Hierarchical Bayesian inference for ion channel screening dose-response data

Dose-response (or 'concentration-effect') relationships commonly occur in biological and pharmacological systems and are well characterised by Hill curves. These curves are described by an equation with two parameters: the inhibitory concentration 50% (IC50); and the Hill coefficient. Typically just the 'best fit' parameter values are reported in the literature. Here we introduce a Python-based software tool, PyHillFit , and describe the underlying Bayesian inference methods that it uses, to infer probability distributions for these parameters as well as the level of experimental observation noise. The tool also allows for hierarchical fitting, characterising the effect of inter-experiment variability. We demonstrate the use of the tool on a recently published dataset on multiple ion channel inhibition by multiple drug compounds. We compare the maximum likelihood, Bayesian and hierarchical Bayesian approaches. We then show how uncertainty in dose-response inputs can be characterised and propagated into a cardiac action potential simulation to give a probability distribution on model outputs

Modeling Human Atrial Patho-Electrophysiology from Ion Channels to ECG - Substrates, Pharmacology, Vulnerability, and P-Waves

Half of the patients suffering from atrial fibrillation (AF) cannot be treated adequately, today. This thesis presents multi-scale computational methods to advance our understanding of patho-mechanisms, to improve the diagnosis of patients harboring an arrhythmogenic substrate, and to tailor therapy. The modeling pipeline ranges from ion channels on the subcellular level up to the ECG on the body surface. The tailored therapeutic approaches carry the potential to reduce the burden of AF

Four Ways to Fit an Ion Channel Model

© 2019 Biophysical Society Mathematical models of ionic currents are used to study the electrophysiology of the heart, brain, gut, and several other organs. Increasingly, these models are being used predictively in the clinic, for example, to predict the risks and results of genetic mutations, pharmacological treatments, or surgical procedures. These safety-critical applications depend on accurate characterization of the underlying ionic currents. Four different methods can be found in the literature to fit voltage-sensitive ion channel models to whole-cell current measurements: method 1, fitting model equations directly to time-constant, steady-state, and I-V summary curves; method 2, fitting by comparing simulated versions of these summary curves to their experimental counterparts; method 3, fitting to the current traces themselves from a range of protocols; and method 4, fitting to a single current trace from a short and rapidly fluctuating voltage-clamp protocol. We compare these methods using a set of experiments in which hERG1a current was measured in nine Chinese hamster ovary cells. In each cell, the same sequence of fitting protocols was applied, as well as an independent validation protocol. We show that methods 3 and 4 provide the best predictions on the independent validation set and that short, rapidly fluctuating protocols like that used in method 4 can replace much longer conventional protocols without loss of predictive ability. Although data for method 2 are most readily available from the literature, we find it performs poorly compared to methods 3 and 4 both in accuracy of predictions and computational efficiency. Our results demonstrate how novel experimental and computational approaches can improve the quality of model predictions in safety-critical applications

Modeling Human Atrial Patho-Electrophysiology from Ion Channels to ECG - Substrates, Pharmacology, Vulnerability, and P-Waves

Half of the patients suffering from atrial fibrillation (AF) cannot be treated adequately, today. This book presents multi-scale computational methods to advance our understanding of patho-mechanisms, to improve the diagnosis of patients harboring an arrhythmogenic substrate, and to tailor therapy. The modeling pipeline ranges from ion channels on the subcellular level up to the ECG on the body surface. The tailored therapeutic approaches carry the potential to reduce the burden of AF

Characterizing Atrial Fibrillation Substrate by Electrogram and Restitution Analysis

Vorhofflimmern ist die häufigste supraventrikuläre Arrhythmie in der klinischen Praxis. Es gibt Hinweise darauf, dass pathologisches Vorhofsubstrat (Fibrose) eine zentrale mechanistische Rolle bei der Aufrechterhaltung von Vorhofflimmern spielt. Die Behandlung von Vorhofflimmern erfolgt durch Ablation des fibrotischen Substrats. Der Nachweis eines solchen Substrats ist jedoch eine ungelöste Herausforderung, was durch die mangelnden positiven klinischen Ablationsergebnisse ersichtlich wird. Daher ist das Hauptthema dieser Arbeit die Charakterisierung des atrialen Substrats. Die Bestimmung von Signalmerkmalen an Stellen mit fibrotischem Substrat erleichtert die Erkennung und anschließende Ablation solcher Areale in Zukunft. Darüber hinaus kann das Verständnis der Art und Weise, wie diese Areale das Vorhofflimmern aufrechterhalten, die positiven Ergebnisse von Ablationseingriffen verbessern. Schließlich kann Restitutionsinformation ein weiteres Instrument zur Substratcharakterisierung sein, das bei der Unterscheidung zwischen pathologischen und nicht-pathologischen Arealen helfen und somit das Ablationsergebnis weiter verbessert. In dieser Arbeit werden zwei Ansätze zur Substratcharakterisierung vorgestellt: Zunächst wurde eine Charakterisierung des Substrats mit Hilfe des intraatrialen Elektrogramms vorgenommen. Dazu wurde eine Auswahl spezifischer Merkmale des Elektrogramms an Positionen evaluiert, die eine Terminierung von Vorhofflimmern nach Ablation zur Folge hatten. Die Studie beinhaltete 21 Patienten, bei denen eine Ablation nach Pulmonalvenenisolation das klinisch persistierende Vorhofflimmern beendete. Der klinisch vorgeschlagene Grenzwert der Spannungsamplitude von <0:5 mV wurde genutzt, um die Positionen der Ablation zu definieren. Die Bereiche, in denen das Vorhofflimmern erfolgreich terminiert wurde, wiesen ausgeprägte Elektrogramm-Muster auf. Diese waren gekennzeichnet durch kurze lokale Zykluslängen, die fraktionierte Potentiale und Niederspannungspotentiale enthielten. Gleichzeitig zeigten sie eine lokale Konsistenz und deckten einen Großteil der lokalen Vorhofflimmer-Zykluslänge ab. Die meisten dieser Bereiche wiesen auch im Sinusrhythmus pathologisch verzögerte atriale Spätpotentiale und fraktionierte Elektrogramme auf. Im zweiten Teil der Arbeit wurden Restitutionsdaten der lokalen Amplitude und der lokalen Leitungsgeschwindigkeit (CV) erfasst und genutzt, um daraus Informationen über das zugrunde liegende Substrat abzuleiten. Die Daten zur Restitution wurden von 22 Patienten mit Vorhofflimmern aus zwei Kliniken unter Verwendung eines S1S2-Protokolls mit Stimulationsintervallen von 180 ms bis 500 ms gewonnen. Um Restitutionsdaten der Patientengruppe zu erhalten, musste ein automatisierter Algorithmus entwickelt werden, der in der Lage ist, große Mengen an Stimulationsprotokolldaten zu lesen, zu segmentieren und auszuwerten. Dieser Algorithmus wurde in der vorliegenden Arbeit entwickelt und CVAR-Seg genannt. Der CVAR-Seg Algorithmus bietet eine rauschresistente Signalsegmentierung, die mit extremen Rauschpegeln getestet wurde, die weit über dem erwarteten klinischen Pegel lagen. CVAR-Seg wurde unter einer Open-Source-Lizenz für die Allgemeinheit bereitgestellt. Es ermöglicht aufgrund seines modularen Aufbaus den einfachen Austausch einzelner Verfahrensschritte durch alternative Methoden entsprechend den Bedürfnissen des Anwenders. Darüber hinaus wurde im Rahmen dieser Studie eine neuartige Methode, die sogenannte inverse Doppelellipsenmethode, zur Bestimmung der lokalen CV etabliert. Diese Methode schätzt die CV, die Faserorientierung und den Anisotropiefaktor bei beliebiger Elektrodenanordnung. In Simulationen reproduzierte die Doppelellipsenmethode die vorherrschende CV, Faserorientierung und Anisotropie genauer und robuster als die aktuell gängigste Methode. Zusätzlich erwies sich diese Methode als echtzeittauglich und könnte daher in klinischen Elektrophysiologiesystemen eingesetzt werden. Die Doppelellipsenmethode würde durch die lokalisierte Vermessung des Vorhofsubstrats ermöglichen während eines Kartierungsverfahrens gleichzeitig eine CV-Karte, eine Anisotropieverhältniskarte und eine Faserkarte zu erstellen. Die Restitutionsinformationen der Patientenkohorte wurden mit der CVARSeg-Pipeline und der inversen Doppelellipsenmethode ausgewertet, um Amplituden- und CV-Restitutionskurven zu erhalten. Zur Anpassung der Restitutionskurven wurde eine monoexponentielle Funktion verwendet. Die Parameter der angepassten Funktion, die die Restitutionskurven abbilden, wurden verwendet, um Unterschiede in den Restitutionseigenschaften zwischen pathologischem und nicht-pathologischem Substrat zu erkennen. Das Ergebnis zeigte, dass klinisch definierte pathologische Bereiche durch eine reduzierte Amplitudenasymptote und einen steilen Kurvenabfall bei erhöhter Stimulationsrate gekennzeichnet waren. CV-Kurven zeigten eine reduzierte Asymptote und eine große Variation im Parameter der den Kurvenabfall beschreibt. Darüber hinaus wurden die Restitutionsunterschiede innerhalb des Vorhofs an der posterioren und anterioren Wand verglichen, da die Literatur keine eindeutigen Ergebnisse lieferte. In dieser Arbeit wurde nachgewiesen, dass die posteriore Vorhofwand Amplituden- und CV-Restitutionskurven mit höherer Asymptote und moderaterer Krümmung verglichen mit der anterioren Vorhofwand aufweist. Um über den empirisch beschriebenen manuellen Schwellenwert hinauszugehen, wurde der Parameterraum, der von den Anpassungsparametern der Amplituden- und CV-Restitutionskurven aufgespannt wird, nach natürlich vorkommenden Clustern durchsucht. Obgleich Cluster vorhanden waren, deutete ihre unzureichende Trennung auf einen kontinuierlichen, sich mit dem Schweregrad der Substratpathologie verändernden Verlauf der Amplituden- und CV-Kurven hin. Schließlich wurde eine einfachere und schnellere Methode zur Erfassung von Restitutionsdaten vorgestellt, die einen vergleichbaren Informationsgehalt auf der Grundlage der maximalen Steigung anstelle einer vollständigen Restitutionskurve liefert. In dieser Arbeit werden zwei neue Methoden vorgestellt, der CVAR-Seg-Algorithmus und die inverse Doppelellipsenmethode, die eine Auswertung von S1S2 Stimulationsprotokollen und die Bestimmung der lokalen Leitungsgeschwindigkeit beschleunigen und verbessern. Darüber hinaus werden in dieser Arbeit Merkmale von pathologischem Gewebe definiert, die zur Identifizierung von Arrhythmiequellen beitragen. Somit trägt diese Arbeit dazu bei, die Therapie von Vorhofflimmern in Zukunft zu verbessern

Considering discrepancy when calibrating a mechanistic electrophysiology model

Uncertainty quantification (UQ) is a vital step in using mathematical models and simulations to take decisions. The field of cardiac simulation has begun to explore and adopt UQ methods to characterize uncertainty in model inputs and how that propagates through to outputs or predictions; examples of this can be seen in the papers of this issue. In this review and perspective piece, we draw attention to an important and under-addressed source of uncertainty in our predictions—that of uncertainty in the model structure or the equations themselves. The difference between imperfect models and reality is termed model discrepancy, and we are often uncertain as to the size and consequences of this discrepancy. Here, we provide two examples of the consequences of discrepancy when calibrating models at the ion channel and action potential scales. Furthermore, we attempt to account for this discrepancy when calibrating and validating an ion channel model using different methods, based on modelling the discrepancy using Gaussian processes and autoregressive-moving-average models, then highlight the advantages and shortcomings of each approach. Finally, suggestions and lines of enquiry for future work are provided. This article is part of the theme issue ‘Uncertainty quantification in cardiac and cardiovascular modelling and simulation’