Predicting and analyzing HIV-1 adaptation to broadly neutralizing antibodies and the host immune system using machine learning

Thanks to its extraordinarily high mutation and replication rate, the human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) is able to rapidly adapt to the selection pressure imposed by the host immune system or antiretroviral drug exposure. With neither a cure nor a vaccine at hand, viral control is a major pillar in the combat of the HIV-1 pandemic. Without drug exposure, interindividual differences in viral control are partly influenced by host genetic factors like the human leukocyte antigen (HLA) system, and viral genetic factors like the predominant coreceptor usage of the virus. Thus, a close monitoring of the viral population within the patients and adjustments in the treatment regimens, as well as a continuous development of new drug components are indispensable measures to counteract the emergence of viral escape variants. To this end, a fast and accurate determination of the viral adaptation is essential for a successful treatment. This thesis is based upon four studies that aim to develop and apply statistical learning methods to (i) predict adaptation of the virus to broadly neutralizing antibodies (bNAbs), a promising new treatment option, (ii) advance antibody-mediated immunotherapy for clinical usage, and (iii) predict viral adaptation to the HLA system to further understand the switch in HIV-1 coreceptor usage. In total, this thesis comprises several statistical learning approaches to predict HIV-1 adaptation, thereby, enabling a better control of HIV-1 infections.Dank seiner außergewöhnlich hohen Mutations- und Replikationsrate ist das humane Immundefizienzvirus Typ 1 (HIV-1) in der Lage sich schnell an den vom Immunsystem des Wirtes oder durch die antiretrovirale Arzneimittelexposition ausgeübten Selektionsdruck anzupassen. Da weder ein Heilmittel noch ein Impfstoff verfügbar sind, ist die Viruskontrolle eine wichtige Säule im Kampf gegen die HIV-1-Pandemie. Ohne Arzneimittelexposition werden interindividuelle Unterschiede in der Viruskontrolle teilweise durch genetische Faktoren des Wirts wie das humane Leukozytenantigensystem (HLA) und virale genetische Faktoren wie die vorherrschende Korezeptornutzung des Virus beeinflusst. Eine genaue Überwachung der Viruspopulation innerhalb des Patienten, gegebenfalls Anpassungen der Behandlungsschemata sowie eine kontinuierliche Entwicklung neuer Wirkstoffkomponenten sind daher unerlässliche Maßnahmen, um dem Auftreten viraler Fluchtvarianten entgegenzuwirken. Für eine erfolgreiche Behandlung ist eine schnelle und genaue Bestimmung der Anpassung einer Variante essentiell. Die Thesis basiert auf vier Studien, deren Ziel es ist statistische Lernverfahren zu entwickeln und anzuwenden, um (1) die Anpassung von HIV-1 an breit neutralisierende Antikörper, eine neuartige vielversprechende Therapieoption, vorherzusagen, (2) den Einsatz von Antikörper-basierte Immuntherapien für den klinischen Einsatz voranzutreiben, und (3) die virale Anpassung von HIV-1 an das HLA-System vorherzusagen, um den Wechsel der HIV-1 Korezeptornutzung besser zu verstehen. Zusammenfassend umfasst diese Thesis mehrere statistische Lernverfahrenansätze, um HIV Anpassung vorherzusagen, wodurch eine bessere Kontrolle von HIV-1 Infektionen ermöglicht wird

Application of information extraction techniques to pharmacological domain : extracting drug-drug interactions

Una interacción farmacológica ocurre cuando los efectos de un fármaco se modifican por la presencia de otro. Las consecuencias pueden ser perjudiciales si la interacción causa un aumento de la toxicidad del fármaco o la disminución de su efecto, pudiendo provocar incluso la muerte del paciente en los peores casos. Las interacciones farmacológicas no sólo suponen un grave problema para la seguridad del paciente, sino que además también conllevan un importante incremento en el gasto médico. En la actualidad, el personal sanitario tiene a su disposición diversas bases de datos sobre interacciones que permiten evitar posibles interacciones a la hora de prescribir un determinado tratamiento, sin embargo, estas bases de datos no están completas. Por este motivo, médicos y farmacéuticos se ven obligados a revisar una gran cantidad de artículos científicos e informes sobre seguridad de medicamentos para estar al día de todo lo publicado en relación al tema. Desgraciadamente, el gran volumen de información al respecto hace que estos profesionales estén desbordados ante tal avalancha. El desarrollo de métodos automáticos que permitan recopilar, mantener e interpretar toda esta información es crucial a la hora de conseguir una mejora real en la detección temprana de las interacciones entre fármacos. Por tanto, la extracción de información podría reducir el tiempo empleado por el personal médico en la revisión de la literatura médica. Sin embargo, la extracción de interacciones farmacológicas a partir textos biomédicos no ha sido dirigida hasta el momento. Motivados por estos aspectos, en esta tesis hemos realizado un estudio detallado sobre diversas técnicas de extracción de información aplicadas al dominio farmacológico. Basándonos en este estudio, hemos propuesto dos aproximaciones distintas para la extracción de interacciones farmacológicas de los textos. Nuestra primera aproximación propone un enfoque híbrido, que combina análisis sintáctico superficial y la aplicación de patrones léxicos definidos por un farmacéutico. La segunda aproximación se aborda mediante aprendizaje supervisado, concretamente, el uso de métodos kernels. Además, se han desarrollado las siguientes tareas auxiliares: (1) el análisis de los textos utilizando la herramienta UMLS MetaMap Transfer (MMTx), que proporciona información sintáctica y semántica, (2) un proceso para identificar y clasificar los nombres de fármacos que ocurren en los textos, y (3) un proceso para reconoger las expresiones anafóricas que se refieren a fármacos. Un prototipo ha sido desarrollado para integrar y combinar las distintas técnicas propuestas en esta tesis. Para la evaluación de las dos propuestas, con la ayuda de un farmacéutico desarrollamos y anotamos un corpus con interacciones farmacológicas. El corpus DrugDDI es una de las principales aportaciones de la tesis, ya que es el primer corpus en el dominio biomédico anotado con este tipo de información y porque creemos que puede alentar la investigación sobre extracción de información en el dominio farmacológico. Los experimentos realizados demuestran que el enfoque basado en kernels consigue mejores resultados que los reportados por el enfoque que utiliza información sintáctica y patrones léxicos. Además, los kernels consiguen resultados comparables a los obtenidos en dominios similares como son las interacciones entre proteínas. Esta tesis se ha llevado a cabo en el marco del consorcio de investigación MAVIRCM (Mejorando el acceso y visibilidad de la información multilingüe en red para la Comunidad de Madrid, www.mavir.net) dentro del Programa de Actividades de I+D en Tecnologías 2005-2008 de la Comunidad de Madrid (S-0505/TIC-0267) así como en el proyecto de investigación BRAVO: ”Búsqueda de Respuestas Avanzada Multimodal y Multilingüe” (TIN2007-67407-C03-01).----------------------------------------------------------------------------------------A drug-drug interaction occurs when one drug influences the level or activity of another drug. The detection of drug interactions is an important research area in patient safety since these interactions can become very dangerous and increase health care costs. Although there are different databases supporting health care professionals in the detection of drug interactions, this kind of resource is rarely complete. Drug interactions are frequently reported in journals of clinical pharmacology, making medical literature the most effective source for the detection of drug interactions. However, the increasing volume of the literature overwhelms health care professionals trying to keep an up-to-date collection of all reported drug-drug interactions. The development of automatic methods for collecting, maintaining and interpreting this information is crucial for achieving a real improvement in their early detection. Information Extraction (IE) techniques can provide an interesting way of reducing the time spent by health care professionals on reviewing the literature. Nevertheless, no approach has been carried out to extract drug-drug interactions from biomedical texts. In this thesis, we have conducted a detailed study on various IE techniques applied to biomedical domain. Based on this study, we have proposed two different approximations for the extraction of drug-drug interactions from texts. The first approximation proposes a hybrid approach, which combines shallow parsing and pattern matching to extract relations between drugs from biomedical texts. The second approximation is based on a supervised machine learning approach, in particular, kernel methods. In addition, we have created and annotated the first corpus, DrugDDI, annotated with drug-drug interactions, which allow us to evaluate and compare both approximations. To the best of our knowledge, the DrugDDI corpus is the only available corpus annotated for drug-drug interactions and this thesis is the first work which addresses the problem of extracting drug-drug interactions from biomedical texts. We believe the DrugDDI corpus is an important contribution because it could encourage other research groups to research into this problem. We have also defined three auxiliary processes to provide crucial information, which will be used by the aforementioned approximations. These auxiliary tasks are as follows: (1) a process for text analysis based on the UMLS MetaMap Transfer tool (MMTx) to provide shallow syntactic and semantic information from texts, (2) a process for drug name recognition and classification, and (3) a process for drug anaphora resolution. Finally, we have developed a pipeline prototype which integrates the different auxiliary processes. The pipeline architecture allows us to easily integrate these modules with each of the approaches proposed in this thesis: pattern-matching or kernels. Several experiments were performed on the DrugDDI corpus. They show that while the first approximation based on pattern matching achieves low performance, the approach based on kernel-methods achieves a performance comparable to those obtained by approaches which carry out a similar task such as the extraction of protein-protein interactions. This work has been partially supported by the Spanish research projects: MAVIR consortium (S-0505/TIC-0267, www.mavir.net), a network of excellence funded by the Madrid Regional Government and TIN2007-67407-C03-01 (BRAVO: Advanced Multimodal and Multilingual Question Answering)

Network-driven strategies to integrate and exploit biomedical data

[eng] In the quest for understanding complex biological systems, the scientific community has been delving into protein, chemical and disease biology, populating biomedical databases with a wealth of data and knowledge. Currently, the field of biomedicine has entered a Big Data era, in which computational-driven research can largely benefit from existing knowledge to better understand and characterize biological and chemical entities. And yet, the heterogeneity and complexity of biomedical data trigger the need for a proper integration and representation of this knowledge, so that it can be effectively and efficiently exploited. In this thesis, we aim at developing new strategies to leverage the current biomedical knowledge, so that meaningful information can be extracted and fused into downstream applications. To this goal, we have capitalized on network analysis algorithms to integrate and exploit biomedical data in a wide variety of scenarios, providing a better understanding of pharmacoomics experiments while helping accelerate the drug discovery process. More specifically, we have (i) devised an approach to identify functional gene sets associated with drug response mechanisms of action, (ii) created a resource of biomedical descriptors able to anticipate cellular drug response and identify new drug repurposing opportunities, (iii) designed a tool to annotate biomedical support for a given set of experimental observations, and (iv) reviewed different chemical and biological descriptors relevant for drug discovery, illustrating how they can be used to provide solutions to current challenges in biomedicine.[cat] En la cerca d’una millor comprensió dels sistemes biològics complexos, la comunitat científica ha estat aprofundint en la biologia de les proteïnes, fàrmacs i malalties, poblant les bases de dades biomèdiques amb un gran volum de dades i coneixement. En l’actualitat, el camp de la biomedicina es troba en una era de “dades massives” (Big Data), on la investigació duta a terme per ordinadors se’n pot beneficiar per entendre i caracteritzar millor les entitats químiques i biològiques. No obstant, la heterogeneïtat i complexitat de les dades biomèdiques requereix que aquestes s’integrin i es representin d’una manera idònia, permetent així explotar aquesta informació d’una manera efectiva i eficient. L’objectiu d’aquesta tesis doctoral és desenvolupar noves estratègies que permetin explotar el coneixement biomèdic actual i així extreure informació rellevant per aplicacions biomèdiques futures. Per aquesta finalitat, em fet servir algoritmes de xarxes per tal d’integrar i explotar el coneixement biomèdic en diferents tasques, proporcionant un millor enteniment dels experiments farmacoòmics per tal d’ajudar accelerar el procés de descobriment de nous fàrmacs. Com a resultat, en aquesta tesi hem (i) dissenyat una estratègia per identificar grups funcionals de gens associats a la resposta de línies cel·lulars als fàrmacs, (ii) creat una col·lecció de descriptors biomèdics capaços, entre altres coses, d’anticipar com les cèl·lules responen als fàrmacs o trobar nous usos per fàrmacs existents, (iii) desenvolupat una eina per descobrir quins contextos biològics corresponen a una associació biològica observada experimentalment i, finalment, (iv) hem explorat diferents descriptors químics i biològics rellevants pel procés de descobriment de nous fàrmacs, mostrant com aquests poden ser utilitzats per trobar solucions a reptes actuals dins el camp de la biomedicina

Computational approaches for improving treatment and prevention of viral infections

The treatment of infections with HIV or HCV is challenging. Thus, novel drugs and new computational approaches that support the selection of therapies are required. This work presents methods that support therapy selection as well as methods that advance novel antiviral treatments. geno2pheno[ngs-freq] identifies drug resistance from HIV-1 or HCV samples that were subjected to next-generation sequencing by interpreting their sequences either via support vector machines or a rules-based approach. geno2pheno[coreceptor-hiv2] determines the coreceptor that is used for viral cell entry by analyzing a segment of the HIV-2 surface protein with a support vector machine. openPrimeR is capable of finding optimal combinations of primers for multiplex polymerase chain reaction by solving a set cover problem and accessing a new logistic regression model for determining amplification events arising from polymerase chain reaction. geno2pheno[ngs-freq] and geno2pheno[coreceptor-hiv2] enable the personalization of antiviral treatments and support clinical decision making. The application of openPrimeR on human immunoglobulin sequences has resulted in novel primer sets that improve the isolation of broadly neutralizing antibodies against HIV-1. The methods that were developed in this work thus constitute important contributions towards improving the prevention and treatment of viral infectious diseases.Die Behandlung von HIV- oder HCV-Infektionen ist herausfordernd. Daher werden neue Wirkstoffe, sowie neue computerbasierte Verfahren benötigt, welche die Therapie verbessern. In dieser Arbeit wurden Methoden zur Unterstützung der Therapieauswahl entwickelt, aber auch solche, welche neuartige Therapien vorantreiben. geno2pheno[ngs-freq] bestimmt, ob Resistenzen gegen Medikamente vorliegen, indem es Hochdurchsatzsequenzierungsdaten von HIV-1 oder HCV Proben mittels Support Vector Machines oder einem regelbasierten Ansatz interpretiert. geno2pheno[coreceptor-hiv2] bestimmt den HIV-2 Korezeptorgebrauch dadurch, dass es einen Abschnitt des viralen Oberflächenproteins mit einer Support Vector Machine analysiert. openPrimeR kann optimale Kombinationen von Primern für die Multiplex-Polymerasekettenreaktion finden, indem es ein Mengenüberdeckungsproblem löst und auf ein neues logistisches Regressionsmodell für die Vorhersage von Amplifizierungsereignissen zurückgreift. geno2pheno[ngs-freq] und geno2pheno[coreceptor-hiv2] ermöglichen die Personalisierung antiviraler Therapien und unterstützen die klinische Entscheidungsfindung. Durch den Einsatz von openPrimeR auf humanen Immunoglobulinsequenzen konnten Primersätze generiert werden, welche die Isolierung von breit neutralisierenden Antikörpern gegen HIV-1 verbessern. Die in dieser Arbeit entwickelten Methoden leisten somit einen wichtigen Beitrag zur Verbesserung der Prävention und Therapie viraler Infektionskrankheiten