A multi-center preclinical study of gadoxetate DCE-MRI in rats as a biomarker of drug induced inhibition of liver transporter function.

UNLABELLED: Drug-induced liver injury (DILI) is a leading cause of acute liver failure and transplantation. DILI can be the result of impaired hepatobiliary transporters, with altered bile formation, flow, and subsequent cholestasis. We used gadoxetate dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging (DCE-MRI), combined with pharmacokinetic modelling, to measure hepatobiliary transporter function in vivo in rats. The sensitivity and robustness of the method was tested by evaluating the effect of a clinical dose of the antibiotic rifampicin in four different preclinical imaging centers. The mean gadoxetate uptake rate constant for the vehicle groups at all centers was 39.3 +/- 3.4 s-1 (n = 23) and 11.7 +/- 1.3 s-1 (n = 20) for the rifampicin groups. The mean gadoxetate efflux rate constant for the vehicle groups was 1.53 +/- 0.08 s-1 (n = 23) and for the rifampicin treated groups was 0.94 +/- 0.08 s-1 (n = 20). Both the uptake and excretion transporters of gadoxetate were statistically significantly inhibited by the clinical dose of rifampicin at all centers and the size of this treatment group effect was consistent across the centers. Gadoxetate is a clinically approved MRI contrast agent, so this method is readily transferable to the clinic. CONCLUSION: Rate constants of gadoxetate uptake and excretion are sensitive and robust biomarkers to detect early changes in hepatobiliary transporter function in vivo in rats prior to established biomarkers of liver toxicity

Klinische Evaluation neuer Techniken in der MRT-Bildgebung des Oberbauchs

Die modernen Behandlungsmethoden von primären und sekundären Lebermalignomen sind heutzutage derartig speziell, dass sie ein Höchstmaß an Präzision in der prätherapeutischen wie auch in der Verlaufsbildgebung erfordern und zwar sowohl in Bezug auf die fokalen Läsionen selbst als auch in Bezug auf die Funktionalität des allgemeinen Lebergewebes. Ziel der vorliegenden Arbeit war die klinische Evaluation verschiedener, im Bereich des Oberbauchs bisher in dieser Form noch nicht eingesetzter Techniken zur Artefaktreduktion, Bildkontrastoptimierung und Quantifizierung des MR-Signals mit besonderem Fokus auf die Leber. Zunächst wurde der Wert einer neuen Bildrekonstruktionsmethode sowie einer speziellen Atemtechnik untersucht, im Rahmen einer Leber-MRT mit Gd-EOB-DTPA Artefakte zu vermindern und auf diese Weise die Qualität der Bilder zu erhöhen (Originalarbeit 1). Es wurden 27 Patienten in einem 3T-MR-Tomographen untersucht und die Studiensequenz in unterschiedlichen Intervallen nach der Gabe des Kontrastmittels wiederholt. Die Qualität der Bilder wurde beurteilt, zudem erfolgte eine Klassifikation der Sequenzen hinsichtlich ihrer Perfusionsphasen und Kontrastcharakteristika. Außerdem wurden Artefakte sowie der Stand der Leber auf der z-Achse notiert. Im Ergebnis wurde die Qualität der Bilder im Mittel als sehr gut beurteilt und der Kontrast der Gefäße bei einem Großteil der Patienten als exzellent bewertet. Gute Bilder mit arterieller Kontrastierung wurden bei allen Patienten erzielt. Starke, durch Atmung bedingte Artefakte wurden nur bei einem Patienten und hier auch nur während der frühen arteriellen Phase gesehen. Insgesamt traten Artefakte bei 21 von 27 Patienten auf und wurden bei 19 davon als milde bewertet. Des Weiteren wurde eine Technik aus der kardialen Bildgebung zur Beurteilung der Ausdehnung einer hepatischen Metastasierung verwendet (Originalarbeit 2): Die phasensensitive IR-Sequenz wurde eingesetzt, um den Kontrast zwischen gesundem Leberparenchym und den Metastasen zu verstärken. 40 Patienten mit verdächtigter oder bekannter hepatischer Metastasierung wurden bei 1,5 T untersucht und die im klinischen Standard angewandte, T1-gewichtete Gradientenechosequenz 20 Minuten nach Gabe von Gd-EOB-DTPA mit einer IR-Sequenz verglichen, welche das native Signal der vorhandenen Metastasen unterdrückte. Sowohl die allgemeine Bildqualität als auch die Abgrenzbarkeit der Leberläsionen wurde verglichen, außerdem wurde jeweils das Verhältnis des Kontrasts zwischen Läsion und Leber berechnet. Von der IR-Sequenz wurde sowohl das Magnitudenbild als auch das phasensensitive Bild bewertet. Die generelle Bildqualität war sowohl bei den klinischen Standardsequenzen als auch bei den Magnitudenbildern der IR-Sequenz hoch, diejenige der phasensensitiven IR-Bilder war hingegen geringer. Sowohl auf den Magnituden- als auch auf den phasensensitiven Bildern war die subjektiv bestimmte Abgrenzbarkeit der Läsionen unabhängig von ihrer Größe höher im Vergleich zu den VIBE-Bildern, gleiches galt auch für das berechnete Kontrastverhältnis zwischen Läsionen und Leber. In den weiteren Arbeiten wurde der Wert der Messung von Relaxationszeiten untersucht. In Originalarbeit 3 erfolgte die Messung der T1-Relaxationszeiten direkt in malignen Läsionen und wurde histopathologisch korreliert. Aufgrund der Fallzahlen erfolgte dies an klarzelligen Nierenzellkarzinomen. Hierfür wurden 30 an einem Nierenzellkarzinom erkrankte Patienten, die eine partielle oder radikale Nephrektomie einschließlich eines histopathologischen Gradings nach ISUP erhielten sowie 30 Patienten ohne Nierentumoren untersucht. Eine Quantifizierung der Kollagenfraktion erfolgte histopathologisch. Die T1-Relaxationszeiten waren bei niedriggradigen Nierenzellkarzinomen signifikant niedriger als bei höhergradigen Nierenzellkarzinomen. Mittels eines cut-off-Wertes von 1101 ms konnten mit einer Sensitivität von 100%, einer Spezifität von 85% und einer Genauigkeit von 90% höhergradige von niedriggradigen Tumoren differenziert werden. Des Weiteren bestand eine signifikante Assoziation der nativen T1-Relaxationszeiten mit der histologisch bestimmten Kollagenvolumenfraktion. Das Fazit der Studie war daher, dass das native T1-Mapping als potentieller in vivo-Biomarker für die Differenzierung von Nierenzellkarzinomen gelten kann. Außerdem wurde untersucht, ob die T1-Relaxationszeiten des unmittelbar an eine hepatische Läsion angrenzenden Gewebes bei blandem visuellen Erscheinungsbild Veränderungen aufwiesen und ob es hierbei Unterschiede zwischen den malignen Metastasen und benignen Läsionen gab (Originalarbeit 4). Zu diesem Zweck wurden die Bilder von 113 Patienten hinsichtlich Metastasen, soliden benignen Läsionen und Zysten ausgewertet. Areale, welche die Läsion sowie eine schmale und eine breitere periläsionale Zone enthielten, wurden auf T1-Karten eingezeichnet und als innere periläsionale Zone (IPZ) respektive äußere periläsionale Zone (OPZ) bezeichnet. Sowohl das einfache Verhältnis wie auch das Verhältnis der Gradienten zwischen der IPZ und der gesamten periläsionalen Zone (EPZ) wurden berechnet. 44 Patienten im Kollektiv hatten eine oder mehrere Läsionsarten. Bei Metastasen war das einfache Verhältnis zwischen IPZ und OPZ sowie der durchschnittliche EPZ-Gradient signifikant höher als bei soliden und zystischen benignen Läsionen. Die T1-Werte der periläsionalen Zone waren bei Metastasen somit stärker alteriert als bei benignen Befunden, woraus geschlossen wurde, dass die Auswertung der T1-Relaxationszeiten hilfreich für die Beurteilung der Dignität von Leberläsionen sein könnte. Die beiden letzten Studien befassten sich mit der bildgebenden Beurteilung der Leberfunktion durch Messung der nativen T1- und T2-Relaxationszeiten sowie der T1-Relaxationszeiten nach Applikation von Gd-EOB-DTPA. In Originalarbeit 5 wurden bei 94 Patienten zusätzlich zu den Standardsequenzen native T1- und T2-maps sowie T1-maps 20 Minuten nach Gabe von Gd-EOB-DTPA aufgenommen und die Assoziationen dieser Werte zu Laborparametern überprüft. Albumin zeigte bei Patienten mit Leberzirrhose eine negative Korrelation mit sämtlichen akquirierten Relaxationszeiten, was bei Patienten ohne Zirrhose so nur für die nativen T1-Relaxationszeiten nachzuweisen war. Die Ergebnisse erhärteten somit zum Einen den Wert des T1-Mappings in der hepatobiliären Phase, zum Anderen zeigte sich über die Korrelation der nativen T1-Werte mit dem Serumalbumin aber auch ein möglicher Einfluss der Lebersynthesekapazität auf die T1-Relaxationszeiten. Zuletzt wurde untersucht, ob eine an die aus der kardialen Bildgebung bekannte Berechnung des ECV angelehnte Berechnung der intrazellulären Akkumulationskapazität von Gd-EOB-DTPA (IAC) einen zusätzlichen diagnostischen Nutzen im Vergleich zur in anderen Studien beschriebenen Reduktionsrate (RR) darstellen würde (Originalarbeit 6). Hier wurden bei 105 Patienten zusätzlich zur Standard-MRT die T1-Relaxationszeiten vor und nach Kontrastmittelgabe untersucht. Sowohl IAC als auch RR wurden berechnet und mit dem Serumalbuminwert als Marker der Lebersynthesefunktion verglichen. Sowohl RR als auch IAC zeigten signifikante Unterschiede bei Patienten mit und ohne Leberzirrhose, während die Korrelation zwischen IAC und Albumin besser als diejenige zwischen RR und Albumin war. Letztlich wurde daher der Schluss gezogen, dass die Formel zur Berechnung des ECV zur Berechnung der IAC von Gd-EOB-DTPA in Hepatozyten transferiert werden und dass die IAC daher möglicherweise einen bildbasierenden Parameter zur Bestimmung der Lebersynthesefunktion darstellen kann. Abschließend darf man zusammenfassen, dass die in dieser Arbeit vorgestellten Techniken sinnvoll zur Artefaktreduktion, Bildkontrastoptimierung beziehungsweise Quantifizierung des MR-Signals im Bereich des Oberbauchs eingesetzt werden können. Dabei kann hervorgehoben werden, dass die in diesem Rahmen vorgestellten Einsatzbereiche der MR-Relaxometrie die Chance einer nicht invasiven, tiefergehenden Gewebecharakterisierung und damit neue Aspekte, die rein visuellen Verfahren nicht zu entnehmen sind, bieten. Zum jetzigen Zeitpunkt sind sicherlich die Messungen alleine betrachtet nicht dazu geeignet, abschließende Diagnosen zu stellen. Ihr Wert kann aber darin gesehen werden, dass sie in Ergänzung zu den im klinischen Standard verwendeten Sequenzen einen Verdacht in die richtige Richtung lenken oder ihn verfestigen können und somit eine aus dem Bild erhobene Diagnose auf ein stabileres Fundament stellen können

Imaging techniques to study drug transporter function in vivo

Transporter systems involved in the permeation of drugs and solutes across biological membranes are recognized as key determinants of pharmacokinetics. Typically, the action of membrane transporters on drug exposure to tissues in living organisms is inferred from invasive procedures, which cannot be applied in humans. In recent years, imaging methods have greatly progressed in terms of instruments, synthesis of novel imaging probes as well as tools for data analysis. Imaging allows pharmacokinetic parameters in different tissues and organs to be obtained in a non-invasive or minimally invasive way. The aim of this overview is to summarize the current status in the field of molecular imaging of drug transporters. The overview is focused on human studies, both for the characterization of transport systems for imaging agents as well as for the determination of drug pharmacokinetics, and makes reference to animal studies where necessary. We conclude that despite certain methodological limitations, imaging has a great potential to study transporters at work in humans and that imaging will become an important tool, not only in drug development but also in medicine. Imaging allows the mechanistic aspects of transport proteins to be studied, as well as elucidating the influence of genetic background, pathophysiological states and drug-drug interactions on the function of transporters involved in the disposition of drugs

Post Hepatectomy Liver Failure: Risk Factors and Prediction of Post-Operative Function using Novel Dynamic MRI

Liver surgery is an advancing specialty with improved outcomes in recent years. Liver resection is used with curative intent for both primary and metastatic cancer. Despite the rapid improvements and increasing range of surgical options, there remains a significant risk of developing Post-Hepatectomy Liver Failure (PHLF) – caused by inadequate remnant liver function after surgery. This is a condition with high mortality and morbidity and currently there are no specific treatments for it once it has developed. Its pathogenesis is complex and multifactorial, and some risk factors, particularly ageing are uncertain as to their contributing significance. This thesis aimed to investigate risk factors for PHLF development and a imaging based measurement of liver function after major liver resection. This study identified patients over-75 years have a significantly increased risk of PHLF. Development of a method to predict post-operative function is needed to aid patient selection and reduce complications for those who undergo resection. Currently, volumetry is performed but this has proven inadequate, with some patients still developing PHLF despite adequate remnant volume. Other options such as Indocyanine Green and Technetium-99m labelled Mebrofenin are not readily available. One potential solution is Dynamic Gadoxetate Enhanced (DGE) MRI of the Liver, which has been developed to investigate liver function, with promising results for demonstrating liver heterogenicity in patients with parenchymal liver diseases. Oncological staging of the liver involves MRI to plan surgical resection, and DGE-MRI can be integrated into the diagnostic protocol easily with no additional burden to the patient. This thesis aimed to demonstrate if DGE-MRI functional estimates can predict post-operative liver function after resection of colorectal liver metastases. This study demonstrated that there was good correlation of DGE-MRI-function tests with post-operative hyperbilirubinaemia, a measure of hepatic dysfunction. This could be utilised in surgical planning to improve patient selection and outcomes

Contrast-Enhanced Magnetic Resonance Imaging in Pediatric Patients: Review and Recommendations for Current Practice

Magnetic resonance imaging (MRI), frequently with contrast enhancement, is the preferred imaging modality for many indications in children. Practice varies widely between centers, reflecting the rapid pace of change and the need for further research. Guideline changes, for example on contrast-medium choice, require continued practice reappraisal. This article reviews recent developments in pediatric contrast-enhanced MRI and offers recommendations on current best practice. Nine leading pediatric radiologists from internationally recognized radiology centers convened at a consensus meeting in Bordeaux, France, to discuss applications of contrast-enhanced MRI across a range of indications in children. Review of the literature indicated that few published data provide guidance on best practice in pediatric MRI. Discussion among the experts concluded that MRI is preferred over ionizing-radiation modalities for many indications, with advantages in safety and efficacy. Awareness of age-specific adaptations in MRI technique can optimize image quality. Gadolinium-based contrast media are recommended for enhancing imaging quality. The choice of most appropriate contrast medium should be based on criteria of safety, tolerability, and efficacy, characterized in age-specific clinical trials and personal experience.ope

Characterisation of fibrosis in chemically-induced rat mammary carcinomas using multi-modal endogenous contrast MRI on a 1.5T clinical platform.

Objectives To determine the ability of multi-parametric, endogenous contrast MRI to detect and quantify fibrosis in a chemically-induced rat model of mammary carcinoma.Methods Female Sprague-Dawley rats (n=18) were administered with N-methyl-N-nitrosourea; resulting mammary carcinomas underwent nine-b-value diffusion-weighted (DWI), ultrashort-echo (UTE) and magnetisation transfer (MT) magnetic resonance imaging (MRI) on a clinical 1.5T platform, and associated quantitative MR parameters were calculated. Excised tumours were histologically assessed for degree of necrosis, collagen, hypoxia and microvessel density. Significance level adjusted for multiple comparisons was p=0.0125.Results Significant correlations were found between MT parameters and degree of picrosirius red staining (r > 0.85, p a and δ, r 1 and T1s, Pearson), indicating that MT is sensitive to collagen content in mammary carcinoma. Picrosirius red also correlated with the DWI parameter fD* (r=0.801, p=0.0004) and conventional gradient-echo T2* (r=-0.660, p=0.0055). Percentage necrosis correlated moderately with ultrashort/conventional-echo signal ratio (r=0.620, p=0.0105). Pimonidazole adduct (hypoxia) and CD31 (microvessel density) staining did not correlate with any MR parameter assessed.Conclusions Magnetisation transfer MRI successfully detects collagen content in mammary carcinoma, supporting inclusion of MT imaging to identify fibrosis, a prognostic marker, in clinical breast MRI examinations.Key points • Magnetisation transfer imaging is sensitive to collagen content in mammary carcinoma. • Magnetisation transfer imaging to detect fibrosis in mammary carcinoma fibrosis is feasible. • IVIM diffusion does not correlate with microvessel density in preclinical mammary carcinoma

MR-guided radiotherapy for liver malignancies

MR guided radiotherapy represents one of the most promising recent technological innovations in the field. The possibility to better visualize therapy volumes, coupled with the innovative online adaptive radiotherapy and motion management approaches, paves the way to more efficient treatment delivery and may be translated in better clinical outcomes both in terms of response and reduced toxicity. The aim of this review is to present the existing evidence about MRgRT applications for liver malignancies, discussing the potential clinical advantages and the current pitfalls of this new technology

Magnetic resonance imaging for the assessment of liver function

This thesis presents dynamic hepatocyte-specific contrast-enhanced magnetic resonance imaging (DHCE-MRI) as a new method for total and segmental liver function assessment. The method is based on the hepatocyte-specific properties of Gd- EOB-DTPA, which is actively taken up into functioning hepatocytes. The presence of this substance in a tissue will induce an increase in signal intensity in magnetic resonance imaging (MRI). The underlying hypothesis in this work is that if the liver uptake of Gd-EOB-DTPA could be quantified, this would then reflect liver function. All studies were approved by the Stockholm Regional Ethical Review Board. The first study was performed on 20 healthy volunteers and showed that quantification of tracer uptake and liver perfusion was feasible on a segmental level using deconvolutional analysis (DA). In the second study, quantification of tracer uptake was done in 12 patients with primary biliary cirrhosis (PBC) as well as in the 20 healthy controls examined in the first study. Both quantitative parameters derived from DA and traditional semi-quantitative parameters (Cmax, tmax, t1/2) were assessed. There were significant differences in the DA-derived parameters regarding uptake capacity and tracer transfer time between PBC patients and controls, but the traditional semiquantitative parameters were not able to separate the groups. Furthermore, there was a significant association between established prognostic scoring-models and the quantitative parameters. In the third study the healthy volunteers from the first study were again used as controls, but this time compared to 12 patients with primary sclerosing cholangitis (PSC). Total and segmental liver function as well as volume was assessed using DA-derived quantitative parameters, but no significant differences between the groups were found. A significantly more heterogeneous distribution of liver function was found in the PSC group, and the degree of bile duct stricturing so typical of PSC was found to correlate with the DA-derived liver function parameters. In the fourth study total and segmental liver function was assessed in 10 patients with varying degrees of alcohol- and/or viral-induced cirrhosis, and compared to the controls of the first study. Also in this patient group a significantly more heterogeneous distribution of liver function was found, as well as significant differences between the groups regarding the outcome of the functional parameters. In a simulation of a left hemihepatectomy, the possible implication of this heterogeneous distribution of function on liver resection was assessed, showing how uncertain the prediction of postoperative liver function can be when regional differences in liver function are not accounted for. In a receiver operator characteristic (ROC) analysis, the DHCE-MRI derived parameters showed good to excellent capacity in separating groups with normal or adequate liver function from patients with more severely affected liver parenchyma. In conclusion, DHCE-MRI can be used to assess total and segmental liver volume and function. Functional parameters indicative of parenchymal tracer extraction capacity, liver perfusion and tracer transit times can also be assessed on a global and segmental level. The outcome of these parameters differs significantly between patients with liver cirrhosis and healthy controls, and also correlates with established clinical scoring models. DHCE-MRI is a new and promising tool for total and segmental liver function assessment and deserves further studies

Hepatocellular Carcinoma

This book covers the clinical aspects of hepatocellular carcinoma. This book is a compendium of papers written by experts from different parts of the world to present the most up-to-date knowledge on the clinical aspects of hepatocellular carcinoma. This book is divided into three sections: (I) Diagnosis / Differential Diagnosis; (II) Surgical Treatment; (III) Non-surgical Treatment. There are 19 chapters covering topics from novel diagnostic methods to hepatic lesions mimicking hepatocellular carcinoma, from laparoscopic liver resection to major hepatectomy without allogeneic blood transfusion, from molecular targeted therapy to transarterial radioembolization, and from local ablative therapy to regional therapy. This volume is an important contribution to the clinical management of patients with hepatocellular carcinoma. The intended readers of this book are clinicians who are interested in hepatocellular carcinoma, including hepatologists, liver surgeons, interventional and diagnostic radiologists, pathologists and epidemiologists. General surgeons, general physicians, trainees, hospital administrators, and instruments and drug manufacturers will also find this book useful as a reference