Development and evaluation of low-dose rate radioactive gold nanoparticles for application in nanobrachytherapy

Depuis les dix dernières années, l’innovation des traitements d’oncologie a fait une utilisation croissante de la nanotechnologie. De nouveaux traitements à base de nanoparticules (NPs) sont notamment rendus au stade de l’essai clinique. Possédant des caractéristiques physico-chimiques particulières, les NPs peuvent être utilisées afin de bonifier l’effet thérapeutique des traitements actuels. Par exemple, l’amélioration de la curiethérapie (c.-à-d. radiothérapie interne) nécessite le développement de nouvelles procédures permettant de diminuer la taille des implants, et ce, tout en augmentant l’homogénéité de la dose déposée dans les tumeurs. Des études théoriques et expérimentales ont démontré que l’injection de NPs d’or à proximité des implants traditionnels de curiethérapie de faible débit de dose (par ex. 125I, 103Pd) permettrait d’augmenter significativement leur efficacité thérapeutique. L'interaction entre l’or et les photons émis par les implants de curiethérapie (c.-à-d. l’effet de radiosensibilisation) génère des rayonnements divers (photoélectrons, électrons Auger, rayons X caractéristiques) qui augmentent significativement la dose administrée. Dans le cadre de cette thèse, l’approche proposée était de développer des NPs d’or radioactives comme nouveau traitement de curiethérapie contre le cancer de la prostate. L’aspect novateur et unique était de synthétiser une particule coeurcoquille (Pd@Au) en utilisant l’isotope actuellement employé en curiethérapie de la prostate: le palladium-103 (103Pd, 20 keV). Dans ce cas-ci, la présence d’atomes d’or permet de produire l’effet de radiosensibilisation et d’augmenter la dose déposée. La preuve de concept a été démontrée par la synthèse et la caractérisation des NPs 103Pd@Au-PEG NPs. Ensuite, une étude longitudinale in vivo impliquant l’injection des NPs dans un modèle xénogreffe de tumeurs de la prostate chez la souris a été effectuée. L’efficacité thérapeutique induite par les NPs a été démontrée par le retard de la croissance tumorale des souris injectées par rapport aux souris non injectées (contrôles). Enfin, une étude de cartographie de la dose générée par les NPs à l’échelle cellulaire et tumorale a permis de comprendre davantage les mécanismes thérapeutiques liés aux NPs radioactives. En résumé, l’ensemble des travaux présentés dans cette thèse font office de précurseurs relativement au domaine de la nanocuriethérapie, et pourraient ouvrir la voie à une nouvelle génération de NPs pour la radiothérapie.The last decade saw the emergence of new innovative oncology treatments based on nanotechnology. New treatments using nanoparticles (NPs) are now translated to clinical trials. NPs possess unique physical and chemical properties that can be advantageously used to improve the therapeutic effect of current treatments. For instance, therapeutic efficiency enhancement related to internal radiotherapy (i.e., brachytherapy), requires the development of new procedures leading to a decrease of the implant size, while increasing the dose homogeneity and distribution in tumors. Several theoretical and experimental studies based on low-dose brachytherapy seeds (e.g., 125I and 103Pd) combined with gold nanoparticles (Au NPs) showed very promising results in terms of dose enhancement. Gold is a radiosensitizer that enhances the efficiency of radiotherapy by increasing the energy deposition in the surrounding tissues. Dose enhancement is caused by the photoelectric products (photoelectrons, Auger electrons, characteristic X-rays) that are generated after the irradiation of Au NPs. In this thesis, the proposed approach was to develop radioactive Au NPs as a new brachytherapy treatment for prostate cancer. The unique and innovative aspect of this strategy was to synthesize core-shell NPs based on the radioisotope palladium-103 (103Pd, 20 keV), which is currently used in low-dose rate prostate cancer brachytherapy. In this concept, the administrated dose is increased via the radiosensitization effect that is generated through the interactions of low-energy photons with the gold atoms. The proof-ofconcept of this approach was first demonstrated by the synthesis and characterization of the core-shell NPs (103Pd@Au-PEG NPs). Then, a longitudinal in vivo study following the injection of NPs in a prostate cancer xenograft murine model was performed. The therapeutic efficiency was confirmed by the tumor growth delay of the treated group as compared to the control group (untreated). Finally, a mapping study of the dose distribution generated by the NPs at the cellular and tumor levels provided new insights about the therapeutic mechanisms related to radioactive NPs. In summary, the studies presented in this thesis are precursors works in the field of nanobrachytherapy, and could pave the way for a new generation of NPs for radiotherapy

La physique du colmatage : de la particule colloïdale au bouchon

Clog formation is a recurring and almost inevitable issue when dilute solution of particles flows in porous media. Currently, we do not know how, from the initial process of particle deposition on the pore wall, particles accumulate in the pore leading to its blocking. The main idea of this work is to study the dynamics of the clog formation, when colloidal particles flow through a single pore (microfluidics channels). In a first part, we describe the various physical phenomenon involved in the particle capture and the colloidal aggregation. We also describe briefly the imaging techniques used in this work as well as the colloidal solution and micro-fluidics chips preparation. The third chapter is devoted to the study of the clogging process in high confinement (2d). We identified two clogging regimes (“line” and “invasion”). We then studied the underlying capture mechanisms, at the particle scale, related to both clogging regimes. We showed that the blockage process corresponds to a self-filtration process. The first particles are captured “directly” by the pore walls, while the deposition of all the following ones systematically results from hydrodynamic interactions with those first still particles. Finally, we addressed the clogging of a 3d pore, in which the height of the pore is equal to its width. We gave a detailed description of the whole clogging process at the pore and at the particle scale. We provided the conditions for the adhesion of the first particles on the pore walls, the properties of subsequent aggregates growth, and how the aggregates eventually merge in order to block the pore. We showed that this dynamics of formation leads to a very loose clog structure.La formation de bouchon est un problème récurrent et presque inévitable lors de l'écoulement de solutions diluées dans des milieux poreux. Actuellement, on ne sait pas comment, à partir du processus initial de déposition de particules à la paroi, ces dernières s'accumulent dans le pore et finissent par le boucher. L'idée générale de ce travail est d'étudier la dynamique de formation de bouchon lors l'écoulement de particules colloïdales au sein de matériaux poreux modèles (canaux microfluidiques). Nous décrivons dans un premier temps, les différents phénomènes physiques impliqués dans la capture de particules et dans l'agrégation colloïdale. Nous faisons également une brève présentation des différentes techniques d'imagerie utilisées dans ce travail et des méthodes de préparation des solutions colloïdales ainsi que des dispositifs microfluidiques. Le troisième chapitre est consacré à l'étude du processus de colmatage en situation de fort confinement (2d). Nous avons identifié deux régimes de colmatage (régime de ''ligne'' et ''d'invasion''). Nous avons ensuite déterminé les processus de capture de particules à l'origine de ces deux régimes, à l'échelle de la particule. Nous avons montré que le processus de colmatage correspond à un phénomène d'auto-filtration. Alors que les premières particules sont capturées de manière « directe » par les parois du pore, la déposition de toutes les suivantes résulte systématiquement d'une interaction avec ces dernières. Finalement, nous avons abordé le colmatage de pore 3d, dont la hauteur est égale à la largeur du pore. Nous avons fourni une description détaillée de l'ensemble du processus de colmatage, à l'échelle du pore et de la particule. Nous avons déterminé les conditions d'adhésion des premières particules à la paroi du pore, les propriétés de croissance des agrégats, ainsi que la manière dont ils se connectent pour obstruer le pore. Nous avons montré que cette dynamique de formation conduit à une structure finale de bouchon très ténue

Contribution to the modeling of packed bed reactors under plugging conditions in single and two phase trickle flow

Les réacteurs à lit fixe arrosé vers le bas en régime ruisselant se comportent comme des filtres en profondeur quand des liquides contaminés entrent en contact avec le lit. La rétention des solides de petite taille occasionne une augmentation progressive de la perte de charge. Éventuellement, l’opération du réacteur doit être interrompue et le lit colmaté est écarté, même si le matériel catalytique qui le constitue demeure encore actif occasionnant de la sorte des pertes économiques importantes. Cet ouvrage propose des méthodes et des modèles pour la simulation du colmatage du lit fixe avec des écoulements mono et biphasiques. Deux niveaux d’analyse sont présentés. Au niveau du lit complet, le modèle Eulérien-Eulérien, qui est une procédure de la mécanique des fluides numérique (CFD), permet l’inclusion des équations de fermeture pour le transfert de masse et de quantité de mouvement dans le contexte de la filtration en profondeur (deep bed filtration, DBF).. A l’échelle d’un seul élément de garnissage, l’analyse de trajectoire est couramment acceptée pour l’étude du taux de capture de particules dans le cadre de la filtration en profondeur dans le lit fixe. Dans le cas de l’écoulement monophasique, la capture de particules est calculée par l’expression de Rajagolapan & Tien (1976). L’insertion de cette expression dans le code CFD fourni des informations utiles à propos du comportement de la colonne en état transitoire. Dans le cas de l'écoulement biphasique en régime ruisselant, aucune procédure d’analyse de trajectoire n'est connue. En conséquence, une toute nouvelle adaptation de cette méthodologie est proposée. En utilisant un modèle de film pour représenter le réacteur à lit arrosé, l'analyse de TA est accomplie dans les cas suivants; monophasique et biphasique avec déposition monocouche et multicouche. Les tendances de TA concordent avec l'analyse de Rajagopalan et Tien (1976) démontrant que les mécanismes de capture sont du même type que ceux qui se présentent dans l'écoulement monophasique et qu’ils sont modifiés uniquement par la présence de la phase gazeuse. Les résultats ont été comparés aux données expérimentales de Gray et al. (2002). La rétention liquide statique (SLH) est un paramètre qui, selon des observations expérimentales, affecte sensiblement la capture en conditions multiphasiques. Une collection presque exhaustive des données de la SLH a été construite à partir de la littérature expérimentale disponible. Avec ces données de SLH et avec l'utilisation d'un algorithme considérant un minimum d'énergie de ménisque, des angles de contact moyennés pour une gamme de liquides et de garnissages ont été obtenus. En réinsérant les angles de contact calculés dans un logiciel de réseaux neuronaux, une corrélation qui surpasse toutes les corrélations disponibles a été obtenue. À l’avenir, il serait souhaitable que la rétention liquide statique soit incluse dans le modèle de colmatage, ou à tout le moins dans l’analyse des trajectoires.Trickle bed reactors (TBR) behave as deep bed filtration (DBF) units when the liquid feedstock is contaminated with fine particles. Solid retention causes an ever increasing pressure drop in the bed that leads to eventual halting of the installation. Industry response has been so far to change the plugged, but still active, catalytic bed with a fresh catalyst packing causing important profit losses of the process. In this work two levels of analysis are proposed for the DBF in single and two phase trickle flow conditions. At bed scale, an Eulerian-Eulerian CFD approach is used that provides the framework for the insertion of closure equations for the mass transfer in DBF. At pore scale, Trajectory Analysis (TA) is used as is an accepted procedure for the analysis of Deep Bed Filtration (DBF) in single-phase aqueous systems. In single phase flow through packed beds, the known TA based expression of Rajagolapan and Tien (1976) is used. By inserting this expression in the CFD approach it becomes possible to obtain valuable information about the transient structure and development of plugging. Benchmarking was obtained with the work of Narayan et al. (1997). In two phase trickle flow, no TA approach is known so far and an all new extension of this methodology is proposed in this work. Using a film model to represent the trickle bed reactor, TA analysis is performed in single phase, one-layer and multilayer deposition in TBR conditions. TA tendencies were akin to the analysis of Rajagopalan and Tien (1976) demonstrating that deposition mechanisms are of the same kind as in the single phase flow only modified by the presence of the gas phase. Results were compared with the data of Gray et al. (2002). Static liquid hold-up (SLH) is a parameter that, according to experimental observations, affects significantly solid deposition in multiphase conditions. An almost exhaustive collection of SLH values was constructed from the available experimental literature. With the SLH data and with the use of a minimum energy algorithm, average contact angles for a wide range of liquids and packing were obtained. Reinserting the calculated contact angles in neural network software, a correlation was obtained which outperforms all the available correlations. It is hoped that in future work, this last parameter, the SLH, will be included in the plugging model or at least in the trajectory analysis at the collector scale

Modélisation numérique des écoulements convectifs de nanofluides en régimes laminaire et turbulent

Les transferts de chaleur par convection jouent un rôle important dans divers secteurs industriels tels que la climatisation, le transport, la production chimique, la microélectronique et la production d’électricité. Les fluides caloporteurs conventionnels tels que l’eau, l’éthylène glycol et l’huile sont caractérisés par des propriétés thermiques relativement limitées, ce qui réduit l’efficacité des systémes thermiques mis en jeu. L’avancée récente dans le domaine des nanotechnologies a donné naissance à un nouveau type de particules métalliques, et non métalliques, de tailles nanométriques, caractérisées par une conductivité thermique trés élevée. Ces particules, appelées nanoparticules, sont généralement dispersées dans un fluide de base et le mélange résultant constitue une nouvelle classe de fluides caloporteurs nommés nanofluides. Le domaine des nanofluides est un champ de recherche très vivant et leur application dans les processus industriels devient de plus en plus répandue pour leurs remarquables propriétés optiques, magnétiques, diélectriques ou électromagnétiques. Dans le présent projet, seules les performances thermiques des nanofluides seront abordées. Les nanofluides ont montré leur capacité à modifier les propriétés de transport et de transfert de chaleur du fluide de base, ce qui constitue un grand potentiel d’amélioration pour les processus de transfert de chaleur. Cependant, bien que l’ajout de nanoparticules solides aux fluides de base augmente leur conductivité thermique, cela s’accompagne d’une diminution de leur capacité calorifique et d’une augmentation de leur viscosité. Ceci entraine une augmentation de la puissance de pompage requise. Les coûts de production des nanoparticules et la difficulté à préparer des nanofluides stables dans le temps rendent, pour l’instant, l’application des nanofluides dans l’industrie encore limitée. Dans ce contexte, l’objectif principal de ce projet de recherche est d’évaluer en détail les caractéristiques d’écoulements de nanofluides et les paramètres clés affectant leur performance dans le processus de transfert de chaleur. Pour ce faire, des modèles numériques ont été développés puis validés soigneusement avec des données issues de la littérature pour des écoulements convectifs en régimes laminaire et turbulent. Bien que les configurations choisies soient relativement canoniques, elles permettent d’évaluer les possibles avantages des nanofluides dans des systèmes thermiques industriels et d’étudier l’influence des principaux paramètres de contrôle, comme le débit d’entrée et la fraction en nanoparticules entre autres.Abstract: Convective heat transfer plays an important role in various industrial sectors such as airconditioning, transportation, chemical production, microelectronics or power generation. Conventional heat transfer fluids such as water, ethylene glycol or oil exhibit relatively limited heat transfer properties, which hinders the efficiency of thermal systems. The recent advances in the field of nanotechnology gave rise to a new class of nanometeric metallic and non-metallic particles characterized by their substantially higher thermal conductivities. These particles, referred as nanoparticles, are dispersed into a conventional fluid, creating a new class of heat transfer fluids named nanofluids. The study of nanofluids is a viable research field and their application in various industrial processes becomes more widespread due to their thermal, optical, magnetic, and electromagnetic properties. In the present study, only the thermal efficiency of nanofluids will be investigated. Nanofluids have shown their ability to enhance the heat transfer performances of the host fluid, which constitutes a great potential to increase the energetic efficiency of thermal systems. However, adding solid nanoparticles to a base fluid would not only increase its thermal conductivity but, it is also accompanied with a decrease of its heat capacity and an increase of its dynamic viscosity, which may lead to an increased required pumping power. The two main drawbacks of nanofluids, which limit their use in industrial systems remain the prohibitive cost to produce nanoparticles and the difficulty to prepare and stabilize nanofluids over a wide life cycle. In this context the main objective of this research project is to study in detail the nanofluid flow characteristics and the key parameters affecting their performance in heat transfer process. To this end, Computational Fluid Dynamics techniques are used to propose a numerical model able to simulate nanofluid flows taking into account several phenomena due to the presence of the nanoparticles into a base fluid and then evaluate the benefits from their using in industrial applications