will participate in more aspects of their healthcare. During the development of PPPM, many rapid, specific, and sensitive new methods for earlier detection of cancer will result in more efficient management of the patient and hence a better quality of life. Coordination of the various activities among different healthcare professionals in primary, secondary, and tertiary care requires well-defined competencies, implementation of training and educational programs, sharing of data, and harmonized guidelines. In this position paper, the current knowledge to understand cancer predisposition and risk factors, the cellular biology of cancer, predictive markers and treatment outcome, the improvement in technologies in screening and diagnosis, and provision of better drug development solutions are discussed in the context of a better implementation of personalized medicine. Recognition of the major risk factors for cancer initiation is the key for preventive strategies (EPMA J. 4(1):6, 2013). Of interest, cancer predisposing syndromes in particular the monogenic subtypes that lead to cancer progression are well defined and one should focus on implementation strategies to identify individuals at risk to allow preventive measures and early screening/diagnosis. Implementation of such measures is disturbed by improper use of the data, with breach of data protection as one of the risks to be heavily controlled. Population screening requires in depth cost-benefit analysis to justify healthcare costs, and the parameters screened should provide information that allow an actionable and deliverable solution, for better healthcare provision

Development and Application of Chemometric Methods for Modelling Metabolic Spectral Profiles

The interpretation of metabolic information is crucial to understanding the functioning of a biological system. Latent information about the metabolic state of a sample can be acquired using analytical chemistry methods, which generate spectroscopic profiles. Thus, nuclear magnetic resonance spectroscopy and mass spectrometry techniques can be employed to generate vast amounts of highly complex data on the metabolic content of biofluids and tissue, and this thesis discusses ways to process, analyse and interpret these data successfully. The evaluation of J -resolved spectroscopy in magnetic resonance profiling and the statistical techniques required to extract maximum information from the projections of these spectra are studied. In particular, data processing is evaluated, and correlation and regression methods are investigated with respect to enhanced model interpretation and biomarker identification. Additionally, it is shown that non-linearities in metabonomic data can be effectively modelled with kernel-based orthogonal partial least squares, for which an automated optimisation of the kernel parameter with nested cross-validation is implemented. The interpretation of orthogonal variation and predictive ability enabled by this approach are demonstrated in regression and classification models for applications in toxicology and parasitology. Finally, the vast amount of data generated with mass spectrometry imaging is investigated in terms of data processing, and the benefits of applying multivariate techniques to these data are illustrated, especially in terms of interpretation and visualisation using colour-coding of images. The advantages of methods such as principal component analysis, self-organising maps and manifold learning over univariate analysis are highlighted. This body of work therefore demonstrates new means of increasing the amount of biochemical information that can be obtained from a given set of samples in biological applications using spectral profiling. Various analytical and statistical methods are investigated and illustrated with applications drawn from diverse biomedical areas

Estrategias para el análisis de datos metabolómicos dirigidos al diagnóstico clínico

La metabolómica es un área de investigación emergente y puede ser considerada, a nivel bioquímico, como el final de la cascada “ómica” (genómica → transcriptómica →proteómica → metabolómica) ya que los cambios en el metaboloma constituyen la última respuesta del organismo a alteraciones genéticas, químicas, ambientales, etc. En ese sentido, el metaboloma está muy ligado al fenotipo y puede constituir una herramienta sumamente útil para diagnosticar enfermedades y evaluar el efecto de los tratamientos. Los metabolitos son los productos finales de todos los procesos que se producen en las células, y las concentraciones de metabolitos en los procesos patológicos reflejan la adaptación de los sistemas biológicos a las alteraciones bioquímicas características de cada enfermedad. La firma metabólica de un paciente, generalmente obtenida de forma no-invasiva a partir del análisis de biofluidos, contiene información relacionada con el genotipo, pero también con otros factores como la progresión de la enfermedad o la respuesta a los tratamientos. Esto explica por qué la metabolómica está atrayendo tanto interés para la identificación de biomarcadores de valor diagnóstico y para el seguimiento de pacientes de distintas patologías. En particular, los procesos oncológicos, que implican la desregulación de múltiples vías bioquímicas, son excelentes candidatos para la realización de estudios metabolómicos. La variabilidad en la fisiopatología de la enfermedad, junto con las diferencias individuales en la respuesta a los tratamientos, constituye la base de los esfuerzos por personalizar este tipo de terapias. Para la obtención de información biológica relevante y llevar a cabo con éxito un estudio metabolómico es necesario establecer una metodología experimental adecuada que debe incluir un buen diseño experimental, una adecuada selección y almacenamiento de las muestras, así como una adecuada técnica analítica y un correcto tratamiento e interpretación de los datos. Este estudio se divide en tres partes que intentan abordar los elementos adecuados y necesarios para una correcta aproximación experimental en un estudio de metabolómica enfocado a la búsqueda de nuevos biomarcadores de utilidad clínica. En la primera parte se evalúa la estabilidad de las muestras durante los procesos de la fase preanalítica para así poder identificar posibles biomarcadores de calidad de las muestras. La heterogeneidad de los procedimientos de muestreo y almacenamiento puede introducir una variabilidad significativa en la composición molecular de las muestras biológicas y, en consecuencia, interferir en el resultado experimental o afectar a su reproducibilidad. Tanto el suero como el plasma son biofluidos usados ampliamente como matrices biológicas en la investigación biomédica para identificar biomarcadores clínicamente relevantes. En este contexto es importante conocer la viabilidad de las muestras y las condiciones específicas que son necesarias para el uso de esta tecnología tanto para la investigación como para la práctica clínica diaria. La Resoncia Magnética Nuclear (RMN) de protón (1H-RMN) es una técnica no-invasiva que tiene multitud de aplicaciones en el análisis de sistemas biológicos y puede resultar extremadamente útil. Una de las principales limitaciones en el análisis metabolómico es la ausencia de metodologías estandarizadas que permitan desarrollar estudios en profundidad y fácilmente reproducibles en otros laboratorios. La segunda parte del proyecto analiza las diferentes estrategias y herramientas que se emplean en el análisis de los perfiles metabolómicos. Cómo desde un biofluido, usando como plataforma la 1H-RMN, podemos obtener información global de las señales correspondientes a los perfiles metabolómicos presentes en la muestra (metabolomic fingerprinting), pudiéndose identificar diferencias y/o similitudes entre los individuos a través de un análisis conjunto y multivariante de estas señales. En este contexto, se plantean dos aplicaciones prácticas dirigidas a la búsqueda de nuevos biomarcadores. Por un lado, ser realizó un estudio para evaluar la variabilidad biología y la búsqueda de biomarcadores en muestras de orina de pacientes con Cáncer de Próstata frente a individuos con Hiperplasia Benigna de Próstata. Por otro lado, se realizó un estudio de validación de biomarcadores de suero en pacientes Cáncer de Pulmón No Microcítico (CPNM). En este contexto, tras la realización de un estudio previo en nuestro laboratorio de un conjunto de metabolitos útiles en el diagnóstico precoz de CPNM, se realizó un estudio de validación de dichos metabolitos con un conjunto de muestras independiente

Glosarium Biologi

601 p.; 24 cm