An assessment of gene regulatory network inference algorithms

A conceptual issue regarding gene regulatory network (GRN) inference algorithms is establishing their validity or correctness. In this study, we argue that for this purpose it is useful to conceive these algorithms as estimators of graph-valued parameters of explicit models for gene expression data. On this basis, we perform an assessment of a selection of influential GRN inference algorithms as estimators for two types of models: (i) causal graphs with associated structural equations models (SEMs), and (ii) differential equations models based on the thermodynamics of gene expression. Our findings corroborate that networks of marginal dependence fail in estimating GRNs, but they also suggest that the strength of statistical association as measured by mutual information may be indicative of GRN structure. Also, in simulations, we find that the GRN inference algorithms GENIE3 and TIGRESS outperform competing algorithms. However, more importantly, we also find that many observed patterns hinge on the GRN topology and the assumed data generating mechanism.Un problema conceptual con respecto a los algoritmos de inferencia de redes de regulación génica (RRG) es cómo establecer su validez. En este estudio sostenemos que para este objetivo conviene concebir estos algoritmos como estimadores de parámetros de modelos estadísticos explícitos para datos de expresión génica. Sobre esta base, realizamos una evaluación de una selección de algoritmos de inferencia de RRG como estimadores para dos tipos de modelos: (i) modelos de grafos causales asociados a modelos de ecuaciones estructurales (MEE), y (ii) modelos de ecuaciones diferenciales basados en la termodinámica de la expresion genica. Nuestros hallazgos corroboran que las redes de dependencias marginales fallan en la estimación de las RRG, pero también sugieren que la fuerza de la asociación estadística medida por la información mutua puede reflejar en cierto grado la estructura de las RRG. Además, en un estudio de simulaciones, encontramos que los algoritmos de inferencia GENIE3 y TIGRESS son los de mejor desempeño. Sin embargo, crucialmente, también encontramos que muchos patrones observados en las simulaciones dependen de la topología de la RRG y del modelo generador de datos.Maestrí

Big Data Analytics in Static and Streaming Provenance

Thesis (Ph.D.) - Indiana University, Informatics and Computing,, 2016With recent technological and computational advances, scientists increasingly integrate sensors and model simulations to understand spatial, temporal, social, and ecological relationships at unprecedented scale. Data provenance traces relationships of entities over time, thus providing a unique view on over-time behavior under study. However, provenance can be overwhelming in both volume and complexity; the now forecasting potential of provenance creates additional demands. This dissertation focuses on Big Data analytics of static and streaming provenance. It develops filters and a non-preprocessing slicing technique for in-situ querying of static provenance. It presents a stream processing framework for online processing of provenance data at high receiving rate. While the former is sufficient for answering queries that are given prior to the application start (forward queries), the latter deals with queries whose targets are unknown beforehand (backward queries). Finally, it explores data mining on large collections of provenance and proposes a temporal representation of provenance that can reduce the high dimensionality while effectively supporting mining tasks like clustering, classification and association rules mining; and the temporal representation can be further applied to streaming provenance as well. The proposed techniques are verified through software prototypes applied to Big Data provenance captured from computer network data, weather models, ocean models, remote (satellite) imagery data, and agent-based simulations of agricultural decision making

Impact of Symmetries in Graph Clustering

Diese Dissertation beschäftigt sich mit der durch die Automorphismusgruppe definierten Symmetrie von Graphen und wie sich diese auf eine Knotenpartition, als Ergebnis von Graphenclustering, auswirkt. Durch eine Analyse von nahezu 1700 Graphen aus verschiedenen Anwendungsbereichen kann gezeigt werden, dass mehr als 70 % dieser Graphen Symmetrien enthalten. Dies bildet einen Gegensatz zum kombinatorischen Beweis, der besagt, dass die Wahrscheinlichkeit eines zufälligen Graphen symmetrisch zu sein bei zunehmender Größe gegen Null geht. Das Ergebnis rechtfertigt damit die Wichtigkeit weiterer Untersuchungen, die auf mögliche Auswirkungen der Symmetrie eingehen. Bei der Analyse werden sowohl sehr kleine Graphen (10 000 000 Knoten/>25 000 000 Kanten) berücksichtigt. Weiterhin wird ein theoretisches Rahmenwerk geschaffen, das zum einen die detaillierte Quantifizierung von Graphensymmetrie erlaubt und zum anderen Stabilität von Knotenpartitionen hinsichtlich dieser Symmetrie formalisiert. Eine Partition der Knotenmenge, die durch die Aufteilung in disjunkte Teilmengen definiert ist, wird dann als stabil angesehen, wenn keine Knoten symmetriebedingt von der einen in die andere Teilmenge abgebildet werden und dadurch die Partition verändert wird. Zudem wird definiert, wie eine mögliche Zerlegbarkeit der Automorphismusgruppe in unabhängige Untergruppen als lokale Symmetrie interpretiert werden kann, die dann nur Auswirkungen auf einen bestimmten Bereich des Graphen hat. Um die Auswirkungen der Symmetrie auf den gesamten Graphen und auf Partitionen zu quantifizieren, wird außerdem eine Entropiedefinition präsentiert, die sich an der Analyse dynamischer Systeme orientiert. Alle Definitionen sind allgemein und können daher für beliebige Graphen angewandt werden. Teilweise ist sogar eine Anwendbarkeit für beliebige Clusteranalysen gegeben, solange deren Ergebnis in einer Partition resultiert und sich eine Symmetrierelation auf den Datenpunkten als Permutationsgruppe angeben lässt. Um nun die tatsächliche Auswirkung von Symmetrie auf Graphenclustering zu untersuchen wird eine zweite Analyse durchgeführt. Diese kommt zum Ergebnis, dass von 629 untersuchten symmetrischen Graphen 72 eine instabile Partition haben. Für die Analyse werden die Definitionen des theoretischen Rahmenwerks verwendet. Es wird außerdem festgestellt, dass die Lokalität der Symmetrie eines Graphen maßgeblich beeinflusst, ob dessen Partition stabil ist oder nicht. Eine hohe Lokalität resultiert meist in einer stabilen Partition und eine stabile Partition impliziert meist eine hohe Lokalität. Bevor die obigen Ergebnisse beschrieben und definiert werden, wird eine umfassende Einführung in die verschiedenen benötigten Grundlagen gegeben. Diese umfasst die formalen Definitionen von Graphen und statistischen Graphmodellen, Partitionen, endlichen Permutationsgruppen, Graphenclustering und Algorithmen dafür, sowie von Entropie. Ein separates Kapitel widmet sich ausführlich der Graphensymmetrie, die durch eine endliche Permutationsgruppe, der Automorphismusgruppe, beschrieben wird. Außerdem werden Algorithmen vorgestellt, die die Symmetrie von Graphen ermitteln können und, teilweise, auch das damit eng verwandte Graphisomorphie Problem lösen. Am Beispiel von Graphenclustering gibt die Dissertation damit Einblicke in mögliche Auswirkungen von Symmetrie in der Datenanalyse, die so in der Literatur bisher wenig bis keine Beachtung fanden

Cross-species network and transcript transfer

Metabolic processes, signal transduction, gene regulation, as well as gene and protein expression are largely controlled by biological networks. High-throughput experiments allow the measurement of a wide range of cellular states and interactions. However, networks are often not known in detail for specific biological systems and conditions. Gene and protein annotations are often transferred from model organisms to the species of interest. Therefore, the question arises whether biological networks can be transferred between species or whether they are specific for individual contexts. In this thesis, the following aspects are investigated: (i) the conservation and (ii) the cross-species transfer of eukaryotic protein-interaction and gene regulatory (transcription factor- target) networks, as well as (iii) the conservation of alternatively spliced variants. In the simplest case, interactions can be transferred between species, based solely on the sequence similarity of the orthologous genes. However, such a transfer often results either in the transfer of only a few interactions (medium/high sequence similarity threshold) or in the transfer of many speculative interactions (low sequence similarity threshold). Thus, advanced network transfer approaches also consider the annotations of orthologous genes involved in the interaction transfer, as well as features derived from the network structure, in order to enable a reliable interaction transfer, even between phylogenetically very distant species. In this work, such an approach for the transfer of protein interactions is presented (COIN). COIN uses a sophisticated machine-learning model in order to label transferred interactions as either correctly transferred (conserved) or as incorrectly transferred (not conserved). The comparison and the cross-species transfer of regulatory networks is more difficult than the transfer of protein interaction networks, as a huge fraction of the known regulations is only described in the (not machine-readable) scientific literature. In addition, compared to protein interactions, only a few conserved regulations are known, and regulatory elements appear to be strongly context-specific. In this work, the cross-species analysis of regulatory interaction networks is enabled with software tools and databases for global (ConReg) and thousands of context-specific (CroCo) regulatory interactions that are derived and integrated from the scientific literature, binding site predictions and experimental data. Genes and their protein products are the main players in biological networks. However, to date, the aspect is neglected that a gene can encode different proteins. These alternative proteins can differ strongly from each other with respect to their molecular structure, function and their role in networks. The identification of conserved and species-specific splice variants and the integration of variants in network models will allow a more complete cross-species transfer and comparison of biological networks. With ISAR we support the cross-species transfer and comparison of alternative variants by introducing a gene-structure aware (i.e. exon-intron structure aware) multiple sequence alignment approach for variants from orthologous and paralogous genes. The methods presented here and the appropriate databases allow the cross-species transfer of biological networks, the comparison of thousands of context-specific networks, and the cross-species comparison of alternatively spliced variants. Thus, they can be used as a starting point for the understanding of regulatory and signaling mechanisms in many biological systems.In biologischen Systemen werden Stoffwechselprozesse, Signalübertragungen sowie die Regulation von Gen- und Proteinexpression maßgeblich durch biologische Netzwerke gesteuert. Hochdurchsatz-Experimente ermöglichen die Messung einer Vielzahl von zellulären Zuständen und Wechselwirkungen. Allerdings sind für die meisten Systeme und Kontexte biologische Netzwerke nach wie vor unbekannt. Gen- und Proteinannotationen werden häufig von Modellorganismen übernommen. Demnach stellt sich die Frage, ob auch biologische Netzwerke und damit die systemischen Eigenschaften ähnlich sind und übertragen werden können. In dieser Arbeit wird: (i) Die Konservierung und (ii) die artenübergreifende Übertragung von eukaryotischen Protein-Interaktions- und regulatorischen (Transkriptionsfaktor-Zielgen) Netzwerken, sowie (iii) die Konservierung von Spleißvarianten untersucht. Interaktionen können im einfachsten Fall nur auf Basis der Sequenzähnlichkeit zwischen orthologen Genen übertragen werden. Allerdings führt eine solche Übertragung oft dazu, dass nur sehr wenige Interaktionen übertragen werden können (hoher bis mittlerer Sequenzschwellwert) oder dass ein Großteil der übertragenden Interaktionen sehr spekulativ ist (niedriger Sequenzschwellwert). Verbesserte Methoden berücksichtigen deswegen zusätzlich noch die Annotationen der Orthologen, Eigenschaften der Interaktionspartner sowie die Netzwerkstruktur und können somit auch Interaktionen auf phylogenetisch weit entfernte Arten (zuverlässig) übertragen. In dieser Arbeit wird ein solcher Ansatz für die Übertragung von Protein-Interaktionen vorgestellt (COIN). COIN verwendet Verfahren des maschinellen Lernens, um Interaktionen als richtig (konserviert) oder als falsch übertragend (nicht konserviert) zu klassifizieren. Der Vergleich und die artenübergreifende Übertragung von regulatorischen Interaktionen ist im Vergleich zu Protein-Interaktionen schwieriger, da ein Großteil der bekannten Regulationen nur in der (nicht maschinenlesbaren) wissenschaftlichen Literatur beschrieben ist. Zudem sind im Vergleich zu Protein-Interaktionen nur wenige konservierte Regulationen bekannt und regulatorische Elemente scheinen stark kontextabhängig zu sein. In dieser Arbeit wird die artenübergreifende Analyse von regulatorischen Netzwerken mit Softwarewerkzeugen und Datenbanken für globale (ConReg) und kontextspezifische (CroCo) regulatorische Interaktionen ermöglicht. Regulationen wurden dafür aus Vorhersagen, experimentellen Daten und aus der wissenschaftlichen Literatur abgeleitet und integriert. Grundbaustein für viele biologische Netzwerke sind Gene und deren Proteinprodukte. Bisherige Netzwerkmodelle vernachlässigen allerdings meist den Aspekt, dass ein Gen verschiedene Proteine kodieren kann, die sich von der Funktion, der Proteinstruktur und der Rolle in Netzwerken stark voneinander unterscheiden können. Die Identifizierung von konservierten und artspezifischen Proteinprodukten und deren Integration in Netzwerkmodelle würde einen vollständigeren Übertrag und Vergleich von Netzwerken ermöglichen. In dieser Arbeit wird der artenübergreifende Vergleich von Proteinprodukten mit einem multiplen Sequenzalignmentverfahren für alternative Varianten von paralogen und orthologen Genen unterstützt, unter Berücksichtigung der bekannten Exon-Intron-Grenzen (ISAR). Die in dieser Arbeit vorgestellten Verfahren, Datenbanken und Softwarewerkzeuge ermöglichen die Übertragung von biologischen Netzwerken, den Vergleich von tausenden kontextspezifischen Netzwerken und den artenübergreifenden Vergleich von alternativen Varianten. Sie können damit die Ausgangsbasis für ein Verständnis von Kommunikations- und Regulationsmechanismen in vielen biologischen Systemen bilden

Computer Aided Verification

This open access two-volume set LNCS 13371 and 13372 constitutes the refereed proceedings of the 34rd International Conference on Computer Aided Verification, CAV 2022, which was held in Haifa, Israel, in August 2022. The 40 full papers presented together with 9 tool papers and 2 case studies were carefully reviewed and selected from 209 submissions. The papers were organized in the following topical sections: Part I: Invited papers; formal methods for probabilistic programs; formal methods for neural networks; software Verification and model checking; hyperproperties and security; formal methods for hardware, cyber-physical, and hybrid systems. Part II: Probabilistic techniques; automata and logic; deductive verification and decision procedures; machine learning; synthesis and concurrency. This is an open access book

Second Generation General System Theory: Perspectives in Philosophy and Approaches in Complex Systems

Following the classical work of Norbert Wiener, Ross Ashby, Ludwig von Bertalanffy and many others, the concept of System has been elaborated in different disciplinary fields, allowing interdisciplinary approaches in areas such as Physics, Biology, Chemistry, Cognitive Science, Economics, Engineering, Social Sciences, Mathematics, Medicine, Artificial Intelligence, and Philosophy. The new challenge of Complexity and Emergence has made the concept of System even more relevant to the study of problems with high contextuality. This Special Issue focuses on the nature of new problems arising from the study and modelling of complexity, their eventual common aspects, properties and approaches—already partially considered by different disciplines—as well as focusing on new, possibly unitary, theoretical frameworks. This Special Issue aims to introduce fresh impetus into systems research when the possible detection and correction of mistakes require the development of new knowledge. This book contains contributions presenting new approaches and results, problems and proposals. The context is an interdisciplinary framework dealing, in order, with electronic engineering problems; the problem of the observer; transdisciplinarity; problems of organised complexity; theoretical incompleteness; design of digital systems in a user-centred way; reaction networks as a framework for systems modelling; emergence of a stable system in reaction networks; emergence at the fundamental systems level; behavioural realization of memoryless functions