Extracellular vesicles from adipose tissue - a potential role in obesity and type 2 diabetes?

Adipose tissue plays a key role in the development of insulin resistance and its pathological sequelae such as type 2 diabetes and non-alcoholic fatty liver disease. Dysfunction in the adipose tissue response to storing excess fatty acids as triglyceride can lead to adipose tissue inflammation and spillover of fatty acids from this tissue and accumulation of fatty acids as lipid droplets in ectopic sites such as liver and muscle. Extracellular vesicles (EV) are released from adipocytes and have been proposed to be involved in adipocyte/macrophage crosstalk and to affect insulin signalling and TGFβ expression in liver cells leading to metabolic disease. Furthermore EV produced by adipose tissue-derived mesenchymal stem cells (ADSC) can promote angiogenesis and cancer cell migration and have neuroprotective and neuroregenerative properties. ADSC EV have therapeutic potential in vascular and neurodegenerative disease and may also be used to target specific functional miRNAs to cells. Obesity is associated with an increase in adipose-derived EV which may be related to the metabolic complications of obesity. This review aims to discuss EV produced by adipose tissue and their potential impact on metabolic diseases associated with obesity

1H-NMR glycoprotein analysis: An Advanced approach for inflammatory diseases diagnosis

La inflamació és una resposta biològica complexa d'un organisme davant d'estímuls de diversa etiologia. Durant la resposta inflamatòria es produeix una variació en les concentracions de certes proteïnes presents en plasma anomenades “proteïnes de fase aguda”. La majoria d'aquestes proteïnes són proteïnes glicadas. El procés de glicosilació de proteïnes augmenta en resposta a citocines proinflamatòries i es caracteritza per la unió d'un o diversos monosacàrids (com són GlcNAc, GalNAC i Neu5Ac, entre d'altres) a la cadena d'aminoàcids de la proteïna. Actualment hi ha un interès creixent en el descobriment de nous biomarcadors capaços d'avaluar el grau d'inflamació sistèmica degut, en part, a la gran variabilitat intraindividual que presenten els marcadors actualment utilitzats en clínica, com és la PCR. Durant els últims anys la tecnologia d'alt rendiment RMN s'ha convertit en una eina cada vegada més utilitzada en la pràctica clínica a causa dels seus grans avantatges. Un exemple d'això són els tests avançats de lipoproteïnes (ex. Liposcale a Biosfer Teslab o Lipoprofile en Labcorp). En aquesta tesi presentem un mètode de quantificació de glicoproteïnes basat en RMN amb la finalitat de determinar el seu interès clínic. A diferència d'altres mètodes de RMN descrits en la literatura que quantifiquen GlycA i GlycB, corresponents a la concentració dels grups acetil dels residus GlcNAc, GalNac i Neu5AC, nosaltres vam presentar nous paràmetres no descrits anteriorment com són GlycF i les ràtios H / W de GlycA i GlycB, que han demostrat estar fortament associats al grau d'inflamació. Els resultats obtinguts en els estudis presentats en aquesta tesi són prometedors des del punt de vista clínic i metodològic. El perfilat de glicoproteïnes a través de 1H-NMR llança un nou paradigma encoratjador per a la seva futura incorporació al diagnòstic clínic.La inflamación es una respuesta biológica compleja de un organismo frente a estímulos de diversa etiología. Durante la respuesta inflamatoria se produce una variación en las concentraciones de ciertas proteínas presentes en plasma llamadas proteínas de fase aguda. La mayoría de estas proteínas son proteínas glicadas. El proceso de glicosilación de proteínas aumenta en respuesta a citoquinas proinflamatorias y se caracteriza por la unión de uno o varios monosacáricos (como son GlcNAc, GalNAC y Neu5Ac, entre otros) a la cadena de aminoácidos de la proteína. Actualmente existe un creciente interés en el descubrimiento de nuevos biomarcadores capaces de evaluar el grado de inflamación sistémica debido en parte a la gran variabilidad intraindividual que presentan los marcadores actualmente utilizados en clínica como es la PCR. Durante los últimos años la tecnología de alto rendimiento RMN se ha convertido en una herramienta cada vez más utilizada en la práctica clínica debido a sus grandes ventajas. Un ejemplo de ello son los test avanzados de lipoproteínas (ej. Liposcale en Biosfer Teslab o Lipoprofile en Labcorp). En esta tesis presentamos un método de cuantificación de glicoproteínas basado en RMN con el fin de determinar su interés clínico. A diferencia de otros métodos de RMN descritos en la literatura que cuantifican GlycA y GlycB, correspondientes a la concentración de los grupos acetilo de los residuos GlcNAc, GalNac y Neu5AC, nosotros presentamos nuevos parámetros no descritos anteriormente como son GlycF y los ratios H/W de GlycA y GlycB, que han demostrado estar fuertemente asociados al grado de inflamación. Los resultados obtenidos en los estudios presentados en esta tesis son prometedores desde el punto de vista clínico y metodológico. El perfilado de glicoproteínas a través de 1H-NMR, lanza un nuevo paradigma alentador para su futura incorporación en el diagnostico clínicoInflammation is a complex biological response of an organism to a stimulus of diverse aetiology. During the inflammatory response there is a variation in the concentrations of certain proteins present in plasma called acute phase proteins. Most of these proteins are glycated proteins. The process of protein glycation increases in response to pro-inflammatory cytokines and is characterized by the binding of one or more monosaccharides (such as GlcNAc, GalNAC and Neu5Ac, among others) to the amino acid chain of the protein. Currently there is a growing interest in the discovery of new biomarkers capable of evaluating the degree of systemic inflammation due in part to the great intra-individual variability that present the markers currently used in clinical such as CRP. In recent years, high-performance NMR technology has become an increasingly used tool in clinical practice due to its great advantages. An example of this are the advanced lipoprotein tests (e.g. Liposcale in Biosfer Teslab or Lipoprofile in Labcorp). In this thesis we present a method of quantification of glycoproteins based on NMR in order to determine their clinical interest. Unlike other NMR methods described in the literature that quantify GlycA and GlycB, corresponding to the concentration of the acetyl groups of GlcNAc, GalNac and Neu5AC residues, we present new parameters not previously described such as GlycF and the H/W ratios of GlycA and GlycB, which have been shown to be strongly associated with the degree of inflammation. The results obtained in the studies presented in this thesis are promising from a clinical and methodological point of view. The profiling of glycoproteins through 1H-NMR, launches an encouraging new paradigm for its future incorporation in clinical diagnosis

Novel Biomarkers for Heart Disease

Cardiac biomarkers such as troponins and natiuretic peptides have made a great impact on clinical decision making as well as improving our understanding of molecular mechanisms of different disease conditions. However, the biomarkers that are currently in use do not reflect all the multiple disease pathways that are involved in a broad spectrum of cardiac disease conditions ranging from acute coronary syndrome, to heart failure (and heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF), to pulmonary hypertension or arrhythmias. In this Special Issue, we will provide an overview of the current developments in the field of biomarker research, beginning with research on molecular pathways and cellular communication (e.g., microRNA) up to the clinical use of biomarkers

Identification and charcterization of novel signals regulating feeding behavior and energy balance : evidences indicating TFF2 as a novel potential therapeutic target for diet-induced obesity treatment

La recherche dans le domaine de l'obésité a énormément progressé pendant les dernières décennies et a apporté une contribution fondamentale à la compréhension des mécanismes biologiques et physiologiques impliqués, de même que leurs interactions avec l'environnement obésogène. Les études génétiques et génomiques ont mis en évidence les traits héréditaires majeurs qui peuvent causer ou prédisposer à l'accumulation excessive de gras corporel et ils ont stimulé la caractérisation de nombreux gènes codant pour des protéines impliquées dans la physiologie du bilan énergétique. Malgré le progrès considérable des connaissances, les pharmacotherapies actuelles ne démontrent pas d'effets suffisamment efficaces sur la perte persistante de poids, et sont souvent suivies par des effets secondaires importants. Le travail présenté dans cette thèse a comme objectif principal d'identifier et de caractériser de nouvelles cibles thérapeutiques pour le traitement et la prévention de l'obésité et des maladies métaboliques associées. Plus spécifiquement, nous avons concentré nos études sur les mécanismes précoces régulant la prise alimentaire et le métabolisme énergétique. Nous nous sommes premièrement intéressés aux changements métaboliques précoces qui surviennent avec la menopause et qui peuvent prédisposer au développement de l'obésité. Nous avons ainsi analysé les effets aigus de la prévalence androgénique sur l'expression génique du tissu adipeux rétro-péritonéal, chez un modèle murin de menopause. Nos résultats démontrent qu'une seule injection de dihydrotestostérone induit des changements significatifs dans le profil transcriptionnel du tissu adipeux. Enfin, l'expression augmentée de plusieurs transcrits myogéniques dans ce tissu témoigne de sa plasticité exceptionnelle, une qualité qui pourrait être exploitée à des fins thérapeutiques. Nous avons ensuite analysé les effets rapides que la consommation de repas à haute teneur lipidique cause sur la perception de la satiété chez la souris. Selon plusieurs évidences, obtenues chez des sujets humains de même que chez des modèles animaux, les repas riches en gras ont des effets réduits et retardés sur la perception de la satiété, comparativement aux glucides ou aux protéines. Ils peuvent donc favoriser la surconsommation passive d'énergie et, à long terme, l'accumulation de poids corporel. Nous avons utilisé la méthode de l'analyse sérielle de l'expression génique (SAGE) et étudié les changements transcriptionnels induits par un seul repas dans des tissus clés de la souris, comme l'estomac et l'hypothalamus. Nous avons ainsi identifié plusieurs nouveaux transcrits qui avaient été spécifiquement et rapidement régulés par le repas riche en gras. Un certain nombre de ces gènes a été sélectionné pour caractériser ultérieurement leur potentiel dans le développement de l'obésité induite par la diète (OID). Cette thèse présente la première caractérisation in vivo des rôles du gène trefoil factor family member 2 (Tff2) dans la régulation du bilan énergétique et l'OID. Chez les souris, la déficience du gène Tff2 a altéré significativement le comportement alimentaire, ainsi que la prise énergétique et la dépense d'énergie après douze semaines de diète riche en gras. En conclusion, les souris Tff2 KO étaient moins efficaces dans l'accumulation de l'énergie ingérée et, par conséquent, plus résistantes à l'OID par rapport aux souris normales. Les résultats obtenus dévoilent des rôles totalement nouveaux pour Tff2 et indiquent pour la première fois son implication dans la régulation du bilan énergétique. Les évidences ici décrites suggèrent que Tff2 pourrait être une cible optimale pour la conception de molécules pharmacologiques, qui contrôleraient simultanément plusieurs points critiques pour la régulation du poids corporel et le traitement de l'obésité