Use of nonintrusive sensor-based information and communication technology for real-world evidence for clinical trials in dementia

Cognitive function is an important end point of treatments in dementia clinical trials. Measuring cognitive function by standardized tests, however, is biased toward highly constrained environments (such as hospitals) in selected samples. Patient-powered real-world evidence using information and communication technology devices, including environmental and wearable sensors, may help to overcome these limitations. This position paper describes current and novel information and communication technology devices and algorithms to monitor behavior and function in people with prodromal and manifest stages of dementia continuously, and discusses clinical, technological, ethical, regulatory, and user-centered requirements for collecting real-world evidence in future randomized controlled trials. Challenges of data safety, quality, and privacy and regulatory requirements need to be addressed by future smart sensor technologies. When these requirements are satisfied, these technologies will provide access to truly user relevant outcomes and broader cohorts of participants than currently sampled in clinical trials

Executive function & semantic memory impairments in Alzheimer’s disease — investigating the decline of executive function and semantic memory in Alzheimer’s disease through computer-supported qualitative analysis of semantic verbal fluency and its applications in clinical decision support

Alzheimer’s Disease (AD) has a huge impact on an ever-aging society in highly developed industrialized countries such as the EU member states: according to the World Alzheimer’s Association the number one risk factor for AD is age. AD patients suffer from neurodegenerative processes driving cognitive decline which eventually results in the loss of patients’ ability of independent living. Episodic memory impairment is the most prominent cognitive symptom of AD in its clinical stage. In addition, also executive function and semantic memory impairments significantly affect activities of daily living and are discussed as important cognitive symptoms during prodromal as well as acute clinical stages of AD. Most of the research on semantic memory impairments in AD draws evidence from the Semantic Verbal Fluency (SVF) task which evidentially also places high demands on the executive function level. At the same time, the SVF is one of the most-applied routine assessments in clinical neuropsychology especially in the diagnosis of AD. Therefore, the SVF is a prime task to study semantic memory and executive function impairment side-by-side and draw conclusions about their parallel or successive impairments across the clinical trajectory of AD. To effectively investigate semantic memory and executive function processes in the SVF, novel computational measures have been proposed that tap into data-driven semantic as well as temporal metrics scoring an SVF performance on the item-level. With a better and more differentiated understanding of AD-related executive function and semantic memory impairments in the SVF, the SVF can grow from a well-established screening into a more precise diagnostic tool for early AD. As the SVF is one of the most-applied easy-to-use and low-burden neurocognitive assessments in AD, such advancements have a direct impact on clinical practice as well. For the last decades huge efforts have been put on the discovery of disease-modifying compounds responding to specific AD biomarker-related cognitive decline characteristics. However, as most pharmaceutical trials failed, the focus has shifted towards population-wide early screening with cost-effective and scalable cognitive tests representing an effective mid-term strategy. Computer-supported SVF analysis responds to this demand. This thesis pursues a two-fold objective: (1) improve our understanding of the progressive executive function and semantic memory impairments and their interplay in clinical AD as measured by the SVF and (2) harness those insights for applied early and specific AD screening. To achieve both objectives, this thesis comprises work on subjects from different clinical stages of AD (Healthy Aging, amnestic Mild Cognitive Impairment—aMCI, and AD dementia) and in different languages (German & French). All results are based on SVF speech data generated either as a one-time assessment or a repeated within-participant testing. From these SVF speech samples, qualitative markers are extracted with different amount of computational support (ranging from manual processing of speech to fully automated evaluation). The results indicate, that semantic memory is structurally affected from an early clinical—amnestic Mild Cognitive Impairment (aMCI)—stage on and is even more affected in the later acute dementia stage. The semantic memory impairment in AD is particularly worsened through the patients’ inability to compensate by engaging executive functions. Hence, over the course of the disease, hampered executive functioning and therefore the inability to compensate for corrupt semantic memory structures might be the main driver of later-stage AD patients’ notably poor cognitive performance. These insights generated on the SVF alone are only made possible through computer-supported qualitative analysis on an item-per-item level which leads the way towards potential applications in clinical decision support. The more fine-grained qualitative analysis of the SVF is clinically valuable for AD diagnosis and screening but very time-consuming if performed manually. This thesis shows though that automatic analysis pipelines can reliably and validly generate this diagnostic information from the SVF. Automatic transcription of speech plus automatic extraction of the novel qualitative SVF features result in clinical interpretation comparable to manual transcripts and improved diagnostic decision support simulated through machine learning classification experiments. This indicates that the computer-supported SVF could ultimately be used for cost-effective fully automated early clinical AD screening. This thesis advances current AD research in a two-fold manner. First it improves the understanding of the decline of executive function and semantic memory in AD as measured through computational qualitative analysis of the SVF. Secondly, this thesis embeds these theoretical advances into practical clinical decision support concepts that help screen population-wide and cost-effective for early-stage AD.Die Alzheimer-Krankheit (AD) stellt eine enorme Herausforderung für die immer älter werdende Gesellschaft in hochentwickelten Industrieländern wie den EU-Mitgliedsstaaten dar. Nach Angaben der World Alzheimer's Association ist der größte Risikofaktor für AD das Alter. Alzheimer-Patienten leiden unter neurodegenerativen Prozessen, die kognitiven Abbau verursachen und schließlich dazu führen, dass Patienten nicht länger selbstbestimmt leben können. Die Beeinträchtigung des episodischen Gedächtnisses ist das prominenteste kognitive Symptom von AD im klinischen Stadium. Darüber hinaus führen auch Störungen der Exekutivfunktionen sowie der semantischen Gedächtnisleistung zu erheblichen Einschränkungen bei Aktivitäten des täglichen Lebens und werden als wichtige kognitive Symptome sowohl im Prodromal- als auch im akuten klinischen Stadium von AD diskutiert. Der Großteil der Forschung zu semantischen Gedächtnisbeeinträchtigungen bei AD stützt sich auf Ergebnisse aus dem Semantic Verbal Fluency Tests (SVF), der auch die Exekutivfunktionen stark fordert. In der Praxis ist die SVF eines der am häufigsten eingesetzten Routine- Assessments in der klinischen Neuropsychologie, insbesondere bei der Diagnose von AD. Daher ist die SVF eine erstklassige Aufgabe, um die Beeinträchtigung des semantischen Gedächtnisses und der exekutiven Funktionen Seite an Seite zu untersuchen und Rückschlüsse auf ihre parallelen oder sukzessiven Beeinträchtigungen im klinischen Verlauf von AD zu ziehen. Um semantische Gedächtnis- und Exekutivfunktionsprozesse in der SVF effektiv zu untersuchen, wurden jüngst neuartige computergestützte Verfahren vorgeschlagen, die sowohl datengetriebene semantische als auch temporäre Maße nutzen, die eine SVF-Leistung auf Item-Ebene bewerten. Mit einem besseren und differenzierteren Verständnis von ADbedingten Beeinträchtigungen der Exekutivfunktionen und des semantischen Gedächtnisses in der SVF kann sich die SVF von einem gut etablierten Screening zu einem präziseren Diagnoseinstrument für frühe AD entwickeln. Da die SVF eines der am häufigsten angewandten, einfach zu handhabenden und wenig belastenden neurokognitiven Assessments bei AD ist, haben solche Fortschritte auch einen direkten Einfluss auf die klinische Praxis. In den letzten Jahrzehnten wurden enorme Anstrengungen unternommen, um krankheitsmodifizierende Substanzen zu finden, die auf spezifische, mit AD-Biomarkern verbundene Merkmale des kognitiven Abbaus reagieren. Da jedoch die meisten pharmazeutischen Studien in jüngster Vergangenheit fehlgeschlagen sind, wird heute als mittelfristige Strategie bevölkerungsweite Früherkennung mit kostengünstigen und skalierbaren kognitiven Tests gefordert. Die computergestützte SVF-Analyse ist eine Antwort auf diese Forderung. Diese Arbeit verfolgt deshalb zwei Ziele: (1) Verbesserung des Verständnisses der fortschreitenden Beeinträchtigungen der Exekutivfunktionen und des semantischen Gedächtnisses und ihres Zusammenspiels bei klinischer AD, gemessen durch die SVF, und (2) Nutzung dieser Erkenntnisse für angewandte AD-Früherkennung. Um beide Ziele zu erreichen, umfasst diese Thesis Forschung mit Probanden aus verschiedenen klinischen AD Stadien (gesundes Altern, amnestisches Mild Cognitive Impairment-aMCI, und AD-Demenz) und in verschiedenen Sprachen (Deutsch & Französisch). Alle Ergebnisse basieren auf SVF Sprachdaten, erhoben im Querschnittdesign oder als wiederholte Testung in einem Längsschnittdesign. Aus diesen SVF-Sprachproben werden mit unterschiedlicher rechnerischer Unterstützung qualitative Marker extrahiert (von manueller Verarbeitung der Sprache bis hin zu vollautomatischer Auswertung). Die Ergebnisse zeigen, dass das semantische Gedächtnis bereits im frühen aMCI Stadium strukturell beeinträchtigt ist und im späteren akuten Demenzstadium noch stärker betroffen ist. Die strukturelle Beeinträchtigung des semantischen Gedächtnisses bei Alzheimer wird insbesondere dadurch verschlimmert, dass die Patienten nicht in der Lage sind, dies durch den Einsatz exekutiver Funktionen zu kompensieren. Daher könnten im Verlauf der Erkrankung eingeschränkte Exekutivfunktionen und damit die Unfähigkeit, degenerierte semantische Gedächtnisstrukturen zu kompensieren, die Hauptursache für die auffallend schlechten kognitiven Leistungen von AD-Patienten im Akutstadium sein. Diese Erkenntnisse basierend auf der SVF alleine werden erst durch die computergestützte qualitative Analyse auf Item-per-Item-Ebene möglich und weisen den Weg zu möglichen Anwendungen in der klinischen Entscheidungsunterstützung. Die feinkörnigere qualitative Analyse der SVF ist klinisch wertvoll für die AD-Diagnose und das Screening, aber sehr zeitaufwändig, wenn sie manuell durchgeführt wird. Diese Arbeit zeigt jedoch, dass automatische Analysepipelines diese diagnostischen Informationen zuverlässig und valide aus der SVF generieren können. Die automatische Transkription von Sprache plus die automatische Extraktion der neuartigen qualitativen SVF-Merkmale führen zu einer klinischen Interpretation, die mit manuellen Analysen vergleichbar ist. Diese Verarbeitung führt auch zu einer verbesserten diagnostischen Entscheidungsunterstützung, die durch Klassifikationsexperimente mit maschinellem Lernen simuliert wurde. Dies deutet darauf hin, dass die computergestützte SVF letztendlich für ein kostengünstiges vollautomatisches klinisches AD-Frühscreening eingesetzt werden könnte. Diese Arbeit bringt die aktuelle AD-Forschung auf zweifache Weise voran. Erstens verbessert sie unser Verständnis der kognitiven Einschränkungen im Bereich der Exekutivfunktionen und des semantischen Gedächtnisses bei AD, gemessen durch die computergestützte qualitative Analyse der SVF. Zweitens bettet diese Arbeit diese theoretischen Fortschritte in ein praktisches Konzept zur klinischen Entscheidungsunterstützung ein, das zukünftig ein bevölkerungsweites und kosteneffektives Screening für AD im Frühstadium ermöglichen könnte

Population Health Solutions for Assessing Cognitive Impairment in Geriatric Patients.

In December 2017, the National Academy of Neuropsychology convened an interorganizational Summit on Population Health Solutions for Assessing Cognitive Impairment in Geriatric Patients in Denver, Colorado. The Summit brought together representatives of a broad range of stakeholders invested in the care of older adults to focus on the topic of cognitive health and aging. Summit participants specifically examined questions of who should be screened for cognitive impairment and how they should be screened in medical settings. This is important in the context of an acute illness given that the presence of cognitive impairment can have significant implications for care and for the management of concomitant diseases as well as pose a major risk factor for dementia. Participants arrived at general principles to guide future screening approaches in medical populations and identified knowledge gaps to direct future research. Key learning points of the summit included: recognizing the importance of educating patients and healthcare providers about the value of assessing current and baseline cognition;emphasizing that any screening tool must be appropriately normalized and validated in the population in which it is used to obtain accurate information, including considerations of language, cultural factors, and education; andrecognizing the great potential, with appropriate caveats, of electronic health records to augment cognitive screening and tracking of changes in cognitive health over time

EANM-EAN recommendations for the use of brain 18 F-Fluorodeoxyglucose Positron Emission Tomography (FDG-PET) in neurodegenerative cognitive impairment and dementia: Delphi consensus

BACKGROUND: Recommendations for using FDG-PET to support the diagnosis of dementing neurodegenerative disorders are sparse and poorly structured. METHODS: We defined 21 questions on diagnostic issues and on semi-automated analysis to assist visual reading. Literature was reviewed to assess study design, risk of bias, inconsistency, imprecision, indirectness and effect size. Critical outcomes were sensitivity, specificity, accuracy, positive/negative predictive value, area under the receiving operating characteristic curve, and positive/negative likelihood ratio of FDG-PET in detecting the target conditions. Using the Delphi method, an expert panel voted for/against the use of FDG-PET based on published evidence and expert opinion. RESULTS: Of the 1435 papers, 58 provided proper quantitative assessment of test performance. The panel agreed on recommending FDG-PET for 14 questions: diagnosing mild cognitive impairment due to Alzheimer's disease (AD), frontotemporal lobar degeneration (FTLD) or dementia with Lewy bodies (DLB); diagnosing atypical AD and pseudodementia; differentiating between AD and DLB, FTLD, or vascular dementia, between DLB and FTLD, and between Parkinson's disease (PD) and progressive supranuclear palsy; suggesting underlying pathophysiology in corticobasal degeneration and progressive primary aphasia, and cortical dysfunction in PD; using semi-automated assessment to assist visual reading. Panelists did not support FDG-PET use for preclinical stages of neurodegenerative disorders, for amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and Huntington disease (HD) diagnoses, and ALS or HD-related cognitive decline. CONCLUSIONS: Despite limited formal evidence, panelists deemed FDG-PET useful in the early and differential diagnosis of the main neurodegenerative disorders, and semiautomated assessment helpful to assist visual reading. These decisions are proposed as interim recommendations. This article is protected by copyright. All rights reserved

Automatic Detection of Dementia and related Affective Disorders through Processing of Speech and Language

In 2019, dementia is has become a trillion dollar disorder. Alzheimer’s disease (AD) is a type of dementia in which the main observable symptom is a decline in cognitive functions, notably memory, as well as language and problem-solving. Experts agree that early detection is crucial to effectively develop and apply interventions and treatments, underlining the need for effective and pervasive assessment and screening tools. The goal of this thesis is to explores how computational techniques can be used to process speech and language samples produced by patients suffering from dementia or related affective disorders, to the end of automatically detecting them in large populations us- ing machine learning models. A strong focus is laid on the detection of early stage dementia (MCI), as most clinical trials today focus on intervention at this level. To this end, novel automatic and semi-automatic analysis schemes for a speech-based cogni- tive task, i.e., verbal fluency, are explored and evaluated to be an appropriate screening task. Due to a lack of available patient data in most languages, world-first multilingual approaches to detecting dementia are introduced in this thesis. Results are encouraging and clear benefits on a small French dataset become visible. Lastly, the task of detecting these people with dementia who also suffer from an affective disorder called apathy is explored. Since they are more likely to convert into later stage of dementia faster, it is crucial to identify them. These are the fist experiments that consider this task us- ing solely speech and language as inputs. Results are again encouraging, both using only speech or language data elicited using emotional questions. Overall, strong results encourage further research in establishing speech-based biomarkers for early detection and monitoring of these disorders to better patients’ lives.Im Jahr 2019 ist Demenz zu einer Billionen-Dollar-Krankheit geworden. Die Alzheimer- Krankheit (AD) ist eine Form der Demenz, bei der das Hauptsymptom eine Abnahme der kognitiven Funktionen ist, insbesondere des Gedächtnisses sowie der Sprache und des Problemlösungsvermögens. Experten sind sich einig, dass eine frühzeitige Erkennung entscheidend für die effektive Entwicklung und Anwendung von Interventionen und Behandlungen ist, was den Bedarf an effektiven und durchgängigen Bewertungsund Screening-Tools unterstreicht. Das Ziel dieser Arbeit ist es zu erforschen, wie computergest ützte Techniken eingesetzt werden können, um Sprach- und Sprechproben von Patienten, die an Demenz oder verwandten affektiven Störungen leiden, zu verarbeiten, mit dem Ziel, diese in großen Populationen mit Hilfe von maschinellen Lernmodellen automatisch zu erkennen. Ein starker Fokus liegt auf der Erkennung von Demenz im Frühstadium (MCI), da sich die meisten klinischen Studien heute auf eine Intervention auf dieser Ebene konzentrieren. Zu diesem Zweck werden neuartige automatische und halbautomatische Analyseschemata für eine sprachbasierte kognitive Aufgabe, d.h. die verbale Geläufigkeit, erforscht und als geeignete Screening-Aufgabe bewertet. Aufgrund des Mangels an verfügbaren Patientendaten in den meisten Sprachen werden in dieser Arbeit weltweit erstmalig mehrsprachige Ansätze zur Erkennung von Demenz vorgestellt. Die Ergebnisse sind ermutigend und es werden deutliche Vorteile an einem kleinen französischen Datensatz sichtbar. Schließlich wird die Aufgabe untersucht, jene Menschen mit Demenz zu erkennen, die auch an einer affektiven Störung namens Apathie leiden. Da sie mit größerer Wahrscheinlichkeit schneller in ein späteres Stadium der Demenz übergehen, ist es entscheidend, sie zu identifizieren. Dies sind die ersten Experimente, die diese Aufgabe unter ausschließlicher Verwendung von Sprache und Sprache als Input betrachten. Die Ergebnisse sind wieder ermutigend, sowohl bei der Verwendung von reiner Sprache als auch bei der Verwendung von Sprachdaten, die durch emotionale Fragen ausgelöst werden. Insgesamt sind die Ergebnisse sehr ermutigend und ermutigen zu weiterer Forschung, um sprachbasierte Biomarker für die Früherkennung und Überwachung dieser Erkrankungen zu etablieren und so das Leben der Patienten zu verbessern

Freesurfer Vs. Manual Tracing: Detecting Future Cognitive Decline In Healthy Older Adults At-Risk For Alzheimer\u27s Disease

Alzheimer\u27s disease (AD) is a neurodegenerative pathological process that is thought to begin years prior to observable symptom onset. The hippocampus appears to be particularly vulnerable to the underlying brain pathology of AD. Hippocampal volume is a sensitive measure in predicting conversion from mild cognitive impairment to AD, but less is known regarding the use of hippocampal volume in asymptomatic individuals at risk for AD who eventually decline. The inconsistent findings may, in part, be due to the chosen method of hippocampal segmentation. FreeSurfer (FS) and manual tracings (MT) are two common segmentation techniques that have unique costs and benefits. The present study directly compared hippocampal volumes generated by FS and MT in a longitudinal design assessing cognitively healthy elders, with varying degree of risk for AD, over a 4.5-year period. After 4.5 years, 15 participants demonstrated cognitive decline, while 45 remained stable. The results suggest FS consistently produced larger hippocampal volumes than MT, but neither method distinguished between groups at baseline. Longitudinally, individuals who declined experienced a more progressive pattern of atrophy compared to those who remained stable. These data suggest that hippocampal volume over time may be a useful variable in determining cognitive change over time, with the addition of other known risk factors, such as genetic risk. This study also suggests that in presymptomatic individuals, MT may not provide added benefit over the use of the more cost-effective FS