Assisted Diagnosis of Parkinsonism Based on the Striatal Morphology

Parkinsonism is a clinical syndrome characterized by the progressive loss of striatal dopamine. Its diagnosis is usually corroborated by neuroimaging data such as DaTSCAN neuroimages that allow visualizing the possible dopamine deficiency. During the last decade, a number of computer systems have been proposed to automatically analyze DaTSCAN neuroimages, eliminating the subjectivity inherent to the visual examination of the data. In this work, we propose a computer system based on machine learning to separate Parkinsonian patients and control subjects using the size and shape of the striatal region, modeled from DaTSCAN data. First, an algorithm based on adaptative thresholding is used to parcel the striatum. This region is then divided into two according to the brain hemisphere division and characterized with 152 measures, extracted from the volume and its three possible 2-dimensional projections. Afterwards, the Bhattacharyya distance is used to discard the least discriminative measures and, finally, the neuroimage category is estimated by means of a Support Vector Machine classifier. This method was evaluated using a dataset with 189 DaTSCAN neuroimages, obtaining an accuracy rate over 94%. This rate outperforms those obtained by previous approaches that use the intensity of each striatal voxel as a feature.This work was supported by the MINECO/ FEDER under the TEC2015-64718-R project, the Ministry of Economy, Innovation, Science and Employment of the Junta de Andaluc´ıa under the P11-TIC-7103 Excellence Project and the Vicerectorate of Research and Knowledge Transfer of the University of Granada

Empirical Functional PCA for 3D Image Feature Extraction Through Fractal Sampling.

Medical image classification is currently a challenging task that can be used to aid the diagnosis of different brain diseases. Thus, exploratory and discriminative analysis techniques aiming to obtain representative features from the images play a decisive role in the design of effective Computer Aided Diagnosis (CAD) systems, which is especially important in the early diagnosis of dementia. In this work, we present a technique that allows using specific time series analysis techniques with 3D images. This is achieved by sampling the image using a fractal-based method which preserves the spatial relationship among voxels. In addition, a method called Empirical functional PCA (EfPCA) is presented, which combines Empirical Mode Decomposition (EMD) with functional PCA to express an image in the space spanned by a basis of empirical functions, instead of using components computed by a predefined basis as in Fourier or Wavelet analysis. The devised technique has been used to classify images from the Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative (ADNI) and the Parkinson Progression Markers Initiative (PPMI), achieving accuracies up to 93% and 92% differential diagnosis tasks (AD versus controls and PD versus Controls, respectively). The results obtained validate the method, proving that the information retrieved by our methodology is significantly linked to the diseases.This work was partly supported by the MINECO/ FEDER under TEC2015-64718-R and PSI2015- 65848-R projects and the Consejer´ıa de Innovaci´on, Ciencia y Empresa (Junta de Andaluc´ıa, Spain) under the Excellence Project P11-TIC-7103 as well as the Salvador deMadariaga Mobility Grants 2017. Data collection and sharing for this project was funded by the ADNI (National Institutes of Health Grant U01 AG024904) and DOD ADNI (Depart ment of Defense award number W81XWH-12-2- 0012). ADNI is funded by the National Institute on Aging, the National Institute of Biomedical Imaging and Bioengineering, and through generous contribu tions from the following: AbbVie, Alzheimer’s Asso ciation; Alzheimer’s Drug Discovery Foundation; Araclon Biotech; BioClinica, Inc.; Biogen; Bristol Myer Squibb Company; CereSpir, Inc.; Eisai Inc.; Elan Pharmaceuticals, Inc.; Eli Lilly and Company; EuroImmun; F. Ho mann-La Roche Ltd and its ali ated company Genentech, Inc.; Fujirebio; GE Health care; IXICO Ltd.; Janssen Alzheimer Immunother apy Research & Development, LLC.; Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development LLC.; Lumosity; Lundbeck; Merck & Co., Inc.; Meso Scale Diagnostics, LLC.; NeuroRx Research; Neurotrack Technologies; Novartis Pharmaceuticals Corporation; P zer Inc.; Piramal Imaging; Servier; Takeda Pharmaceutical Company; and Transition Therapeutics. The Canadian Institutes of Health Research is providing funds to support ADNI clin ical sites in Canada. Private sector contributions are facilitated by the Foundation for the National Institutes of Health (www.fnih.org). The grantee organization is the Northern California Institute for Research and Education, and the study is coor dinated by the Alzheimer’s Disease Cooperative Study at the University of California, San Diego. ADNI data are disseminated by the Laboratory for Neuro Imaging at the University of Southern Cali fornia. PPMI a public-private partnership is funded by the Michael J. Fox Foundation for Parkinson’s Research and funding partners, including [list the full names of all of the PPMI funding partners found at www.ppmi-info.org/fundingpartners]

Robust Ensemble Classification Methodology for I123-Ioflupane SPECT Images and Multiple Heterogeneous Biomarkers in the Diagnosis of Parkinson’s Disease

In last years, several approaches to develop an effective Computer-Aided-Diagnosis (CAD) system for Parkinson’s Disease (PD) have been proposed. Most of these methods have focused almost exclusively on brain images through the use of Machine-Learning algorithms suitable to characterize structural or functional patterns. Those patterns provide enough information about the status and/or the progression at intermediate and advanced stages of Parkinson’s Disease. Nevertheless this information could be insufficient at early stages of the pathology. The Parkinson’s ProgressionMarkers Initiative (PPMI) database includes neurological images along with multiple biomedical tests. This information opens up the possibility of comparing different biomarker classification results. As data come from heterogeneous sources, it is expected that we could include some of these biomarkers in order to obtain new information about the pathology. Based on that idea, this work presents an Ensemble Classification model with Performance Weighting. This proposal has been tested comparing Healthy Control subjects (HC) vs. patients with PD (considering both PD and SWEDD labeled subjects as the same class). This model combines several Support-Vector-Machine (SVM) with linear kernel classifiers for different biomedical group of tests—including CerebroSpinal Fluid (CSF), RNA, and Serum tests—and pre-processed neuroimages features (Voxels-As-Features and a list of definedMorphological Features) fromPPMI database subjects. The proposed methodology makes use of all data sources and selects the most discriminant features (mainly from neuroimages). Using this performance-weighted ensemble classification model, classification results up to 96% were obtained.This work was supported by the MINECO/FEDER under the TEC2015-64718-R project and the Ministry of Economy, Innovation, Science and Employment of the Junta de Andalucía under the Excellence Project P11-TIC-7103

Quantitative Intensity Harmonization of Dopamine Transporter SPECT Images Using Gamma Mixture Models

PURPOSE: Differences in site, device, and/or settings may cause large variations in the intensity profile of dopamine transporter (DAT) single-photon emission computed tomography (SPECT) images. However, the current standard to evaluate these images, the striatal binding ratio (SBR), does not efficiently account for this heterogeneity and the assessment can be unequivalent across distinct acquisition pipelines. In this work, we present a voxel-based automated approach to intensity normalize such type of data that improves on cross-session interpretation. PROCEDURES: The normalization method consists of a reparametrization of the voxel values based on the cumulative density function (CDF) of a Gamma distribution modeling the specific region intensity. The harmonization ability was tested in 1342 SPECT images from the PPMI repository, acquired with 7 distinct gamma camera models and at 24 different sites. We compared the striatal quantification across distinct cameras for raw intensities, SBR values, and after applying the Gamma CDF (GDCF) harmonization. As a proof-of-concept, we evaluated the impact of GCDF normalization in a classification task between controls and Parkinson disease patients. RESULTS: Raw striatal intensities and SBR values presented significant differences across distinct camera models. We demonstrate that GCDF normalization efficiently alleviated these differences in striatal quantification and with values constrained to a fixed interval [0, 1]. Also, our method allowed a fully automated image assessment that provided maximal classification ability, given by an area under the curve (AUC) of AUC = 0.94 when used mean regional variables and AUC = 0.98 when used voxel-based variables. CONCLUSION: The GCDF normalization method is useful to standardize the intensity of DAT SPECT images in an automated fashion and enables the development of unbiased algorithms using multicenter datasets. This method may constitute a key pre-processing step in the analysis of this type of images.Instituto de Salud Carlos III FI14/00497 MV15/00034Fondo Europeo de Desarrollo Regional FI14/00497 MV15/00034ISCIII-FEDER PI16/01575Wellcome Trust UK Strategic Award 098369/Z/12/ZNetherland Organization for Scientific Research NWO-Vidi 864-12-00

Statistical Neuroimage Modeling, Processing and Synthesis based on Texture and Component Analysis: Tackling the Small Sample Size Problem

The rise of neuroimaging in the last years has provided physicians and radiologist with the ability to study the brain with unprecedented ease. This led to a new biological perspective in the study of neurodegenerative diseases, allowing the characterization of different anatomical and functional patterns associated with them. CAD systems use statistical techniques for preparing, processing and extracting information from neuroimaging data pursuing a major goal: optimize the process of analysis and diagnosis of neurodegenerative diseases and mental conditions. With this thesis we focus on three different stages of the CAD pipeline: preprocessing, feature extraction and validation. For preprocessing, we have developed a method that target a relatively recent concern: the confounding effect of false positives due to differences in the acquisition at multiple sites. Our method can effectively merge datasets while reducing the acquisition site effects. Regarding feature extraction, we have studied decomposition algorithms (independent component analysis, factor analysis), texture features and a complete framework called Spherical Brain Mapping, that reduces the 3-dimensional brain images to two-dimensional statistical maps. This allowed us to improve the performance of automatic systems for detecting Alzheimer's and Parkinson's diseases. Finally, we developed a brain simulation technique that can be used to validate new functional datasets as well as for educational purposes

Clinical correlates and advanced processing of the dopamine transporter spect - applications in parkinsonism.

La visualización del transportador de dopamina (DAT) a través del SPECT con [123I]FP-CIT es una prueba de imagen ampliamente usada en el diagnóstico de la enfermedad de Parkinson (EP) y otros trastornos del movimiento que cursan con síntomas parkinsonianos. Dicha imagen permite visualizar y cuantificar los niveles de DAT en el estriado y sus regiones putamen y caudado, y es por tanto una herramienta útil para evaluar in-vivo el estado de las terminales presinápticos dopaminérgicos de la vía nigroestriada. En la práctica clínica es comúnmente utilizado para la diferenciación de parkinsonismos neurodegenerativos con afectación presináptica y otros trastornos del movimiento con síntomas similares pero sin afectación presináptica como el temblor esencial. En la imagen se suele observar un patrón de degeneración postero-anterior que se corresponde con la progresión de síntomas en la EP debido a la afectación progresiva de los circuitos de los ganglios basales. De hecho, numerosos estudios han mostrado que la falta de DAT en el putamen y caudado se correlacionan con síntomas motores y cognitivos, respectivamente. Sin embargo, a pesar de su uso extendido, su uso clínico dado los métodos de evaluación actuales se limita a determinar la presencia o no de degeneración nigroestriada. En esta tesis se plantea como hipótesis que el uso de métodos de procesamiento y evaluación más sofisticados, utilizando técnicas de procesamiento de imágenes y de reconocimiento de patrones a nivel de vóxel, podría potenciar el desarrollo de nuevas aplicaciones clínicas; incluyendo la evaluación de síntomas y el diagnóstico diferencial entre parkinsonismos. Para ello, hemos caracterizado clínicamente y recogido imágenes de SPECT de cientos de pacientes con EP y otros parkinsonismos, persiguiendo dos objetivos globales: i) investigar ciertos conceptos actuales sobre los síntomas motores y cognitivos en la EP; y ii) desarrollar nuevos métodos de procesamiento y evaluación que permitan extender el rango actual de aplicaciones clínicas de dicha prueba. Se presentan un total de 5 publicaciones agrupadas en dos temáticas, una para cada objetivo global. En la primera temática, se engloban dos trabajos con títulos: 1) Lower levels of uric acid and striatal dopamine in non-tremor dominant Parkinson's disease subtype, Plos One 2017 Mar 30;12(3):e0174644; y 2) Genetic factors influencing frontostriatal dysfunction and the development of dementia in Parkinson's disease, Plos One 2017 Apr 11;12(4):e0175560. En el trabajo 1 se investigaron las diferencias entre los niveles de ácido úrico y dopamina estriatal en los subtipos motores de EP: tremorígeno, intermedio, y con trastorno de la marcha e inestabilidad postural. Estudiamos 75 pacientes con EP de larga evolución y encontramos que aquellos que presentaron un predominio de temblor al inicio y mantuvieron este fenotípo clinico durante el curso de la enfermedad, tuvieron niveles de ácido úrico y dopamina estriatal mayores que aquellos que desarrollaron trastorno de la marcha e inestabilidad postural. Además, los niveles de ácido úrico y de dopamina estriatal se correlacionaron. Como conclusión, especulamos que niveles bajos de este antioxidante natural (el ácido úrico) puede reducer los niveles de neuroprotección y por tanto influenciar el perfil y curso de fenotipo motor en la EP. En el trabajo 2 se investigó la contribución de los principales factores genéticos descritos en la literatura en los síndromes duales de deterioro cognitivo en la EP (fronto-estriatal que conlleva un alto riesgo de síndrome disejecutivo – causado por falta de dopamina – y posterior-cortical que conlleva un alto riesgo de demencia). Evaluamos la imagen, el estado cognitivo y el genotipo de 298 pacientes con EP. Como resultado, observamos que el alelo APOE2, los polimorfismos SNCA rs356219 y COMT Val158Met, y las variantes patogénicas en GBA se asociaron con los niveles de denervación dopaminérgica estriatal, mientras que el alelo APOE4 y de nuevo las variaciones patogénicas en GBA se asociaron con el desarrollo de demencia (sugiriendo un doble rol del gen GBA). No encontramos ninguna relación del haplotipo MAPT H1 en ninguno de los síndromes. Concluimos que la dicotomía de los síndromes duales puede estar conducida por una dicotomía en estos factores genéticos. En la segunda temática, se presentan otros 3 trabajos más centrados en el desarrollo de metodología, titulados: 3) Machine learning models for the differential diagnosis of vascular parkinsonism and Parkinson's disease using [123I]FP-CIT SPECT, European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, 2015 Jan;42(1):112-9; 4) A Bayesian spatial model for neuroimaging using multiscale functional parcellations, En revisión en la revista euroimage; y un último trabajo que está en elaboración y cuyos resultados preliminares fueron presentados recientemente: 5) Probabilistic intensity normalization of PET/SPECT images via Variational mixture of Gamma distributions, 30th Neural Information and Processing Systems Conference, November 2016, Barcelona, Spain. En el trabajo 3 se desarrollaron algoritmos usando imágenes de SPECT para distinguir un parkinsonismo secundario – el parkinsonismo vascular (PV) – de la EP. Observamos que una simple regresión logística – incluyendo los valores medios de captación estriatales, junto con el sexo, la edad, y los años de evolución – diferenció ambas entidades con un 90% de exactitud. De manera similar, encontramos que el uso de algoritmos objetivos y automáticos usando técnicas de machine learning basadas en vóxeles también discriminaron ambas entidades con un 90% de exactitud. Concluimos que el diagnóstico diferencial de ambas enfermedades puede ser asistido por algoritmos automáticos basados en imagen. En el trabajo 4 se desarrolló una nueva metodología, más allá del método estándar basado en vóxeles, para realizar inferencias en neuroimagen funcional. Se desarrolló un modelo multivariado espacial que permitió modelar imágenes de SPECT de sujetos sanos de manera muy eficiente con un número de parámetros muy inferior al número de vóxeles. Dicho modelo consiste en una superposición lineal de funciones base utilizando subparcelaciones multi-escala del estriado, éstas obtenidas tras procesar imágenes de resonancia magnética funcional. También demostramos la utilidad de nuestro modelo para desarrollar aplicaciones clínicas mediante la construcción de clasificadores para diferenciar la EP de controles sanos y un parkinsonismo atípico: la parálisis supranuclear progresiva. Esta nueva metodología ofrece ventajas sin precedentes para el análisis de neuroimagen con respecto al clásico modelo lineal general univariado basado en vóxel, incluyendo: i) mayor interpretabilidad de las señales cerebrales; ii) modelos parsimoniosos y por tanto incremento del poder estadístico; y iii) modelado de la correlación espacial entre regiones y a distintos niveles de granuralidad en neuroimagen funcional. Además, desarrollamos metodología bayesiana para detectar de manera automática (y cuantificar la incertidumbre) las regiones cerebrales que estén relacionadas con ciertas variables fenotípicas. En el trabajo 5 se desarrolló un método para armonizar la intensidad de las imágenes de SPECT producidas por distintos fabricantes (y calibración) de cámaras Gamma. El método se basa en modelar el histograma de la imagen con un modelo mixto de distribuciones Gamma. Se utilizó la función de densidad acumulada de la distribución Gamma que modela la región específica de captación para reparametrizar la imagen con valores de vóxel entre 0 y 1. Observamos que dicha normalización mejoró sustancialmente (hasta un 10%) el diagnóstico de EP cuando los algoritmos se desarrollaron usando imágenes de distintas cámaras y/o calibraciones. Dicha normalización puede suponer un paso clave en pre-procesado de estas imágenes de cara a la realización de estudios multicéntricos y el desarrollo de aplicaciones clínicas generalizables. Como conclusión es importante resaltar la relevancia de los trabajos. En los trabajos 1 y 2 hemos aportado resultados con biomarcadores de valor pronóstico en la progresión de la EP. En los trabajos 3, 4 y 5, hemos aportado una nueva metodología, muy superior a la existente, de procesamiento y evaluación de esta prueba de imagen. La metodología desarrollada en el trabajo 4 permite explorar regiones cerebrales a un de nivel de complejidad espacial y granularidad sin precedentes. Por ello, nuestro modelo podría captar las diferencias entre las imágenes de pacientes con distintas patologías y/o entre síntomas específicos residir en patrones espaciales sutiles y complejos. De hecho, en los trabajos 3 y 4 aportamos resultados excelentes en la diferenciación de la EP con otros síndromes parkinsonianos. Además, el trabajo 5 tiene el potencial de constituirse en el campo como un paso fundamental de pre-procesado, especialmente en estudios ulticéntricos y estudios que pretendan desarrollar aplicaciones clínicas generalizables, independientemente de la cámara Gamma y el centro donde se realice la prueba. Es importante señalar además que los métodos desarrollados se podrían igualmente aplicar para procesar y evaluar otro tipo de imágenes de medicina nuclear y/u otras regiones cerebrales. Es por ello que esperamos que este trabajo tenga un gran impacto en general en la evaluación de este tipo de imágenes y en el desarrollo de algoritmos que den soporte a la decisiones clínicas en trastornos del movimiento y potencialmente en otras enfermedades.The imaging of the dopamine transporter (DAT) with [123I]FP-CIT SPECT is a routinely used assessment in the diagnostic pipeline of Parkinson’s disease (PD) and other movement disorders that present with parkinsonian symptoms. In this scan, the levels of striatal DAT can be visualized and quantified, also at the region-of-interest (ROI) level in putamen and caudate, and therefore it constitutes an useful tool to assess in-vivo the state of the dopaminergic presynaptic terminals in the nigrostriatal pathway. In routine clinical practice it is especially utilized for the differential diagnlosis of presynaptic neurodegenerative disorders like PD and other non-presynaptic movement disorders like essential tremor. Also, numerous research studies have shown that striatal DAT deficits quantitatively correlate with motor and cognitive impairment in PD. Indeed, it can be seen in the image a posterior-to-anterior pattern of degeneration that well corresponds with disease progression due to the progressive lost of dopaminergic input into the motor and associative loops between the basal ganglia and the cortex. However, despite its known utility and widespread availability, its use with current assessment methods in real clinical practice is limited to determining the presence of nigrostriatal degeneration at a single-subject level in a binary fashion. We hypothesized in this thesis that an enhanced processing and assessment of this scan with modern image processing and pattern recognition techniques may help to boost its use in the clinic with new and more accurate applications, including symptom risk assessment and differential diagnosis with other parkinsonisms. We collected DAT scans of several hundreds of well-clinicallyphenotyped patients with PD and other parkinsonims, envisaging two main global objectives: i) to investigate some trending hypotheses and concepts about the motor and cognitive impairment in PD; and ii) to develop new processing and evaluation strategies with computational techniques to shed light into new clinical applications. A total of 5 publications are herein presented and grouped in two themes, one for each global objective. In the first theme, two works are presented, entitled: 1) Lower levels of uric acid and striatal dopamine in non-tremor dominant Parkinson's disease subtype, Plos One 2017 Mar 30;12(3):e0174644; and 2) Genetic factors influencing frontostriatal dysfunction and the development of dementia in Parkinson's disease, Plos One 2017 Apr 11;12(4):e0175560. In work 1 we investigated the differences in uric acid and striatal DAT in PD motor subtypes: tremor-dominant, intermediate, or postural instability and gait disorder (PIGD). We studied 75 PD patients of long-term evolution and found that those who presented with a tremor onset and maintained predominance of tremor, or, to a lesser extent, evolved to an intermediate phenotype, had higher levels of uric acid and striatal DAT binding than those who developed a IGD phenotype. We also found that uric acid and striatal DAT levels were highly correlated. We speculate that low levels of this natural antioxidant may lead to a lesser degree of neuroprotection and could therefore influence the motor phenotype and course. In work 2 we investigated the contribution to the dual syndromes of cognitive impairment in PD (frontostriatal dopamine-mediated and posterior cortical leading to dementia) of the main genetic risk factors decribed in the literature. We evaluated the scans, the cognitive status, and the genotypes of 298 PD patients and found that APOE2 allele, SNCA rs356219 and COMT Val158Met polymorphisms, and deleterious variants in GBA influenced striatal dopaminergic depletion, and that APOE4 allele and deleterious variants in GBA influenced dementia, thus suggesting a doubleedged role for GBA. We did not found any role of MAPT H1 haplotype. We conclude that the dichotomy of the dual syndromes may be driven by a broad dichotomy in these genetic factors. In the second theme, we present three other works with more focus on methodology, entitled: 3) Machine learning models for the differential diagnosis of vascular parkinsonism and Parkinson's disease using [123I]FP-CIT SPECT, European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, 2015 Jan;42(1):112-9; 4) A Bayesian spatial model for neuroimaging using multiscale functional parcellations, Under Review in Neuroimage; and a last piece of work that it is in preparation for submission and that I have adapted for this thesis from 5) Probabilistic intensity normalization of PET/SPECT images via Variational mixture of Gamma distributions, 30th Neural Information and Processing Systems Conference, November 2016, Barcelona, Spain. In work 3 we developed analytical models using DAT SPECT data to discriminate vascular parkinsonism (VP) from PD. We collected scans from 80 VP and 164 PD and found that a simple logistic regression using the quantification of the striatal subregions putamen and caudate together with age, sex and disease duration discriminated both entities with over 90% accuracy. Also, we found that the use of more automated and rater-independent machine learning algorithms such as support vector machines with the voxel-wise data of the striatum also gives discrimination accuracy over 90%. We conclude that the differential diagnosis of both diseases can be aided by automated image-based algorithms. In work 4 we developed a new anaylsis framework to perform inferences with functional neuroimaging data. We developed a multivariate spatial model by which an imaged brain region can be efficiently represented in low dimensions with a linear superposition of basis functions. To demonstrate, we accurately modeled DATSCAN images from healthy subjects with a linear combination of multi-resolutional striatum parcellations derived from functional MRI experiments. We also demonstrate the utility of our model to develop clinical application by constructing accurate classifiers to differentiate PD from normal controls and patients with an atypical parkinsonism: the progressive supranuclear palsy. This approach offers unprecedent benefits with respect to classical univariate voxel methods, including: i) greater biological interpretability of the detected brain signals ii) parsimonity in the models and hence gain in statistical power; and iii) multi-range modeling of the spatial dependencies in brain images. Furthermore, we provide a bayesian analysis framework to automatically identifying brain subregions/subnetworks that are meaningful for particular phenotypic variables. In work 5 we developed a voxel-based intensity normalization method for DAT SPECT images aiming at overcoming the liminations of the current ROI-based normalization standard, namely ROI delineation dependence and intensity values dependence on Gamma camera. We found that the intensity histogram of a DAT SPECT image can be modeled as a mixture model of Gamma distributions. The cumulative distribution function (CDF) of the fitted Gamma distributions can be used to re-cast the voxel intensity values into a new normalized feature space between 0 and 1. We found that this re-parametrization equalized intensity across cameras and drastically improved the accuracy of PD diagnosis (up to 10%) when images from different cameras were pooled. Importantly, our method may constitute a key pre-processing step for group-level and multi-center studies. As a final remark, it is important to stress the relevance of the work. In the works 1 and 2, we have provided new insights on biomarkers that have prognostic value in the progression of PD. In the works 3, 4 and 5, which set the grounds of a new powerful approach to process and evaluate these images. The machine learning framework developed in work 4) allows to exploring brain regions at a unprecedent level of spatial complexity and granurality. Thus, challenging tasks such as the differential diagnosis between different parkinsonian disorders or the identification of fine-grained regions/networks responsible for specific parkinsonian symptoms can be tackled with the proposed approach. In fact, we obtained excellent results in works 3 and 4 in the differentiation of PD from other parkinsonian syndromes. Also, the work 5 may constitute a fundamental pre-processing step, especially in multi-center studies and studies aiming at developing generalizable clinical applications, regardless of the Gamma camera manufacturer and site where the scan is made. It is important to note that, besides DATSCAN, these methods could be also applied to other nuclearmedicine images and/or brain regions. We hope that this work will have an impact in the assessment of this type of images and in the development of algorithms supporting clinical decisions in movement disorders and potentially in other diseases as well.Premio Extraordinario de Doctorado U

Robust identification of Parkinson\u27s disease subtypes using radiomics and hybrid machine learning

OBJECTIVES: It is important to subdivide Parkinson\u27s disease (PD) into subtypes, enabling potentially earlier disease recognition and tailored treatment strategies. We aimed to identify reproducible PD subtypes robust to variations in the number of patients and features. METHODS: We applied multiple feature-reduction and cluster-analysis methods to cross-sectional and timeless data, extracted from longitudinal datasets (years 0, 1, 2 & 4; Parkinson\u27s Progressive Marker Initiative; 885 PD/163 healthy-control visits; 35 datasets with combinations of non-imaging, conventional-imaging, and radiomics features from DAT-SPECT images). Hybrid machine-learning systems were constructed invoking 16 feature-reduction algorithms, 8 clustering algorithms, and 16 classifiers (C-index clustering evaluation used on each trajectory). We subsequently performed: i) identification of optimal subtypes, ii) multiple independent tests to assess reproducibility, iii) further confirmation by a statistical approach, iv) test of reproducibility to the size of the samples. RESULTS: When using no radiomics features, the clusters were not robust to variations in features, whereas, utilizing radiomics information enabled consistent generation of clusters through ensemble analysis of trajectories. We arrived at 3 distinct subtypes, confirmed using the training and testing process of k-means, as well as Hotelling\u27s T2 test. The 3 identified PD subtypes were 1) mild; 2) intermediate; and 3) severe, especially in terms of dopaminergic deficit (imaging), with some escalating motor and non-motor manifestations. CONCLUSION: Appropriate hybrid systems and independent statistical tests enable robust identification of 3 distinct PD subtypes. This was assisted by utilizing radiomics features from SPECT images (segmented using MRI). The PD subtypes provided were robust to the number of the subjects, and features

Mecanismos fisiopatólogicos del Trastorno de control de Impulsos en la enfermedad de Parkinson

276 p.La presente tesis se ha centrado en el estudio de los mecanismos fisiopatológicos del trastorno de control de impulsos (TCI) en pacientes con enfermedad de Parkinson (EP). El TCI es una complicación relevante ya que es frecuente y grave en muchas ocasiones, comportando una elevada disrupción de la vida del paciente y su entorno que puede llevar hasta al suicidio en los casos más graves. A pesar de las importantes repercusiones, sus mecanismos fisiopatológicos son desconocidos, habiéndose descrito resultados contradictorios a múltiples niveles de estudio, pero especialmente en los estudios de imagen. Esta tesis se ha realizado no sólo con el ánimo de comprender los mecanismos por los que ocurre, sino también con el objetivo de ampliar las herramientas de detección de los sujetos que serán más sensibles al desarrollo de esta complicación tras el inicio de la terapia de reposición dopaminérgica. Por este motivo, se ha realizado en estos pacientes una aproximación multimodal de neuroimagen desde diversas técnicas, con el objetivo de entender la interacción entre el impacto de la degeneración dopaminérgica y elreemplazo terapéutico en aspectos críticos del comportamiento humano, contribuyendo a delinear los posibles correlatos neurales relacionados con esta complicación en los pacientes con EP. El hecho de investigar y profundizar en los circuitos cerebrales que se encuentran alterados en este tipo de pacientes, podría abrir una puerta a la hora de tratar esta complicación una vez establecida, quizá fundamentando las bases de la terapia con ECP con electrodos direccionales y otros tratamientos focalizados en áreas pertenecientes al circuito límbico. Este trabajo también contribuiría al descubrimiento de biomarcadores de neuroimagen que pudiesen identificar pacientes con EP susceptibles de desarrollar un TCI, con el objetivo de su prevención evitando terapias con agonistas dopaminérgicos en dichos casos. Esta tesis se divide en tres subapartados en las que en (i) el primero estudiamos el patrón de denervación dopaminérgica de estos pacientes así como su asociación con el metabolismo cerebral y con diferentes características clínicas y cognitivas. Esto ha dado lugar a un artículo ya publicado en Eur J Nucl Med Mol Imaging. (ii) En segundo lugar se ha investigado la conectividad funcional dinámica en la Resonancia Magnética funcional en reposo en estos pacientes así como las propiedades topológicas de la misma mediante un análisis de teoría de grafos. Este artículo está actualmente en revisión por la revista Parkinsonism and related disorders journal. (iii) Por último en estos pacientes se ha estudiado la activación cerebral, el curso temporal de la misma y la mediación de la conectividad funcional mientras estos pacientes se enfrentaban en la Resonancia Magnética funcional al Juego de Azar de Iowa, una tarea de toma de decisiones y de control inhibitorio.Resumiendo los resultados: el estudio de la denervación dopaminérgica estriatal, muestra en estos pacientes una denervación dopaminérgica en el estriado ventral característica, paralela a la gravedad de su sintomatología y en asociación directa con una disminución de metabolismo cerebral en áreas pertenecientes al sistema mesocorticolimbico en reposo. Además se ha estudiado por primera vez la dinámica de la conectividad funcional también en reposo, en la que se aprecia que las alteraciones de estos pacientes exceden una disfunción en regiones cerebrales localizadas y se extienden a nivel de la comunicación entre redes, presentando una tendencia a mostrar un aumento de la conectividad funcional a nivel local en áreas concretas que intervienen en la evaluación del estímulo a expensas de una tendencia a reducir la conectividad a larga distancia. Este aumento del mantenimiento en este patrón de conectividad concreto, se asocia en estos pacientes tanto al aumento de impulsividad como a la mayor búsqueda de novedad como rasgo de personalidad del sujeto. De la misma manera, el estudio de las propiedades topológicas de estas alteraciones en la conectividad de estos pacientes, nos muestra una elevada eficiencia local en la comunicación entre estas áreas. Estos resultados nos muestran patrones específicos de estos pacientes en reposo, tanto a nivel molecular como de Resonancia Magnética funcional, que se hacen más patentes conforme se acentúa la gravedad del TCI, los cuales podrían plantearse como biomarcadores de imagen de pacientes expuestos al desarrollo de esta complicación. Por último, al enfrentar a estos sujetos a una tarea de toma de decisiones y control inhibitorio, se aprecia una mayor activación de las áreas implicadas tanto en procesos de recompensa como de inhibición. Esto puede traducir la disfunción regional evidenciada previamente en el estudio metabólico desde la otra cara de la moneda, en la que se apreciaría un aumento de activación como reflejo de un posible mecanismo compensatorio para controlar las elecciones de riesgo. Además en estos pacientes se constata una respuesta de activación más precoz, que podría ser el reflejo de la predicción inicial de errores y la asignación de relevancia que precede a la toma de decisiones. Hay que destacar, que en esta tesis se enfatiza el estriado ventral como estructura clave que lleva a la disfunción de otras áreas pertenecientes al circuito mesocorticolímbico en paralelo a un aumento del desarrollo y gravedad del TCI en pacientes con EP. Además, se describe por primera vez la implicación del núcleo subtalámico derecho en una tarea de impulsividad cognitiva y la exclusividad de esta implicación en pacientes con EP y TCI, lo cual podría tener relevancia clínica en el marco terapeútico de la modulación conductual mediante estimulación cerebral profunda del núcleo subtalámico