PET/CT Imaging in Mouse Models of Myocardial Ischemia

Different species have been used to reproduce myocardial infarction models but in the last years mice became the animals of choice for the analysis of several diseases, due to their short life cycle and the possibility of genetic manipulation. Many techniques are currently used for cardiovascular imaging in mice, including X-ray computed tomography (CT), high-resolution ultrasound, magnetic resonance imaging, and nuclear medicine procedures. Cardiac positron emission tomography (PET) allows to examine noninvasively, on a molecular level and with high sensitivity, regional changes in myocardial perfusion, metabolism, apoptosis, inflammation, and gene expression or to measure changes in anatomical and functional parameters in heart diseases. Currently hybrid PET/CT scanners for small laboratory animals are available, where CT adds high-resolution anatomical information. This paper reviews mouse models of myocardial infarction and discusses the applications of dedicated PET/CT systems technology, including animal preparation, anesthesia, radiotracers, and images postprocessing

Improved quantification in small animal PET/MR

In translational medicine, complementary functional and morphological imaging techniques are used extensively to observe physiological processes in vivo and to assess structural changes as a result of disease progression. The combination of magnetic resonance imaging (MRI) and positron emission tomography (PET) provides excellent soft tissue contrast from MRI with exceptional sensitivity and specificity from PET. This thesis explores the use of sequentially acquired PET and MR images to improve the quantification of small animal PET data. The primary focus was to improve image-based estimates of the arterial input function (AIF), which defines the amount of PET tracer within blood plasma over time. The AIF is required to produce physiological parameters quantifying key processes such as metabolism or perfusion from dynamic PET images. The gold standard for AIF measurement, however, requires serial blood sampling over the course of a PET scan, which is invasive in rat studies but prohibitive in mice due to small total blood volumes. To address this issue, the geometric transfer matrix (GTM) and recovery coefficient (RC) techniques were applied using anatomical MR images to enable the extraction of partial volume corrected image based AIFs from mouse PET images. A non-invasive AIF extraction method was also developed for rats, beginning with the optimization of an automated voxel selection algorithm to assist in extracting MR contrast agent signal time courses from dynamic susceptibility contrast (DSC) MRI data. This procedure was then combined with dynamic contrast enhanced (DCE) MRI to track a combined injection of Gadolinium-based contrast agent and PET tracer through the rat brain. By comparison with gold standard tracer blood sample data, it was found that normalized MRI-based AIFs could be successfully converted into PET tracer AIFs in the first pass phase when fitted with gamma variate functions. Finally, a MR image segmentation method used to provide PET attenuation correction in mice was validated using the Cambridge split magnet PET/MR scanner’s transmission scanning capabilities. This work recommends that contributions from MR hardware in the PET field of view must be accounted forto gain accurate estimates of tracer uptake and standard uptake values (SUVs). This thesis concludes that small animal MR data taken in the same imaging session can provide non-invasive methods to improve PET image quantification, giving added value to combined PET/MR studies over those conducted using PET alone.This PhD project was supported by a Medical Research Council (MRC) studentship, with grant code SRAG/038

Perspectives on Nuclear Medicine for Molecular Diagnosis and Integrated Therapy

nuclear medicine; diagnostic radiolog

Extraction de la courbe d'entrée à partir des images TEP du coeur chez le petit animal pour la modélisation pharmacocinétique

Dans cette thèse, nous présentons l'ensemble de nos contributions relatives à la mise en oeuvre et à la validation de techniques d'extraction d'une courbe de l'activité d'un traceur radioactif, dite courbe d'entrée (CE), à partir des images enregistrées par tomographie d'émission par positrons (TEP). Cette courbe est primordiale pour la quantification de paramètres physiologiques et métaboliques comme le métabolisme du glucose au niveau du myocarde chez le petit animal. La modalité d'imagerie TEP sert à déceler, à des phases souvent précoces, le dysfonctionnement d'un organe par un examen médical. L'examen consiste en une injection d'un élément radioactif, émetteur de positrons attachés à une molécule caractérisée par les mêmes propriétés chimiques et biologiques qu'une molécule naturelle, et de suivre son activité temporelle. La quantité du traceur mesurée dans le plasma sanguin en fonction du temps constitue la CE, tandis que la radioactivité mesurée dans les tissus par la TEP constitue la réponse des tissus. La CE et la réponse des tissus sont les fonctions fondamentales d'un modèle mathématique appelé "le modèle pharmacocinétique" qui estime les paramètres physiologiques et métaboliques. Habituellement la CE est obtenue d'une manière invasive par un prélèvement sanguin qui se fait parallèlement à l'acquisition des données. En plus, elle nécessite une chaîne de préparation pour enregistrer la concentration du traceur radioactif dans le plasma et une fréquence d'échantillonnage corrélée avec le découpage de la séquence d'images. Dans le cadre de nos recherches, nous avons développé des techniques d'extraction de la CE directement à partir d'une séquence d'images TEP. Cette approche présente l'avantage d'être non-invasive et permet un contrôle sur la fréquence d'échantillonnage temporel. Néanmoins, la résolution spatiale, les limites physiques, les limites physiologiques et les limites méthodologiques reliées à la reconstruction d'images sont des facteurs qui détériorent la qualité de la courbe. Dans un premier temps, nous avons appliqué un concept probabiliste à l'intérieur de deux régions d'intérêts (Ris) tracées sur la séquence d'images délimitant le ventricule gauche et le myocarde. La méthode estime la fraction du sang dans les deux régions pour déterminer une CE non dégradée par les effets mentionnés précédemment. Cette approche a permis de corriger la courbe en tenant compte des effets causés par la contamination spatiale. Dans un deuxième temps, nous avons travaillé sur la réduction de l'effet du mouvement du coeur et des poumons sur la qualité de la CE. Pour cela, nous avons utilisé une acquisition de données synchronisée par rapport à l'électrocardiogramme (ECG). Cette acquisition nécessite un suivi automatique des RIs sur les différents cadres synchronisés. Pour remédier aux effets de la faible résolution spatiale des images, nous avons développé un modèle particulier d'un contour déformable qui répond aux faiblesses des images TEP. Notre modèle est capable de délimiter le ventricule gauche et le myocarde sur les images d'une façon quasi-automatique. Finalement, nous avons généralisé l'idée de l'extraction de la CE pour différents traceurs tels que le glucose marqué au fluor ([indice supérieur 18]F-FDG), l'ammoniaque marqué à l'azote ([indice supérieur 13]N-ammoniaque), le [indice supérieur 82] rubidium ([indice supérieur 82]Rb) et l'acétate marqué au carbone ([indice supérieur 11]C-acétate). Le modèle que nous avons développé est basé sur l'estimation de la CE par l'analyse en composante indépendante (ACI) et la distribution gaussienne généralisée (DGG). Tous nos résultats pour le traceur [indice supérieur 18]F-FDG sont comparés à la méthode de référence classique, à savoir le prélèvement sanguin. Les résultats de l'extraction de la CE par l'ACI ont été comparés à ceux extraits par la méthode de référence et par la moyenne de l'activité d'une RI segmentée manuellement sur les images. Les résultats montrent l'apport de la méthode sur l'amélioration de la courbe lorsque celle-ci est dégradée par la contamination croisée. Le travail accompli dans cette thèse montre la possibilité de contourner les limites de l'imagerie TEP par l'utilisation d'approches statistiques dans le but d'extraire une CE fiable. Les méthodes développées représentent une alternative à la méthode invasive d'échantillonnage sanguin

Développement d’outils quantitatifs pour le suivi par imagerie TEP/TDM de la réponse à la chimiothérapie et de sa toxicité

L’objectif de ce projet de doctorat est de développer des outils quantitatifs pour le suivi des traitements de chimiothérapie pour le cancer du sein et de leurs effets cardiotoxiques à l’aide de l’imagerie TEP dynamique. L’analyse cinétique en TEP dynamique permet l’évaluation de paramètres biologiques in vivo. Cette analyse peut être utilisé pour caractériser la réponse tumorale à la chimiothérapie et les effets secondaires néfastes qui peuvent en résulter. Le premier article de cette thèse décrit la mise au point des techniques d’analyse cinétique qui utilisent la fonction d’entrée d’un radiotraceur dérivé de l’image dynamique. Des corrections de contamination radioactive externe (épanchement) et de l’effet de volume partiel ont été nécessaires pour standardiser l’analyse cinétique et la rendre quantitative. Le deuxième article porte sur l’évaluation d’un nouveau radiotraceur myocardique. Le [indice supérieur 11]C-acétoacétate, un nouveau radiotraceur basé sur un corps cétonique, a été comparé au [indice supérieur 11]C-acétate, couramment utilisé en imagerie cardiaque TEP. L’utilisation de [indice supérieur 3]H-acétate et [indice supérieur 14]C-acétoacétate ont permis d’élucider la cinétique de ces traceurs depuis la fonction d’entrée et la captation par les mitochondries cardiaques qui reflète la consommation en oxygène, jusqu’à la libération de leurs principaux métabolites réciproques ([indice supérieur 3]H[indice inférieur 2]O et [indice supérieur 14]CO[indice inférieur 2]). Le troisième et dernier article de cette thèse présente l’intégration d’un modèle qui évalue la réserve cardiaque de perfusion et de consommation en oxygène. Un modèle de cardiomyopathie a été établi à l’aide d’un agent chimiothérapeutique contre le cancer du sein, la doxorubicine, reconnu comme étant cardiotoxique. Un protocole de repos/effort a permis d’évaluer la capacité d’augmentation de perfusion et de consommation en oxygène par le coeur. La démonstration d’une réserve cardiaque réduite caractérise la cardiotoxicité. La dernière contribution de cette thèse porte sur la mise au point de méthodes peu invasives pour mesurer la fonction d’entrée en modèle animal avec l’utilisation de l’artère caudale et un compteur microvolumétrique, la bi-modalité TEP/IRM dynamique avec le Gd-DTPA et l’établissement d’un modèle d’évaluation simultané de cardiotoxicité et réponse tumorale chez la souris. Le développement d’outils d’analyse TEP dans l’évaluation de la cardiotoxicité lors de traitements du cancer du sein permet de mieux comprendre la relation entre les dommages mitochondriaux et la diminution de la fraction d’éjection

Procedural recommendations of cardiac PET/CT imaging:standardization in inflammatory-, infective-, infiltrative-, and innervation (4Is)-related cardiovascular diseases: a joint collaboration of the EACVI and the EANM

With this document, we provide a standard for PET/(diagnostic) CT imaging procedures in cardiovascular diseases that are inflammatory, infective, infiltrative, or associated with dysfunctional innervation (4Is). This standard should be applied in clinical practice and integrated in clinical (multicenter) trials for optimal procedural standardization. A major focus is put on procedures using [18F]FDG, but 4Is PET radiopharmaceuticals beyond [18F]FDG are also described in this document. Whilst these novel tracers are currently mainly applied in early clinical trials, some multicenter trials are underway and we foresee in the near future their use in clinical care and inclusion in the clinical guidelines. Finally, PET/MR applications in 4Is cardiovascular diseases are also briefly described. Diagnosis and management of 4Is-related cardiovascular diseases are generally complex and often require a multidisciplinary approach by a team of experts. The new standards described herein should be applied when using PET/CT and PET/MR, within a multimodality imaging framework both in clinical practice and in clinical trials for 4Is cardiovascular indications.</p

Procedural recommendations of cardiac PET/CT imaging: standardization in inflammatory-, infective-, infiltrative-, and innervation (4Is)-related cardiovascular diseases: a joint collaboration of the EACVI and the EANM

With this document, we provide a standard for PET/(diagnostic) CT imaging procedures in cardiovascular diseases that are inflammatory, infective, infiltrative, or associated with dysfunctional innervation (4Is). This standard should be applied in clinical practice and integrated in clinical (multicenter) trials for optimal procedural standardization. A major focus is put on procedures using [18F]FDG, but 4Is PET radiopharmaceuticals beyond [18F]FDG are also described in this document. Whilst these novel tracers are currently mainly applied in early clinical trials, some multicenter trials are underway and we foresee in the near future their use in clinical care and inclusion in the clinical guidelines. Finally, PET/MR applications in 4Is cardiovascular diseases are also briefly described. Diagnosis and management of 4Is-related cardiovascular diseases are generally complex and often require a multidisciplinary approach by a team of experts. The new standards described herein should be applied when using PET/CT and PET/MR, within a multimodality imaging framework both in clinical practice and in clinical trials for 4Is cardiovascular indications

Non-Invasive Imaging for the Assessment of Cardiac Dose and Function Following Focused External Beam Irradiation

Technological advances in imaging and radiotherapy have led to significant improvement in the survival rate of breast cancer patients. However, a larger proportion of patients are now exhibiting the less understood, latent effects of incidental cardiac irradiation that occurs during left-sided breast radiotherapy. Here, we examine the utility of four-dimensional computed tomography (4D-CT) for the accurate assessment of cardiac dose; and a hybrid positron emission tomography (PET) magnetic resonance imaging (MRI) system to longitudinally study radiation-induced cardiac effects in a canine model. Using 4D-CT and deformable dose accumulation, we assessed the variation caused by breathing motion in the estimated dose to the heart, left-ventricle, and left anterior descending artery (LAD) of left-sided breast cancer patients. The LAD showed substantial variation in dose due to breathing. In light of this, we suggest the use of 4D-CT and dose accumulation for future clinical studies looking at the relationship between LAD dose and cardiac toxicity. Although symptoms of cardiac dysfunction may not manifest clinically for 10-15 years post radiation, PET-MRI can potentially identify earlier changes in cardiac inflammation and perfusion that are typically asymptomatic. Using PET-MRI, the progression of radiation-induced cardiac toxicity was assessed in a large animal model. Five canines were imaged using 13N-ammonia and 18F-fluorodeoxyglucose (FDG) PET-MRI to assess changes in myocardial perfusion and inflammation, respectively. All subjects were imaged at baseline, 1 week, 4 weeks, 3 months, 6 months, and 12 months after focused cardiac irradiation. To the best of our knowledge PET has not been previously used to assess cardiac perfusion following irradiation. The delivered dose to the heart, left ventricle, LAD, and left circumflex artery were comparable to what has been observed during breast radiotherapy. Relative to baseline, a transient increase in myocardial perfusion was observed followed by a gradual return to baseline. However, a persistent increase in FDG uptake was observed throughout the entire left ventricle, including both irradiated and less-irradiated portions of the heart. In light of these findings, we suggest the use of this imaging approach for future human studies to assess mitigation strategies aimed at minimizing cardiac exposure and long-term toxicity subsequent to left-sided breast irradiation

Advanced imaging techniques for cardiovascular research

According to the World Health Organization, cardiovascular diseases (CVDs) are the first cause of death globally. CVDs are a cluster of disorders that involve heart and blood vessels. Among them, coronary artery disease (CAD) is the most important disease in terms of mortality, causing more than 50% of the annual deaths. Over the last decades, many recognized international organisms, such as the World Health Organization and the American College of Cardiology have done great efforts to reduce the mortality and morbidity of CAD. In this line, accurate diagnosis and cost-effective management of CAD have revealed to be of utmost importance. Several imaging techniques are currently used in the clinical practice to provide a diagnosis and clinical assessment of the disease. Among them, Positron Emission Tomography (PET) is considered to be the “gold standard” for non invasive assessment of myocardial perfusion and viability, the two most relevant physiological parameters used to diagnose and manage patients with known or suspected CAD..