Mise en place d'une chaîne d'analyse et de traitement de biopuces

Le but de ce mémoire était d’élaborer des outils informatiques et de les intégrer à une chaîne de traitement et d’analyse des données de biopuces. La chaîne d’analyse mise en place dans ce projet consiste d’abord en SLIMS, un logiciel conçu en PHP et MySQL utilisant des termes compatibles avec les standards MIAME. Il permet le suivi des expériences et des échantillons préalablement à l’extraction des ARN pour les expériences de biopuces. Les données sont prises en charge, à l’aide d’une procédure de transfert, par le logiciel BASE qui gère l’information relative aux biopuces. Finalement, les analyses de données sont réalisées avec différents outils disponibles dans Bioconductor et TM4. Un algorithme a été développé pour annoter tous les gènes de la biopuces. L’analyse d’une d’expérience comparant des épinettes transgéniques surexprimant le gène LIM2 a été faite à l’aide de la chaîne de traitement et d’analyse présentée dans ce mémoire.The goal of this dissertation was to design and implement a microarray analysis pipeline. The first tool of the microarray pipeline is a web-based LIMS: SLIMS. It allows the storage of all data related to experiments and samples from harvest to RNA extraction. This tool was designed in PHP and MySQL allowing easy access and manipulation of the data. A tranfer algorithm was designed to allow stored data to be automatically integrated into the BASE software, a tool that allows storage and analysis of microarray data. An annotation algorithm was also designed in order to annotate genes that are on the microarrays. A lignin/cellwall annotation was also included to enable the rapid indentification of all the genes related to the lignin biosynthesis pathway and cell wall assembly. This pipeline was used to analyze transgenic spruce overexpressing the pine LIM2 gene

Étude des anomalies du développement humain# un modèle d’analyse phénotypique

Depuis le début des années 90, le projet génome humain a permis l’émergence de nombreuses techniques globalisantes porteuses du suffixe –omique : génomique, transcriptomique, protéomique, épigénomique, etc.… L’étude globale de l’ensemble des phénotypes humains (« phénome ») est à l’origine de nouvelles technologies constituant la « phénomique ». L’approche phénomique permet de déterminer des liens entre des combinaisons de traits phénomiques. Nous voulons appliquer cette approche à l’étude des malformations humaines en particulier leurs combinaisons, ne formant des syndromes, des associations ou des séquences bien caractérisés que dans un petit nombre de cas. Afin d’évaluer la faisabilité de cette approche, pour une étude pilote nous avons décidé d’établir une base de données pour la description phénotypique des anomalies foetales. Nous avons effectué ces étapes : o Réalisation d’une étude rétrospective d’une série d’autopsies de foetus au CHU Sainte- Justine (Montréal, QC, Canada) entre 2001-2006 o Élaboration de trois thésaurus et d’une ontologie des anomalies développementales humaines o Construction une base de données en langage MySQL Cette base de données multicentrique accessible sur (http://www.malformations.org), nous permet de rechercher très facilement les données phénotypiques des 543 cas observés porteurs d’une anomalie donnée, de leur donner une description statistique et de générer les différents types d’hypothèses. Elle nous a également permis de sélectionner 153 cas de foetus malformés qui font l’objet d’une étude de micropuce d’hybridation génomique comparative (aCGH) à la recherche d’une anomalie génomique.Since the early 90s, the Human Genome Project (HGP) has allowed the development of numerous worldwide techniques which carried the suffix “omic”: genomic, transcriptomic, proteomic, epigenomic, etc…. The global investigation of the sets of human phenotypes (phenome) is called phenomic. With phenomic studies we should be able to determine the links among similar phenotypic groups. We wish to apply this approach to human dysmorphology, particularly malformation combinations, which form characteristic malformation associations, malformation sequences, malformation syndromes or malformation disorders only in a minority of cases. As a graduate student research project, we decided to perform a retrospective study of the sets of pathology reports including 543 fetuses autopsied in the Department of Pathology of CHU Sainte-Justine (Montreal, QC, Canada) between 2001 and 2006. We have established an open Malformation Database (MDB) which can be accessed at http://www.malformations.org. To achieve this, we conducted the following steps: o Realization of a retrospective study of fetopathology reports for fetal malformations. o Development of an ontology along with three thesauruses of human developmental anomalies. o Implementation of these thesauruses and ontology in the MySQL system. This hypothesis-generating database allows us to easily retrieve the fetal cases (phenotypic data) with anomalies, calculate the frequencies of these anomalies, and evaluate the feasibility of the phenomic approach to human dysmorphogenesis. We were able as well to select 153 cases of malformed fetuses which will be the subject of aCGH array study for genomic research of human anomalies

La nanosanté : perspective et enjeux sociologiques de l'application des nanotechnologies à la médecine

Considérée comme le futur de la pratique médicale, la nanomédecine est l’application des nanotechnologies aux soins de santé. Plus qu’un nouveau domaine d’application technologique, la nanomédecine est porteuse d’un nouveau paradigme biomédical qui promeut une conception technoscientifique de la santé. Ce nouveau paradigme regroupe sous le préfixe nano l’ensemble des grandes tendances actuelles de la recherche en santé : la médecine prédictive, la médecine personnalisée et la médecine régénératrice. Centré sur le développement d’innovations visant au contrôle technique des éléments et des processus biologiques fondamentaux, ce nouveau paradigme se développe largement grâce au soutien des gouvernements et aux promesses économiques qu’il soulève. Il se construit à la croisée du scientifique, du politique et de l’économique. Interroger la nanomédecine revient alors à examiner plus largement la forme et les conditions du sens des innovations biomédicales et à soulever les implications de la « technoscientifisation » des soins de santé. L’objectif de cette thèse est de rendre compte de la spécificité et des enjeux sociaux, culturels et politico-économiques caractéristiques du modèle biomédical technoscientifique porté par la nanomédecine à partir de sa conceptualisation sous la forme d’un idéaltype : la nanosanté. Si la nanomédecine renvoie de manière générale aux applications techniques de la nanotechnologie au domaine biomédical, la nanosanté renvoie aux diverses dimensions sociologiques constitutives de ces technologies et à leurs effets sur la santé et la société. Notre modèle de la nanosanté s’organise autour de trois dimensions : la transversalité, l’amélioration et la globalisation. Compte tenu de sa nature synthétique, ce modèle tridimensionnel permet iii d’aborder de front plusieurs questionnements cruciaux soulevés par le développement de la nanomédecine. Il permet d’éclairer le rapport contemporain à la santé et ses implications sur l’identité ; de mettre en lumière la centralité des technosciences dans la conception du progrès médical et social ; de mieux saisir les nouvelles formes globales de pouvoir sur la vie et les nouvelles formes d’inégalité et d’exploitation caractéristiques d’une société qui accorde une valeur grandissante à l’adaptabilité technique de l’humain et à l’économisation de la santé et du corps ; mais aussi de mieux comprendre le sens et les répercussions de l’engagement scientifique, politique et économique dans les innovations moléculaires et cellulaires.Nanomedicine – the application of nanotechnology to medical practice – is seen as the medicine of the future. Thus, nanomedicine is not just a new biomedical field. It carries a new biomedical paradigm promoting a technoscientific conception of healthcare. This new paradigm grows from and brings together the three current tendencies of healthcare research: predictive medicine, personalized medicine and regenerative medicine. Its focus is on the technical control of the molecular mechanisms underlying the biological development of the body. The growing of this new biomedical paradigm is largely the result of government supports and economic potential. It is both a scientific and a politico-economic construction. In that sense, analysing nanomedicine means analysing the form and the conditions of the current biomedical progress. In other words, nanomedicine helps us to grasp and understand the issues and implications of the ‘‘technoscientifization’’ of healthcare. This thesis aims to highlight the socio-cultural nature of the technoscientific model of healthcare promoted by nanomedicine. To do so, I propose the construction of an ideal-type of this technoscientific model, which I call nanohealth. If nanomedicine refers to the different technological applications of nanotechnology to medicine, nanohealth refers to the different sociological dimensions and impacts of nanotechnological applications on health and society. The nanohealth ideal-type is constructed around three dimensions: transversality, enhancement and globalization. The synthetic nature of this tridimensional ideal-type helps us to tackle the crucial issues surrounding the development of the nanomedicine. It helps us to understand the meaning and impacts of the scientific, political and economic engagement in nanomedicine; to highlight the centrality of technoscience in the cultural conception of medical and social progress; to grasp the new forms of power upon life and identity, and the new forms of inequality and exploitation, which are characteristics of a society focusing on the technical adaptability of human being and the economization of health and body

L’encadrement juridique des biobanques populationnelles et leurs obligations au Québec

La mise en banque d’échantillons humains et de données connexes n’est pas une pratique récente. Toutefois, dans les dernières décennies, ce phénomène a pris une ampleur sans précédent avec la création des biobanques populationnelles. Défini comme étant des infrastructures de recherche conçues pour durer plusieurs décennies, ce type de biobanques invite des milliers et, dans certains cas, des centaines de milliers de personnes à y participer en fournissant des échantillons, en se soumettant à des tests physiques et biochimiques, et en répondant à diverses questions sur leur santé et leur environnement sociodémographique. Mais quelles sont les obligations des biobanques et de leurs chercheurs face aux participants? Considérant leur longue durée, quel est l’encadrement juridique de ces biobanques populationnelles au Québec? Ce sont les deux questions que pose ce mémoire. Quant à l’encadrement, nous utilisons trois axes d’analyse : i) les lois, les règlements, la déontologie professionnelle et les normes applicables; ii) la qualification juridique de l’acte de mise en banque d’échantillons et de données; et iii) les obligations découlant de la nature même de l’objet de la relation juridique. Notre analyse révèle que cet encadrement est une mosaïque législative, contractuelle, déontologique et normative qui, malgré ses complexités et ses défis d’accessibilité pour les participants, assure une certaine protection pour ces derniers. Quant aux obligations incombant à la biobanque et à ses chercheurs, elles sont pour la majorité teintées par des caractéristiques particulières aux biobanques populationnelles. Ainsi, il existe des défis particuliers en ce qui concerne notamment le consentement, le devoir d’information, le retour de résultats et la sécurité des échantillons et des données. Étant donné la nature évolutive de ces obligations, nous proposons une approche basée sur le meilleur intérêt du participant pour déterminer la nature et l’intensité des obligations incombant à une biobanque et à ses chercheurs.The collection of human samples and related data is not a recent practice. However, in the last few decades, such practices have taken much importance mainly due to the creation of population type biobanks. Defined as research infrastructures, they are conceived to last several decades. They invite thousands and, in some cases, hundreds of thousands of participants to contribute their samples, undergo physical and biochemical tests and answer various questions regarding their health and socio-demographic environment. In this context, what are the obligations of these initiatives and the researchers involved therein towards the participants? Considering their duration, what is the legal setting surrounding such biobanks in Québec? These are the two questions addressed by this study. With respect to the legal setting, we propose an analysis based on three axes: i) laws, rules, professional deontology and norms; ii) the legal qualification of the act of banking samples and data; and iii) obligations resulting from the nature of the object of the legal relation. Our analysis reveals that the legal setting surrounding biobanks is a mosaic composed of legislative, contractual, deontological and normative obligations that, despite its complexities and challenges of accessibility for the participant, ensure a certain level of protection for the latter. Regarding the obligations of the biobank and its researchers, they are, for the majority, affected by particularities of population type biobanks. Indeed, specific challenges exist with respect to consent, the obligation to inform, the return of results and the security of samples and data. Given the evolving nature of the theses obligations, we propose to consider an approach based on the best interests of the participants when determining the nature and the intensity of the different obligations applicable to the biobank and its researchers

Développement des marqueurs moléculaires spécifiques pour l'identification et la quantification de deux espèces de champignons mycorhiziens arbusculaires en utilisant la PCR en temps réel

Les champignons mycorhizien à arbuscules (CMA) sont des organismes pouvant établir des symbioses avec 80% des plantes terrestres. Les avantages d'une telle symbiose sont de plus en plus caractérisés et exploités en agriculture. Par contre, jusqu'à maintenant, il n'existe aucun outil permettant à la fois l'identification et la quantification de ces champignons dans le sol de façon fiable et rapide. Un tel outil permettrait, entre autres, de mieux comprendre les dynamiques des populations des endomycorhizes dans le sol. Pour les producteurs d'inoculum mycorhiziens, cela permettrait également d'établir un suivi de leurs produits en champs et d'avoir un contrôle de qualité de plus sur leurs inoculants. C'est ce que nous avons tenté de développer au sein du laboratoire du Dr. Hijri. Depuis environ une trentaine d'années, des outils d'identification et/ou de quantification ont été développés en utilisant les profiles d'acides gras, les isozymes, les anticorps et finalement l'ADN nucléaire. À ce jour, ces méthodes d’identification et de quantification sont soit coûteuses, soit imprécises. Qui plus est, aucune méthode ne permet à la fois la quantification et l’identification de souches particulières de CMA. L’ADN mitochondrial ne présente pas le même polymorphisme de séquence que celui qui rend l’ADN nucléaire impropre à la quantification. C'est pourquoi nous avons analysé les séquences d’ADN mitochondrial et sélectionné les régions caractéristiques de deux espèces de champignons mycorhiziens arbusculaires (CMA). C’est à partir de ces régions que nous avons développé des marqueurs moléculaires sous forme de sondes et d’amorces TaqMan permettant de quantifier le nombre de mitochondries de chacune de ces espèces dans un échantillon d’ADN. Nous avons ensuite tenté de déterminer une unité de quantification des CMA, soit un nombre de mitochondries par spore. C’est alors que nous avons réalisé que la méthode de préparation des échantillons de spores ainsi que la méthode d’extraction d’ADN avaient des effets significatifs sur l’unité de quantification de base. Nous avons donc optimisé ces protocoles, avant d’en e tester l’application sur des échantillons de sol et de racines ayant été inoculés avec chacune des deux espèces cibles. À ce stade, cet outil est toujours semi-quantificatif, mais il permet 9 l’identification précise de deux espèces de CMA compétentes dans des milieux saturés en phosphore inorganique. Ces résultats , en plus d’être prometteurs, ont permis d’augmenter les connaissances méthodologiques reliées à la quantification des CMA dans le sol, et suggèrent qu’à cause de leurs morphologies différentes, l’élaboration d’un protocole de quantification standardisé pour toutes les espèces de CMA demeure un objectif complexe, qui demande de nouvelles études in vivo.Arbuscular Mycorrhizal Fungi (AMF) are able to form symbiosis with approximately 80% of plant species, including most important corps. This symbiosis is known as Arbuscular Mycorrhiza which has been largely used in agriculture to promote plant growth by enhancing minerals uptake and protecting plants against biotic and abiotic stresses. Despite the ecological and economical importance of this symbiosis, specific markers for spore quantification of commercial AMF strains by quantitative real-time PCR (qPCR) are extremely limited and none has been rigorously validated for quality control of manufactured products such as biofertilizers. Most of the existing AMF markers developed either for AMF identification or for AMF quantification purposes are based on either morphological characters, on Fatty Acids Methyl Esters (FAME) profiles, on specific isozymes or antibodies, or on nuclear DNA. It has been shown that mitochondrial (mt) genomes are conserved among AMF species. This allowed us to use mt genomes in order to develop efficient isolate-specfic markers. Using the alignments of 11 complete AMF mt genomes, a qPCR assay using a hydrolysis probes designed in the single copy cox3-rnl intergenic region was tested and validated to specifically and accurately quantify the spores of the model R. irregularis isolate DAOM197198 and another probe was designed in nad1-cox2 intergene specific to Glomus cerebriforme. The specificity tests performed, using standard PCR and qPCR, clearly showed that the primers specifically amplified the isolate DAOM-197198 or Glomus cerebriforme DAOM220722. Quantification assays were successfully undertaken on unknown samples in liquid suspensions, commercial solid formulations and soil samples to show the accuracy and reproducibility of the assays. This study provides a powerful molecular toolkit specifically designed to quantify spores of the model AMF isolate Glomus cerebriforme DAOM220722. The latter could be applied to other AMF taxa and will be useful to research institutions and governmental and industrial laboratories running routine quality control of AMF-based products

Évaluation de l’imputation des données génétiques Canadiennes-Françaises

L'imputation est désormais un outil essentiel dans l'analyse des études d'association à l'échelle du génome, permettant l'estimation de génotypes à des positions variables du génome non génotypées, via des inférences statistiques à partir d'haplotypes contenus dans un panel de référence utilisé pour l'imputation, soit une bibliothèque d’haplotype séquencés phasés en haplotypes. Les données génétiques imputés servent aux études d’associations sur les traits et maladies complexes. La population fondatrice canadienne-française est une population très utile dans les études d'association génétique en raison de sa diversité unique d'haplotypes et de l'excès de variantes rares. Ici, nous décrivons les défis qui accompagnent l'imputation de cette population fondatrice, qui n'est pas représentée dans les panels de référence disponibles, ainsi que la stratégie optimale pour imputer des ensembles de données génotypés hétérogènes, provenant de plusieurs plateformes de génotypage. Nous avons caractérisé l'imputation de 29,356 individus génotypés sur plusieurs puces de génotypage de la province du Québec constituant la cohorte CARTaGENE (CaG). Nous avons établi que le panel de référence le plus récent et le plus diversifié Trans-Omics for Precision Medecine (TOPMed) a surpassé le panel de référence Haplotype Reference Consortium (HRC) dans l'ensemble de données canadienne-française de CaG. Nous avons évalué la précision de l'imputation avec le un score de qualité (R2) fréquemment utilisé, ainsi que l’exactitude calculée en fonction des génotypes aux variants observés par séquençage, disponibles dans CARTaGENE pour un sous-groupe d’individus. Nous avons déterminé que la stratégie optimale pour augmenter la qualité d'imputation sur des ensembles de données hétérogènes a été atteinte en fusionnant chaque sous-ensemble de données après les avoir imputés individuellement. Ce résultat ouvre la voie à l’intégration de cohortes génotypées hétérogènes dans les études d’associations. Nos résultats soulignent également les défis que représente une population fondatrice pour l'imputation, en comparant la qualité de l'imputation de CaG avec d'autres sous-cohortes canadiennes du projet CanPath, soit l’Ontario, l’Alberta, la Colombie-Britannique et les provinces atlantiques. Ces résultats mettent en évidence l'impact de l’absence de diversité haplotypique spécifique dans les panels de référence sur l'imputation d'une population européenne fondatrice récente, démontrant l'importance de la représentativité de la population étudiée dans ces panels.Imputation is now an essential tool in the analysis of genome-wide association studies, allowing the estimation of genotypes at variable positions of the ungenotyped genome, via statistical inferences from haplotypes contained in a reference panel used for imputation, (a library of sequenced genotypes phased into haplotype). Imputed genetic data is used for association studies of complex traits and diseases. The French-Canadian founder population is a very useful population in genetic association studies due to its unique haplotype’s diversity and excess of rare variants. Here, we describe the challenges that come with imputing this founder population, which is not represented in available reference panels, as well as the optimal strategy for imputing heterogeneous genotyped datasets, from multiple genotyping platforms. We characterized the imputation of 29,356 individuals genotyped on multiple genotyping arrays from the province of Quebec constituting the CARTaGENE (CaG) cohort. We established that the newer and more diverse Trans-Omics for Precision Medicine (TOPMed) reference panel outperformed the Haplotype Reference Consortium (HRC) reference panel in the CaG French-Canadian dataset. We evaluated the precision of the imputation with the frequently used quality score (R2), as well as the accuracy calculated according to the genotypes observed by sequencing, available in CARTaGENE for a subgroup of individuals. We determined that the optimal strategy for increasing imputation quality on heterogeneous datasets was achieved by merging each subset of data after imputing them individually. This result opens the way to the integration of heterogeneous genotyped cohorts in association studies. Our results also highlight the challenges of a founder population for imputation, comparing the quality of CaG imputation with other Canadian sub-cohorts of the CanPath project, namely Ontario, Alberta, British-Columbia, and the Atlantic provinces. These results highlight the impact of the absence of specific haplotypic diversity in the reference panels on the imputation of a recent European founder population, demonstrating the importance of the representativeness of the population studied in these panels

Evaluation du potentiel clinique de l'expression ectopique de gènes dans les Leucémies Lymphoblastiques Aigues

Epigenetic mechanisms such as methylation and histone modifications are involved in large-scale control of the expression of the genome and contribute to the development of specific gene expression profiles of tissues and cell types. In cells, during and after differentiation, these mechanisms are also involved in the establishment and maintenance of the repression of many genes. Oncogenic transformation is almost always associated with abnormalities of cellular epigenetic signalling, some of which, such as aberrant methylation of tumour suppressor genes, are considered as oncogenic events. One much less studied aspect epigenetic deregulations, is the aberrant activation of tissue-specific genes in pre-cancerous and transformed cells. Many studies have reported the “out of context” activation of specific testicular genes in several somatic cancers. These genes are described as the "cancer / testis" genes or C/T. It has been suggested that these illegitimate expressions could be good indicators of cancer and provide new targets for cancer immunotherapy. In this thesis, based on the concept of ectopic activation of genes, we have identified genes aberrantly expressed in lymphoblasts of patients with acute lymphoblastic leukemia (ALL). We have then assessed their potential for a use as markers for prognosis and prediction of treatment response. We have identified a signature of eight genes specific of germline/embryonic stem cells, aberrantly expressed in adult and paediatric ALL. The ectopic activation of four genes was predictive of poor prognosis and the expression of four other genes was associated with a favourable outcome. We have subsequently shown that the combination of the expression of these eight genes can identify aggressive forms of ALL in children and adults. A prospective clinical study showed that a test based on the detection of these 8 genes, by RT- qPCR could help predicting an early response to treatment (induction) in a group of 31 newly recruited ALL adult patients. Finally, using our classification method, we discovered common biological traits between aggressive forms of ALL in children and adults. Our data show that the most aggressive forms of ALL have characteristics of dormant hematopoietic stem cells. This information could be used to refine therapeutic approaches. Finally, in addition to improving the detection and monitoring of ALL patients, this work has great potentials in the definition of new therapeutic strategies as well as in the choice of the most appropriate therapeutic approaches for patients with aggressive forms of ALL.Les mécanismes épigénétiques, tels que la méthylation et les modifications d'histones, sont impliqués dans le contrôle à grande échelle de l'expression du génôme et contribuent à la mise en place des profils d'expression des gènes spécifiques de tissus et de types cellulaires. Dans les cellules en cours ou en fin de différenciation, ces mécanismes sont aussi impliqués dans la mise en place et le maintien de la repression d'un grand nombre de gènes. La transformation oncogénique est presque toujours associée à des anomalies de la signalisation épigénétique cellulaire, dont certaines, comme les méthylations aberrantes de gènes suppresseurs de tumeur, sont considérées comme des événements oncogènes. Un aspect beaucoup moins étudié de ces dérégulations épigénétiques est l'activation aberrante de gènes tissu-spécifiques dans des cellules pré-cancéreuses et transformées. De nombreuses études rapportent l'activation « hors contexte » de gènes spécifiques du testicule dans plusieurs cancers somatiques. Ces gènes sont décrits sous le nom de gènes « cancer testis » ou C/T. Il a été suggéré que ces expressions illégitimes pourraient être de bons indicateurs des cancers, et fournir de nouvelles cibles pour une immunothérapie anticancéreuse. Au cours de cette thèse, nous avons développé une approche basée sur ce concept d'activation ectopique de gènes pour identifier les gènes exprimés de manière aberrante dans les lymphoblastes des patients atteints de leucémies lymphoblastiques aigues (LAL). Nous avons ensuite évalué leur intérêt pour une utilisation comme marqueurs pronostics et de prédiction de la réponse au traitement. Nous avons ainsi identifié une signature de huit gènes spécifiques de la lignée germinale / cellules souches embryonnaires, exprimés de manière aberrante dans les LAL pédiatriques et adultes : 4 gènes prédictifs de mauvais pronostic et 4 gènes associés à une issue favorable. Nous avons par la suite montré qu'une combinaison de l'expression de ces 8 gènes peut identifier les formes agressives de LAL chez les enfants ainsi que chez les adultes. Une étude prospective clinique a mis en évidence que notre système de détection des 8 gènes, basé sur un test RT- qPCR, pourrait aider à prédire la réponse précoce à un traitement (induction) dans un groupe de 31 patients adultes nouvellement recrutés, atteints de LAL. Enfin, en exploitant notre méthode de classification, nous avons découvert des traits biologiques communs entre les formes agressives de LAL chez les enfants et chez les adultes. Nos données montrent que les formes les plus agressives de LAL présentent les caractéristiques de cellules souches hématopoïétiques au repos. Cette information pourrait être utilisée pour adapter les approches thérapeutiques. Enfin, en plus de l'amélioration de la détection et du suivi des patients LAL, ce travail a un fort potentiel dans la définition de nouvelles stratégies thérapeutiques ainsi que d'ors et déjà dans les choix thérapeutiques les plus appropriés pour les patients porteurs des formes les plus agressives

Localisation et caractère monogénique de cinq loci de traits quantitatifs de l'hypertension artérielle sur le chromosome 10 du rat Dahl salt-sensitive

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal