Caractérisation génétique d’une forme d’ataxie tardive

Les ataxies forment un groupe de maladies neurodégénératives qui sont caractérisées par un manque de coordination des mouvements volontaires. Mes travaux ont porté sur une forme d'ataxie à début tardif (LOCA), après l’âge de 50 ans. Les principales caractéristiques cliniques sont: atrophie cérébelleuse à l’IRM (88%), dysarthrie (81%), atrophie du lobe frontal (50%) et nystagmus (52%). La ségrégation dans les familles de cette ataxie est en faveur d’une transmission récessive. Afin d'identifier le gène responsable de LOCA, nous avons recruté 38 patients affectés d'une forme tardive d'ataxie, issus du SLSJ, des Cantons de l’Est ou d’autres régions du Québec. Un premier criblage du génome a été effectué avec des marqueurs microsatellites sur une famille clé. Une analyse de liaison paramétrique nous a suggéré une liaison au chromosome 13 (4.4Mb). Une recherche d’un haplotype partagé entre 17 familles LOCA a diminué la taille de l'intervalle candidat à 1.6Mb, mais l’haplotype s’est avéré fréquent dans la population canadienne-française. Un second criblage du génome avec des marqueurs SNP nous a permis d’évaluer par cartographie d’homozygotie la possibilité qu’une mutation fondatrice partagée dans des sous-groupes de malades. Plusieurs stratégies d'analyse ont été effectuées, entre autre par regroupement régional. Aucun loci candidats ne fut identifié avec confiance. Nous avons donc combiné les données de génotypage avec le séquençage exomique afin d'identifier le gène responsable. L'analyse de six individus atteints nous a permis d'obtenir une liste de variants rare contenant quatre gènes potentiels. Cette analyse doit se poursuivre pour identifier le gène responsable de LOCA.Ataxias are a heterogeneous group of neurodegenerative diseases and are characterized by a lack of voluntary movements. My Master's project was on a late-onset ataxia (LOCA), after 50 years of age. The main clinical features are: cerebellar atrophy on MRI (88%), dysarthria (81%), frontal lobe atrophy (50%) and nystagmus (52%). Disease segregation in the family is suggestive of a recessive transmission. In order to identify the causal gene of LOCA, we have recruited 38 patients affected by a late-onset ataxia, originated from SLSJ, Eastern townships or other region in Quebec. A first genome scan was done with microsatellite markers on an informative family. Parametric linkage analysis suggested linkage on chromosome 13 (4.4Mb). Haplotype sharing analysis on 17 families reduced the candidate interval to 1.6Mb, but this haplotype was found to be frequent in the French-Canadian population. A second genome scan with SNPs markers allowed us to performed homozygozity mapping and look for founder mutations in subgroup of patients. Many strategies were performed, including regional clustering. No candidate loci were identified with confidence. We decided to combine the genotyping analysis results with exome sequencing to uncover the causative gene. The analysis on six affected individuals allowed us to obtain a rare variants list with four putative genes. More analysis is needed to identify the gene responsible for LOCA

La déficience intellectuelle (du diagnostic en puces ADN à l'identification de gènes candidats)

L'analyse chromosomique sur puce ADN (ACPA) tend à devenir le principal examen diagnostique dans la déficience intellectuelle (DI). Parmi les techniques d'ACPA, les puces SNP ont l'intérêt de pouvoir détecter les pertes d'hétérozygotie, et par conséquent d identifier les isodisomies uniparentales (iUPD) et les zones d'identité liées à la consanguinité. Nous avons étudié une cohorte de 1 187 patients atteints de DI, dans un cadre diagnostique, sur puces SNP. Nous avons réalisé, par cette étude, 145 diagnostics (12%) dont 2 iUPD et 6 délétions n'incluant qu'un seul gène. De plus, nous avons détecté 639 CNV rares non décrits chez des sujets contrôles et incluant des séquences codantes, ce qui nous a permis d'identifier 11 gènes candidats dans la DI : CAMTA1, SP3, CNTNAP4, NUDT12, STXBP6, DOCK8, DOCK10, SMARCA2, NYAP2, ATAD3A et ATAD3B. Nous avons tenté de valider l'implication de ces gènes par séquençage, mais n'avons trouvé de seconde mutation pour aucun d'entre eux. Toutefois, des réarrangements de CAMTA1 ont été retrouvés dans 2 autres familles avec un phénotype homogène (DI et ataxie congénitale) ce qui nous a permis d affirmer qu'il s'agit d'un gène de DI. Par ailleurs, l'homozygosity mapping, réalisé avec puces SNP, a identifié, par séquençage whole exome, une mutation non-sens homozygote du gène BUD13 dans une famille de DI syndromique. Enfin, de façon fortuite, nous avons caractérisé en ACPA une translocation familiale entraînant une disruption d'un gène d'ataxie spino-cérébelleuse, ATXN10, ce qui a permis de mieux comprendre la physiopathologie de cette maladie. Au total, notre étude démontre l'intérêt des puces SNP dans la DI, d'une part en diagnostic et d'autre part pour l'identification de nouveaux gènes responsables de DI.Chromosomal Microarray Analysis (CMA) has become the main diagnostic test in the field of intellectual disability (ID). Among CMA techniques, SNP arrays have the advantage of identifying losses of heterozygosity in addition to Copy Number Variants (CNVs). Therefore they can detect uniparental isodisomies (iUPD) and regions of identity by descent. We screened a cohort of 1,187 patients with ID, in diagnostic setting, by CMA using SNP arrays. Causal abnormalities, including 2 iUPDs and 6 deletions comprising only one gene, were detected in 145 patients (12%). Moreover we found 639 rare CNVs, absent from control individuals, which included coding sequences. Our results allowed us to identify 11 genes possibly involved in or contributing to ID: CAMTA1, SP3, CNTNAP4, NUDT12, STXBP6, DOCK8, DOCK10, SMARCA2, NYAP2, ATAD3A and ATAD3B. We then screened additional patients with similar phenotypes in order to find a second mutation, but no second mutation was identified in any of them. Besides, CAMTA1 rearrangements were also found among two other families with homogeneous phenotypes (ID and congenital ataxia), which confirms that this gene is involved in ID. Furthermore, thanks to homozygosity mapping made possible by SNP arrays combined with exome sequencing, we identified a homozygous nonsense mutation in the BUD13 gene, in a family with syndromic ID. Finally we incidentally characterized a familial translocation resulting in the disruption of ATXN10, a gene responsible for spinocerebellar ataxia. This translocation has helped to better understand the pathophysiology of the disease. Overall, our study shows the importance of SNP arrays for the molecular diagnosis of ID and as a tool to identify genes responsible for ID.PARIS5-Bibliotheque electronique (751069902) / SudocSudocFranceF

Gouverner les territoires durables en Europe : une comparaison des politiques infranationales en France, en Allemagne et en Espagne (Ours-Déchets ménagers et assimilés)

La thèse de doctorat projetée tendrait à interroger, du point de vue de la science politique en général, et de l'analyse des politiques publiques en particulier, la place, le rôle, et l'influence des acteurs privés dans l'élaboration et la mise en œuvre concrète des politiques de gestion publique du traitement des déchets. Dans le cadre du renouvellement des processus de gouvernement, par la promotion des « pratiques de gouvernance », on s'intéressera à trois problématiques principales. D'une part, l'évolution du rôle et des modalités d'action des autorités publiques est questionnée dans un contexte de décentralisation, de contractualisation et de communautarisation des politiques publiques de gestion des déchets. D'autre part, l'évolution des modes de régulation entre acteurs publics et privés dans la gestion des déchets, pose le problème de la transformation des rapports de pouvoir, mis en œuvre dans les sociétés démocratiques contemporaines, entre experts privés, autorités publiques politico-administratives et citoyens. Enfin, la prise en compte d'enjeux environnementaux, au sein de logiques de « développement durable », questionne le renouvellement des politiques publiques de gestion des risques et des outils d'évaluation et des modalités de l'expertise dans le domaine des déchets.Le résumé en anglais n'a pas été communiqué par l'auteur

Gouverner les territoires durables en Europe : une comparaison des politiques infranationales en France, en Allemagne et en Espagne (Ours-Déchets ménagers et assimilés)

La thèse de doctorat projetée tendrait à interroger, du point de vue de la science politique en général, et de l'analyse des politiques publiques en particulier, la place, le rôle, et l'influence des acteurs privés dans l'élaboration et la mise en œuvre concrète des politiques de gestion publique du traitement des déchets. Dans le cadre du renouvellement des processus de gouvernement, par la promotion des « pratiques de gouvernance », on s'intéressera à trois problématiques principales. D'une part, l'évolution du rôle et des modalités d'action des autorités publiques est questionnée dans un contexte de décentralisation, de contractualisation et de communautarisation des politiques publiques de gestion des déchets. D'autre part, l'évolution des modes de régulation entre acteurs publics et privés dans la gestion des déchets, pose le problème de la transformation des rapports de pouvoir, mis en œuvre dans les sociétés démocratiques contemporaines, entre experts privés, autorités publiques politico-administratives et citoyens. Enfin, la prise en compte d'enjeux environnementaux, au sein de logiques de « développement durable », questionne le renouvellement des politiques publiques de gestion des risques et des outils d'évaluation et des modalités de l'expertise dans le domaine des déchets.Le résumé en anglais n'a pas été communiqué par l'auteur