Basic study of a diagnostic modality employing a new electrical impedance tomography (EIT) method for noninvasive measurement in localized tissue

The objective of this study is to develop a device for noninvasive local tissue electrical impedance tomography (EIT) using divided electrodes with guard electrodes and to validate its effectiveness using bioequivalent phantoms. For this purpose, we prepared a measurement device and bioequivalent phantoms, measured the electrical characteristics of the phantoms, and validated the method using the phantoms. Monolayer phantoms mimicking the brain and muscle and bilayer phantoms consisting of muscle and brain layers were prepared. The relative differences between the measured electrical conductivities of the monolayer brain and muscle phantoms and the true values determined by the 4-electrode method were both less than 10%. The relative differences between the measured and true values in the bilayer phantoms were less than 20% in both layers. The biological impedance measurement device that we developed was confirmed to be effective for impedance measurement in bilayer phantoms with different electrical impedances. To develop a device for the early diagnosis of breast diseases, the development of a multi-layer phantom and demonstration of the effectiveness of the device for its examination are necessary. If the device that we developed makes impedance measurement in breast tumors possible, it may be used as a new diagnostic modality for breast diseases

Mathematical modeling approaches for the diagnosis and treatment of reentrant atrial tachyarrhythmias

[EN] Atrial tachyarrhythmias present a high prevalence in the developed world, and several studies predict that in the coming decades it will be increased. Micro or macro-reentrant mechanisms of the electrical wavefronts that govern the mechanical behavior of the heart are one of the main responsibles for the maintenance of these arrhythmias. Atrial flutter is maintained by a macro-reentry around an anatomical or functional obstacle located in the atria. In the case of atrial fibrillation, the hypothesis which describes high frequency rotors as dominant sources of the fibrillation and responsible for the maintenance of the arrhythmia, has been gaining relevance in the last years. However, the therapies that target high frequency sources have a limited efficacy with current techniques. Radiofrequency ablation allows the destruction of parts of the cardiac tissue resulting in the interruption of the reentrant circuit in case of macro-reentries or the isolation of micro-reentrant circuits. The non-invasive location of reentrant circuits would increment the efficacy of these therapies and would shorten surgery interventions. In parallel, pharmacological therapies modify ionic expressions associated to the excitability and electrical refractoriness of the cardiac tissue with the objective of hindering the maintenance of reentrant behaviors. These therapies require a deep knowledge of the ionic mechanisms underlying the reentrant behavior and its properties in order to be effective. The research in these mechanisms allows the evaluation of new targets for the treatment and thus may improve the efficacy in atrial fibrillation termination. In this thesis, mathematical modeling is used to go forward in the minimization of the limitations associated to these treatments. Body surface potential mapping has been evaluated, both clinically and by means of mathematical simulations for the diagnosis and location of macro-reentrant circuits. The analysis of phase maps obtained from multiple lead electrocardiographic recordings distributed in the whole torso allowed the discrimination between different reentrant circuits. It is the reason why this technique is presented as a tool for the non-invasive location of macro and micro-reentrant circuits. A population of mathematical models designed in this thesis based on the action potentials recordings of atrial cardiomyocites from 149 patients, allowed the evaluation of the ionic mechanisms defining the properties of reentrant behaviors. This study has allowed us defining the blockade of ICaL as a target for the pharmacological treatment. The blockade of this current is associated with the increase of the movement in the core of the rotor which easies the collision of the rotor with other wavefronts or anatomical obstacles promoting the extinction of the reentry. The variability observed between patients modeled in our population has allowed showing and explaining the mechanisms promoting divergent results of a single treatment. This is why the introduction of populations of models will allow the prevention of side effects associated to inter-subject variability and to go forward in the development of individualized therapies. These works are built through a simulation platform of cardiac electrophysiology based in Graphic Processing Units (GPUs) and developed in this thesis. The platform allows the simulation of cellular models, tissues and organs with a realistic geometry and shows features comparable to that of the platforms used by the most relevant electrophysiology research groups at the moment.[ES] Las taquiarritmias auriculares tienen una alta prevalencia en el mundo desarrollado, además diversos estudios poblacionales indican que en las próximas décadas ésta se verá incrementada. Los mecanismos de micro o macro-reentrada de los frentes de onda eléctricos que rigen el comportamiento mecánico del corazón, se presentan como una de las principales causas del mantenimiento de estas arritmias. El flutter auricular es mantenido por un macro-reentrada alrededor de un obstáculo anatómico o funcional en las aurículas, mientras que en el caso de la fibrilación auricular la hipótesis que define a los rotores de alta frecuencia como elementos dominantes y responsables del mantenimiento de la arritmia se ha ido imponiendo al resto en los últimos años. Sin embargo, las terapias que tienen como objetivo finalizar o aislar estas reentradas tienen todavía una eficacia limitada. La ablación por radiofrecuencia permite eliminar zonas del tejido cardiaco resultando en la interrupción del circuito de reentrada en el caso de macro-reentradas o el aislamiento de comportamientos micro-reentrantes. La localización no invasiva de los circuitos reentrantes incrementaría la eficacia de estas terapias y reduciría la duración de las intervenciones quirúrgicas. Por otro lado, las terapias farmacológicas alteran las expresiones iónicas asociadas a la excitabilidad y la refractoriedad del tejido con el fin de dificultar el mantenimiento de comportamientos reentrantes. Este tipo de terapias exigen incrementar el conocimiento de los mecanismos subyacentes que explican el proceso de reentrada y sus propiedades, la investigación de estos mecanismos permite definir las dianas terapéuticas que mejoran la eficacia en la extinción de estos comportamientos. En esta tesis el modelado matemático se utiliza para dar un paso importante en la minimización de las limitaciones asociadas a estos tratamientos. La cartografía eléctrica de superficie ha sido testada, clínicamente y con simulaciones matemática,s como técnica de diagnóstico y localización de circuitos macro-reentrantes. El análisis de mapas de fase obtenidos a partir de los registros multicanal de derivaciones electrocardiográficas distribuidas en la superficie del torso permite diferenciar distintos circuitos de reentrada. Es por ello que esta técnica de registro y análisis se presenta como una herramienta para la localización no invasiva de circuitos macro y micro-reentrantes. Una población de modelos matemáticos, diseñada en esta tesis a partir de los registros de los potenciales de acción de 149 pacientes, ha permitido evaluar los mecanismos iónicos que definen las propiedades asociadas a los procesos de reentrada. Esto ha permitido apuntar al bloqueo de la corriente ICaL como diana terapéutica. Ésta se asocia al incremento del movimiento del núcleo que facilita el impacto del rotor con otros frentes de onda u obstáculos extinguiéndose así el comportamiento reentrante. La variabilidad entre pacientes reflejada en la población de modelos ha permitido además mostrar los mecanismos por los cuales un mismo tratamiento puede mostrar efectos divergentes, así el uso de poblaciones de modelos matemáticos permitirá prevenir efectos secundarios asociados a la variabilidad entre pacientes y profundizar en el desarrollo de terapias individualizadas. Estos trabajos se cimientan sobre una plataforma de simulación de electrofisiología cardiaca de basado en Unidades de Procesado Gráfico (GPUs) y desarrollada en esta tesis. La plataforma permite la simulación de modelos celulares cardiacos así como de tejidos u órganos con geometría realista, mostrando unas prestaciones comparables con las de las utilizadas por los grupos de investigación más potentes en el campo de la electrofisiología.[CA] Les taquiarítmies auriculars tenen una alta prevalença en el món desenvolupat, a més diversos estudis poblacionals indiquen que en les pròximes dècades aquesta es veurà incrementada. Els mecanismes de micro o macro-reentrada dels fronts d'ona elèctrics que regeixen el comportament mecànic del cor, es presenten com una de les principals causes del manteniment d'aquestes arítmies. El flutter auricular és mantingut per una macro-reentrada al voltant d'un obstacle anatòmic o funcional en les aurícules, mentre que en el cas de la fibril·lació auricular la hipòtesi que defineix als rotors d'alta freqüència com a elements dominants i responsables del manteniment de l'arítmia s'ha anat imposant a la resta en els últims anys. No obstant això, les teràpies que tenen com a objectiu finalitzar o aïllar aquestes reentrades tenen encara una eficàcia limitada. L'ablació per radiofreqüència permet eliminar zones del teixit cardíac resultant en la interrupció del circuit de reentrada en el cas de macro-reentrades o l'aïllament de comportaments micro-reentrants. La localització no invasiva dels circuits reentrants incrementaria l'eficàcia d'aquestes teràpies i reduiria la durada de les intervencions quirúrgiques. D'altra banda, les teràpies farmacològiques alteren les expressions iòniques associades a la excitabilitat i la refractaritat del teixit amb la finalitat de dificultar el manteniment de comportaments reentrants. Aquest tipus de teràpies exigeixen incrementar el coneixement dels mecanismes subjacents que expliquen el procés de reentrada i les seues propietats, la recerca d'aquests mecanismes permet definir les dianes terapèutiques que milloren l'eficàcia en l'extinció d'aquests comportaments. En aquesta tesi el modelatge matemàtic s'utilitza per a fer un pas important en la minimització de les limitacions associades a aquests tractaments. La cartografia elèctrica de superfície ha sigut testada, clínicament i amb simulacions matemàtiques com a tècnica de diagnòstic i localització de circuits macro-reentrants. L'anàlisi de mapes de fase obtinguts a partir dels registres multicanal de derivacions electrocardiogràfiques distribuïdes en la superfície del tors permet diferenciar diferents circuits de reentrada. És per açò que aquesta tècnica de registre i anàlisi es presenta com una eina per a la localització no invasiva de circuits macro i micro-reentrants. Una població de models matemàtics, dissenyada en aquesta tesi a partir dels registres dels potencials d'acció de 149 pacients, ha permès avaluar els mecanismes iònics que defineixen les propietats associades als processos de reentrada. Açò ha permès apuntar al bloqueig del corrent ICaL com a diana terapèutica. Aquesta s'associa a l'increment del moviment del nucli que facilita l'impacte del rotor amb altres fronts d'ona o obstacles extingint-se així el comportament reentrant. La variabilitat entre pacients reflectida en la població de models ha permès a més mostrar els mecanismes pels quals un mateix tractament pot mostrar efectes divergents, així l'ús de poblacions de models matemàtics permetrà prevenir efectes secundaris associats a la variabilitat entre pacients i aprofundir en el desenvolupament de teràpies individualitzades. Aquests treballs es fonamenten sobre una plataforma de simulació de electrofisiologia cardíaca basat en Unitats de Processament Gràfic (GPUs) i desenvolupada en aquesta tesi. La plataforma permet la simulació de models cel·lulars cardíacs així com de teixits o òrgans amb geometria realista, mostrant unes prestacions comparables amb les de les utilitzades per els grups de recerca més importants en aquesta área.Liberos Mascarell, A. (2016). Mathematical modeling approaches for the diagnosis and treatment of reentrant atrial tachyarrhythmias [Tesis doctoral no publicada]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/62166TESI

Incorporation of anisotropic conductivities in EEG source analysis

The electroencephalogram (EEG) is a measurement of brain activity over a period of time by placing electrodes at the scalp (surface EEG) or in the brain (depth EEG) and is used extensively in the clinical practice. In the past 20 years, EEG source analysis has been increasingly used as a tool in the diagnosis of neurological disorders (like epilepsy) and in the research of brain functionality. EEG source analysis estimates the origin of brain activity given the electrode potentials measured at the scalp. This involves solving an inverse problem where a forward solution, which depends on the source parameters, is fitted to the given set of electrode potentials. The forward solution are the electrode potentials caused by a source in a given head model. The head model is dependent on the geometry and the conductivity. Often an isotropic conductivity (i.e. the conductivity is equal in all directions) is used, although the skull and white matter have an anisotropic conductivity (i.e. the conductivity can differ depending on the direction the current flows). In this dissertation a way to incorporate the anisotropic conductivities is presented and the effect of not incorporating these anisotropic conductivities is investigated. Spherical head models are simple head models where an analytical solution to the forward problem exists. A small simulation study in a 5 shell spherical head model was performed to investigate the estimation error due to neglecting the anisotropic properties of skull and white matter. The results show that the errors in the dipole location can be larger than 15 mm, which is unacceptable for an accurate dipole estimation in the clinical practice. Therefore, anisotropic conductivities have to be included in the head model. However, these spherical head models are not representative for the human head. Realistic head models are usually made from magnetic resonance scans through segmentation and are a better approximation to the geometry of the human head. To solve the forward problem in these head models numerical methods are needed. In this dissertation we proposed a finite difference technique that can incorporate anisotropic conductivities. Moreover, by using the reciprocity theorem the forward calculation time during an dipole source estimation procedure can be significantly reduced. By comparing the analytical solution for the dipole estimation problem with the one using the numerical method, the anisotropic finite difference with reciprocity method (AFDRM) is validated. Therefore, a cubic grid is made on the 5 shell spherical head model. The electrode potentials are obtained in the spherical head model with anisotropic conductivities by solving the forward problem using the analytical solution. Using these electrode potentials the inverse problem was solved in the spherical head model using the AFDRM. In this way we can determine the location error due to using the numerical technique. We found that the incorporation of anisotropic conductivities results in a larger location error when the head models are fully isotropical conducting. Furthermore, the location error due to the numerical technique is smaller if the cubic grid is made finer. To minimize the errors due to the numerical technique, the cubic grid should be smaller than or equal to 1 mm. Once the numerical technique is validated, a realistic head model can now be constructed. As a cubic grid should be used of at most 1 mm, the use of segmented T1 magnetic resonance images is best suited the construction. The anisotropic conductivities of skull and white matter are added as follows: The anisotropic conductivity of the skull is derived by calculating the normal and tangential direction to the skull at each voxel. The conductivity in the tangential direction was set 10 times larger than the normal direction. The conductivity of the white matter was derived using diffusion weighted magnetic resonance imaging (DW-MRI), a technique that measures the diffusion of water in several directions. As diffusion is larger along the nerve fibers, it is assumed that the conductivity along the nerve fibers is larger than the perpendicular directions to the nerve bundle. From the diffusion along each direction, the conductivity can be derived using two approaches. A simplified approach takes the direction with the largest diffusion and sets the conductivity along that direction 9 times larger than the orthogonal direction. However, by calculating the fractional anisotropy, a well-known measure indicating the degree of anisotropy, we can appreciate that a fractional anisotropy of 0.8715 is an overestimation. In reality, the fractional anisotorpy is mostly smaller and variable throughout the white matter. A realistic approach was therefore presented, which states that the conductivity tensor is a scaling of the diffusion tensor. The volume constraint is used to determine the scaling factor. A comparison between the realistic approach and the simplified approach was made. The results showed that the location error was on average 4.0 mm with a maximum of 10 mm. The orientation error was found that the orientation could range up to 60 degrees. The large orientation error was located at regions where the anisotropic ratio was low using the realistic approach but was 9 using the simplified approach. Furthermore, as the DW-MRI can also be used to measure the anisotropic diffusion in a gray matter voxel, we can derive a conductivity tensor. After investigating the errors due to neglecting these anisotropic conductivities of the gray matter, we found that the location error was very small (average dipole location error: 2.8 mm). The orientation error was ranged up to 40 degrees, although the mean was 5.0 degrees. The large errors were mostly found at the regions that had a high anisotropic ratio in the anisotropic conducting gray matter. Mostly these effects were due to missegmentation or to partial volume effects near the boundary interfaces of the gray and white matter compartment. After the incorporation of the anisotropic conductivities in the realistic head model, simulation studies can be performed to investigate the dipole estimation errors when these anisotropic conductivities of the skull and brain tissues are not taken into account. This can be done by comparing the solution to the dipole estimation problem in a head model with anisotropic conductivities with the one in a head model, where all compartments are isotropic conducting. This way we determine the error when a simplified head model is used instead of a more realistic one. When the anisotropic conductivity of both the skull and white matter or the skull only was neglected, it was found that the location error between the original and the estimated dipole was on average, 10 mm (maximum: 25 mm). When the anisotropic conductivity of the brain tissue was neglected, the location error was much smaller (an average location error of 1.1 mm). It was found that the anisotropy of the skull acts as an extra shielding of the electrical activity as opposed to an isotropic skull. Moreover, we saw that if the dipole is close to a highly anisotropic region, the potential field is changed reasonable in the near vicinity of the location of the dipole. In reality EEG contains noise contributions. These noise contribution will interact with the systematical error by neglecting anisotropic conductivities. The question we wanted to solve was “Is it worthwhile to incorporate anisotropic conductivities, even if the EEG contains noise?” and “How much noise should the EEG contain so that incorporating anisotropic conductivities improves the accuracy of EEG source analysis?”. When considering the anisotropic conductivities of the skull and brain tissues and the skull only, the location error due to the noise and neglecting the anisotropic conductivities is larger then the location error due to noise only. When only neglecting the anisotropic conductivities of the brain tissues only, the location error due to noise is similar to the location error due to noise and neglecting the anisotropic conductivities. When more advanced MR techniques can be used a better model to construct the anisotropic conductivities of the soft brain tissues can be used, which could result in larger errors even in the presence of noise. However, this is subject to further investigation. This suggests that the anisotropic conductivities of the skull should be incorporated. The technique presented in the dissertation can be used to epileptic patients in the presurgical evaluation. In this procedure patients are evaluated by means of medical investigations to determine the cause of the epileptic seizures. Afterwards, a surgical procedure can be performed to render the patient seizure free. A data set from a patiënt was obtained from a database of the Reference Center of Refractory Epilepsy of the Department of Neurology and the Department of Radiology of the Ghent University Hospital (Ghent, Belgium). The patient was monitored with a video/EEG monitoring with scalp and with implanted depth electrodes. An MR image was taken from the patient with the implanted depth electrodes, therefore, we could pinpoint the hippocampus as the onset zone of the epileptic seizures. The patient underwent a resective surgery removing the hippocampus, which rendered the patient seizure free. As DW-MRI images were not available, the head model constructed in chapter 4 and 5 was used. A neuroradiologist aligned the hippocampus in the MR image from which the head model was constructed. A spike was picked from a dataset and was used to estimate the source in a head model where all compartments were isotropic conducting, on one hand, and where the skull and brain tissues were anisotropic conducting, on the other. It was found that using the anisotropic head model, the source was estimated closer to the segmented hippocampus than the isotropic head model. This example shows the possibilities of this technique and allows us to apply it in the clinical practice. Moreover, a thorough validation of the technique has yet to be performed. There is a lot of discussion in the clinical community whether the spikes and epileptical seizures originate from the same origin in the brain. This question can be solved by applying our technique in patient studies

Using reciprocity for relating the simulation of transcranial current stimulation to the EEG forward problem

To explore the relationship between transcranial current stimulation (tCS) and the electroencephalography (EEG) forward problem, we investigate and compare accuracy and efficiency of a reciprocal and a direct EEG forward approach for dipolar primary current sources both based on the finite element method (FEM), namely the adjoint approach (AA) and the partial integration approach in conjunction with a transfer matrix concept (PI). By analyzing numerical results, comparing to analytically derived EEG forward potentials and estimating computational complexity in spherical shell models, AA turns out to be essentially identical to PI. It is then proven that AA and PI are also algebraically identical even for general head models. This relation offers a direct link between the EEG forward problem and tCS. We then demonstrate how the quasi-analytical EEG forward solutions in sphere models can be used to validate the numerical accuracies of FEM-based tCS simulation approaches. These approaches differ with respect to the ease with which they can be employed for realistic head modeling based on MRI-derived segmentations. We show that while the accuracy of the most easy to realize approach based on regular hexahedral elements is already quite high, it can be significantly improved if a geometry-adaptation of the elements is employed in conjunction with an isoparametric FEM approach. While the latter approach does not involve any additional difficulties for the user, it reaches the high accuracies of surface-segmentation based tetrahedral FEM, which is considerably more difficult to implement and topologically less flexible in practice. Finally, in a highly realistic head volume conductor model and when compared to the regular alternative, the geometry-adapted hexahedral FEM is shown to result in significant changes in tCS current flow orientation and magnitude up to 45° and a factor of 1.66, respectively

The use of charge -charge correlation in impedance measurements: A test of the EPET method

It is well known that biological tissues possess impedance properties that might be useful in medical diagnostics and treatment. Electrical Impedance Tomography (EIT) images internal electrical properties by using numerical methods to solve Laplace\u27s differential equation. The indirect reconstruction method (IRM), a common method in application, predicts internal electrical property distribution by iteratively computing a forward and inverse solution. This approach reduces the non-linear Laplace\u27s equation into a poorly conditioned series of linear equations, which are solved simultaneously. This method suffers from high computational effort and is susceptible to prediction errors that stem from measurement noise.;As an alternative to Laplace\u27s differential equation, this research applies the quasi-static approximation, Dirichlet boundary conditions and a rectangular shaped domain (with corresponding Green\u27s function for Cartesian coordinates) to solve the integral form of Poisson\u27s equation (Green\u27s 2nd identity). The result is the charge-charge correlation method (CCCM), a well-conditioned relationship between static charge build-up at internal structures and induced domain boundary charge build-up (which corresponds to measured boundary current). The CCCM is applied in a reconstruction technique called Electrical Property Enhanced Tomography (EPET). While related to the existing impedance imaging methods, EPET does not attempt to create the image with the electrical data but rather adds electrical property information to an existing conventional imaging modality (CT or MI) and, in fact, requires the data from the other modality to locate the position of internal structures in the object. Predicted electrical properties are then superimposed over the a priori structural image to yield the electrical property distribution.;To test the feasibility of the CCCM, experiments using agar media placed in a saline bath were performed. The position, size and conductivity of the agar were varied and the CCCM applied to predict the conductivities from external boundary current measurements. Predicted conductivities yielded relative errors less than 10%, results that are equal to or better than the IRM. Additionally, CCCM was able to compute these results with a 104 improvement in speed over the IRM

Review on solving the forward problem in EEG source analysis

Background. The aim of electroencephalogram (EEG) source localization is to find the brain areas responsible for EEG waves of interest. It consists of solving forward and inverse problems. The forward problem is solved by starting from a given electrical source and calculating the potentials at the electrodes. These evaluations are necessary to solve the inverse problem which is defined as finding brain sources which are responsible for the measured potentials at the EEG electrodes. Methods. While other reviews give an extensive summary of the both forward and inverse problem, this review article focuses on different aspects of solving the forward problem and it is intended for newcomers in this research field. Results. It starts with focusing on the generators of the EEG: the post-synaptic potentials in the apical dendrites of pyramidal neurons. These cells generate an extracellular current which can be modeled by Poisson's differential equation, and Neumann and Dirichlet boundary conditions. The compartments in which these currents flow can be anisotropic (e.g. skull and white matter). In a three-shell spherical head model an analytical expression exists to solve the forward problem. During the last two decades researchers have tried to solve Poisson's equation in a realistically shaped head model obtained from 3D medical images, which requires numerical methods. The following methods are compared with each other: the boundary element method (BEM), the finite element method (FEM) and the finite difference method (FDM). In the last two methods anisotropic conducting compartments can conveniently be introduced. Then the focus will be set on the use of reciprocity in EEG source localization. It is introduced to speed up the forward calculations which are here performed for each electrode position rather than for each dipole position. Solving Poisson's equation utilizing FEM and FDM corresponds to solving a large sparse linear system. Iterative methods are required to solve these sparse linear systems. The following iterative methods are discussed: successive over-relaxation, conjugate gradients method and algebraic multigrid method. Conclusion. Solving the forward problem has been well documented in the past decades. In the past simplified spherical head models are used, whereas nowadays a combination of imaging modalities are used to accurately describe the geometry of the head model. Efforts have been done on realistically describing the shape of the head model, as well as the heterogenity of the tissue types and realistically determining the conductivity. However, the determination and validation of the in vivo conductivity values is still an important topic in this field. In addition, more studies have to be done on the influence of all the parameters of the head model and of the numerical techniques on the solution of the forward problem.peer-reviewe

Influence of Tissue Conductivity Inhomogeneity and Anisotropy on EEG/MEG based Source Localization in the Human Brain

The inverse problem in Electro- and Magneto-EncephaloGraphy (EEG/MEG) aims at reconstructing the underlying current distribution in the human brain using potential differences and/or magnetic fluxes that are measured non-invasively directly, or at a close distance, from the head surface. The solution requires repeated computation of the forward problem, i.e., the simulation of EEG and MEG fields for a given dipolar source in the brain using a volume-conduction model of the head. The associated differential equations are derived from the Maxwell equations. Not only do various head tissues exhibit different conductivities, some of them are also anisotropic conductors as, e.g., skull and brain white matter. To our knowledge, previous work has not extensively investigated the impact of modeling tissue anisotropy on source reconstruction. Currently, there are no readily available methods that allow direct conductivity measurements. Furthermore, there is still a lack of sufficiently powerful software packages that would yield significant reduction of the computation time involved in such complex models hence satisfying the time-restrictions for the solution of the inverse problem. In this dissertation, techniques of multimodal Magnetic Resonance Imaging (MRI) are presented in order to generate high-resolution realistically shaped anisotropic volume conductor models. One focus is the presentation of an improved segmentation of the skull by means of a bimodal T1/PD-MRI approach. The eigenvectors of the conductivity tensors in anisotropic white matter are determined using whole head Diffusion-Tensor-MRI. The Finite Element (FE) method in combination with a parallel algebraic multigrid solver yields a highly efficient solution of the forward problem. After giving an overview of state-of-the-art inverse methods, new regularization concepts are presented. Next, the sensitivity of inverse methods to tissue anisotropy is tested. The results show that skull anisotropy affects significantly EEG source reconstruction whereas white matter anisotropy affects both EEG and MEG source reconstructions. Therefore, high-resolution FE forward modeling is crucial for an accurate solution of the inverse problem in EEG and MEG.Motivation und Einordnung: Seit nun fast drei Jahrzehnten werden im Bereich der Kognitionswissenschaften und in klinischer Forschung und Routine die Quellen elektrischer Aktivitaet im menschlichen Gehirn anhand ihrer ueber das Elektroenzephalogramm (EEG) an der Kopfoberflaeche gemessenen Potentialverteilung bzw. ihres ueber das Magnetoenzephalogramm (MEG) in einigen Zentimetern Entfernung davon gemessenen magnetischen Flusses rekonstruiert. Im Vergleich zu anderen funktionellen Bildgebungsmethoden wie z.B. die Positronen-Emissions-Tomographie (PET) oder die funktionelle Magnetresonanztomographie (fMRT) hat die EEG/MEG-Quellrekonstruktion den Vorteil einer sehr hohen zeitlichen Aufloesung. Die gemessene Aktivitaet ist das Resultat von Ionenbewegungen in aktivierten kortikalen Regionen des Gehirns, den sog. Primaerstroemen. Schon im Jahr 1949 wurden erstmals die Primaerstroeme ueber Stromdipole mathematisch modelliert. Der Primaerstrom erzeugt R\'uckstr\'ome im leitf\'ahigen Gewebe des Kopfes, die sog. {\em Sekund\'arstr\'ome}. Die Rekonstruktion der Dipolquellen wird das {\em EEG/MEG inverse Problem} genannt. Dessen L\'osung erfordert die wiederholte Berechnung des {\em Vorw\'arts\-problems}, d.h. der Simulation der EEG/MEG-Feldverteilung f\'ur eine gegebene Dipolquelle im Gehirn. Ein erstes Anwendungsgebiet f\/indet sich in der Diagnose und Therapie von pharma-resistenten Epilepsien, von denen ca. 0,25\% der Weltbev\'olkerung betroffen sind und f\'ur die sich in den letzten Jahrzehnten eine systematische chirurgische Behandlung ent\-wickelt hat. Voraussetzung f\'ur einen die restlichen Gehirnregionen schonenden chirurgischen Eingrif\/f ist die Kenntnis der Lage und Ausdehnung der epileptischen Zentren. Bisher wurden diese Charakteristika in den Patienten stark belastenden invasiven Untersuchungen wie zum Beispiel Subdural- oder Tiefen-Elektroden gewonnen. Die bioelektrischen Signale von Epilepsiekranken weisen zwischen den Anfallsereignissen sog. interiktale Spikes auf. Die nicht-invasive Messung des EEG/MEG dieser interiktalen Spikes und die anschlie{\ss}ende Berechnung des epileptischen Zentrums belastet den Patienten nicht. Ein weiteres Anwendungsfeld ist die pr\'aoperative Ermittlung der Lage wichtiger funk\-tio\-nell-zu\-sam\-men\-h\'angender Zentren im Gehirn, z.B.~des prim\'ar-mo\-to\-ri\-schen, des prim\'ar-au\-di\-to\-rischen oder prim\'ar-somatosensorischen Cortex. Bei Operationen in diesen Bereichen (z.B.~Tumoroperationen) k\'onnten L\'ahmungen, H\'or- und Sensibilit\'atsst\'orungen vermieden werden. Dazu werden \'uber akustische oder sensorische Reize charakteristische Signale evoziert und \'uber Summationstechniken sichtbar gemacht. Durch das L\'osen des inversen Problems wird versucht, die zugrunde liegende Quellstruktur zu ermitteln. Neben den aufgef\'uhrten klinischen Anwendungen ergeben sich auch zahlreiche Anwendungsfelder in der Kognitionswissenschaft. Von Interesse sind z.B.~funktionelle Zusammenh\'ange im Gehirn und die Aufdeckung der aktivierten Areale w\'ahrend der Verarbeitung eines Reizes, wie z.B. der Sprachverarbeitung im Gehirn. Die L\'osung des Vorw\'artsproblems impliziert die Mo\-del\-lierung des Kopfes als Volumenleiter. Es ist bekannt, dass in makroskopischer Hinsicht Gewebe wie die Kopfhaut, der Sch\'adel, die Zerebrospinalfl\'ussigkeit (engl.: CSF) und die Hirngewebe graue und wei{\ss}e Substanz (engl.: GM und WM) verschiedene Leitf\'ahigkeiten besitzen. Der menschliche Sch\'adel ist aus drei Schichten aufgebaut, eine relativ gut leitf\'ahige spongi\'ose Schicht wird von zwei stark isolierenden Schichten, den \'au{\ss}eren und inneren Kompakta, eingeschlossen. In radialer Richtung durch den Sch\'adel handelt es sich also um eine Reihenschaltung von hohem, niedrigem und hohem Widerstand, wohingegen in den tangentialen Richtungen die Leiter parallel geschaltet sind. Als Ganzes gesehen besitzt der Sch\'adel demnach eine richtungsabh\'angige oder {\em anisotrope} Leitf\'ahigkeit mit einem gemessenen Verh\'altnis von bis zu 1 zu 10. F\'ur die faserige WM wurde ebenfalls eine Anisotropie mit einem \'ahnlichen Verh\'altnis (senkrecht zu parallel zu den Fasern) nachgewiesen. Leider existiert bis heute keine direkte Methode, die Leitf\'ahigkeit der WM nicht-invasiv in gen\'ugender Aufl\'osung zu ermittelt. Seit einigen Jahren werden aller\-dings Formalismen diskutiert, die den gesuchten Leitf\'ahigkeitstensor in Bezug setzen zum Wasserdiffusionstensor, der in WM nicht-invasiv \'uber die Diffusionstensor-MRT (DT-MRT) gemessen werden kann. Nat\'urlich wird keine fundamentale Beziehung zwischen der freien Beweglichkeit von Ionen und Wasserteilchen angenommen, sondern lediglich, dass die eingeschr\'ankte Mobilit\'at \'uber die Fasergeometrie der WM in Beziehung steht. Heutzutage werden verschiedene Ans\'atze f\'ur die L\'osung des Vor\-w\'arts\-pro\-blems genutzt und mit steigender Genauigkeit der Modellierung des Kopfvolumenleiters erh\'oht sich die Komplexit\'at der numerischen Feldberechnungen. Einfache Modelle, die immer noch am h\'aufigsten Gebrauchten, beschreiben den Kopf als Mehrschalenkugel-Leiter mit \'ublicherweise drei Schichten, die die Kopfhaut, den Sch\'adel und das Gehirn repr\'asentieren. Um besser auf die Geometrie der drei modellierten Oberfl\'achen einzugehen, wurden sog. BE-Modelle (von engl.: Boundary Element) entwickelt, die sich f\'ur isotrop leitf\'ahige Schichten eignen. Um sowohl auf realistische Geometrien als auch auf Anisotropien und Inhomogenit\'aten eingehen zu k\'onnen, wurden Finite-Elemente (FE) Modelle des Kopfes ent\-wi\-ckelt. Zwei wichtige Fragen stellen sich nun: Ist eine exakte Modellierung der vorgestellten Gewebeleitf\'ahigkeits-Anisotropien n\'otig und in welchen F\'allen reichen weniger berechnungsaufwendige Verfahren aus? Wie k\'onnen komplexe FE-Vorw\'artsmodelle hinreichend beschleunigt werden, um den Zeitrestriktionen f\'ur inverse Quellrekonstruktionen in den Anwendungen zu gen\'ugen? Es existieren zahlreiche Arbeiten, die, basierend auf FE-Modellen des Kopfes, gezeigt haben, dass \'Offnungen im Sch\'adel wie z.B. diejenige, durch die der optische Nerv eintritt oder das okzipitale Loch des Hirnstamms, oder Inhomogenit\'aten wie L\'asionen im Gehirn oder die Sutura des Sch\'adels (insbesondere bei Kleinkindern, wo die Sutura noch nicht geschlossen sind) einen nicht vernachl\'assigbaren Einfluss auf das EEG/MEG-Vorw\'arts\-problem haben. Eine erste Studie bzgl. der Sensitivit\'at zweier ausgew\'ahlter EEG-Rekonstruktionsverfahren wies teils gro{\ss}e Fehler im Falle der Nichtbeachtung von Sch\'adel-Anisotropie nach. Insbesondere f\'ur diverse klinische Anwendungen wird der sog. {\em single dipole fit} im kontinuierlichen Parameterraum verwendet. Aufgrund des hohen Berechnungsaufwands wurden solche Verfahren bisher noch nicht auf ihre Sensitivit\'at auf Sch\'adel\-anisotropie getestet. Obwohl bereits eine Studie einen nicht-vernachl\'assigbaren Einfluss auf die EEG/MEG-Vorw\'artssimulation zeigte, gibt es noch keinerlei Ergebnis zur Aus\-wir\-kung der WM-Anisotropie auf inverse Rekonstruktionsverfahren. Die L\'osung des inversen Problems ist im allgemeinen nicht eindeutig. Viele Dipol-Quell\-konfi\-gura\-tionen k\'onnen ein und dieselbe EEG und MEG Feldverteilung erzeugen. Zus\'atz\-liche Annahmen \'uber die Quellen sind dementsprechend unerl\'asslich. Bei den sog. {\em fokalen Rekonstruktionsmethoden} wird die Annahme gemacht, dass einige wenige Dipole den gemessenen Daten zugrunde liegen. Diese Dipole (Anzahl, Ort, Richtung, St\'arke) sollen innerhalb des anatomisch und physiologisch sinnvollen Suchgebiets so ermittelt werden, dass die Messwerte m\'oglichst genau erkl\'art werden, gleichzeitig aber das Rauschen keinen zu starken Einfluss auf die L\'osung nimmt und die Algorithmen stabil in Bezug auf eine \'Ubersch\'atzung der Anzahl aktiver Quellen bleiben. Bei diesen, wie auch bei den sog. {\em Stromdichterekonstruktionsverfahren}, wird sich das Konzept der Regularisierung als eine wichtige Methode herausstellen. Wissenschaftliche Ergebnisse der Dissertation: Die Ergebnisse der vorgelegten Dissertation k\'onnen in vier Teilbereiche aufgeteilt werden. Im ersten Teilbereich wurden Methoden zur Registrierung und Segmentierung multimodaler MR-Bilder vorgestellt mit dem Ziel, ein {\bf realistisches anisotropes Multigewebe Kopfmodell} zu generieren. In der Literatur wurde von gr\'o{\ss}eren EEG- und MEG-Quell\-rekonstruktions\-fehlern aufgrund mangelhafter Modellierung insbesondere der inneren Sch\'a\-del\-kante berichtet. Ein erster Fokus dieser Arbeit lag dementsprechend auf einer verbesserten Segmentierung dieser Kante, die \'uber ein auf dem T1-gewichteten MRT (T1-MRT) registrierten Protonendichte-ge\-wich\-teten MRT (PD-MRT) gewonnen wurde. Die innere Sch\'a\-del\-kante zeichnet sich im PD-MRT im Gegensatz zum T1-MRT durch einen hohen Kontrast zwischen CSF (protonenreich) und Knochen (protonenarm) aus. Das T1-MRT wurde hingegen f\'ur die Segmentierung der Kopfhaut, der GM und der WM verwendet. Die Standardtechnik im Bereich der EEG/MEG-Quellrekonstruktion nutzt lediglich ein T1-MRT und gewinnt die gesuchte innere Sch\'adelkante \'uber ein Gl\'atten und Aufblasen der segmentierten Hirnoberfl\'ache. Im Vergleich beider Methoden konnte eine Verbesserung der Segmentierung von bis zu 8,5mm in Gebieten erzielt werden, in denen die Standardmethode die Dicke der CSF-Schicht untersch\'atzte. \'Uber die vorgestellten Methoden, insbesondere der Segmentierung unter Ber\'ucksichtigung der MR-Inhomogenit\'aten, konnte zudem eine sehr exakte Modellierung der GM erzielt werden, welche dann als anatomische und auch physiologische Nebenbedingung in die Quellrekonstruktion eingebettet werden kann. Zur realistischen Modellierung der An\-iso\-tropie der Sch\'adelschicht wurde ein deformierbares Modell eingesetzt, welches eine gegl\'attete Spongiosaoberfl\'ache darstellt und somit ein Abgreifen der Leitf\'ahigkeitstensor-Eigenvektoren in radialer Knochenrichtung erm\'oglicht. Die Eigenvektoren der WM-Tensoren wurden \'uber Ganzkopf-DT-MRT gemessen. Sch\'adel- und WM-Tensor-Eigen\-werte wurden entweder unter Ausnutzung publizierter Werte simuliert oder gem\'a{\ss} einem differentialen EMA (von engl.: Effective Medium Approach) ermittelt. Der zweite Teilbereich betraf die {\bf schnelle hochaufgel\'oste FE-Modellierung} des EEG/ MEG-Vorw\'artsproblems. Zun\'achst wurde ein \'Uberblick \'uber die Theorie gegeben und die praktische Realisierung der sp\'ater eingesetzten hochaufgel\'osten anisotropen FE-Volumen\-leiter\-modelle vorgestellt. In numerischen Genauigkeitsstudien konnte nachgewiesen werden, dass Hexaeder-FE-Netze, welche ein Verschieben der St\'utzpunkte zur Gl\'attung an Gewebekanten nutzen, vorteilhaft sind zu herk\'ommlichen Hexaeder-Netzen. Dazu wurden die Reihenentwicklungsformeln f\'ur das Mehrschalenkugel-Modell eingesetzt. Ein wei\-terer Fokus dieser Arbeit lag auf dem Einsatz schneller FE-L\'osungsmethoden, welche die praktische Anwendbarkeit von hochaufgel\'osten anisotropen FE-Kopfmodellen in den verschiedenen Anwendungsgebieten erm\'oglichen sollte. In einem Zeitvergleich zwischen dem neu in die Software integrierten parallelen (12 Prozessoren) algebraischen Mehrgitter- und dem Standard-Einprozessor-Jacobi-Vor\-kon\-di\-tio\-nierer f\'ur das Verfahren der konjugierten Gradienten konnte f\'ur hochaufgel\'oste anisotrope FE-Kopfmodelle ein Beschleunigungsfaktor von mehr als 100 erzielt werden. Im dritten Teilbereich, den {\bf Methoden zum inversen Problem}, wurden neben einem \'Uber\-blick \'uber fokale Rekonstruktions\-verfahren und Stromdichte\-rekon\-struk\-tions\-verfahren algorithmische Neuentwicklungen pr\'asentiert. Es wurde zun\'achst die Methode des {\em single dipole fit} in die FE-Modellierung eingef\'uhrt. F\'ur multiple dipolare Quellen wurde ein {\em Si\-mu\-lated Annealing} Algorithmus in Kombination mit einer abgeschnittenen Singul\'arwertzerlegung im diskreten Parameterraum entwickelt. Im Vergleich zu Standardmethoden zeigte der Algorithmus in verschiedenen Si\-mu\-lations\-studien eine ver\-bes\-serte F\'ahigkeit der Unterscheidung zwischen realen und sog. {\em ghost} Quellen. Des Weiteren wurde eine k\'urzlich in der Literatur vorgestellte raum-zeitliche Regularisierungsme\-thode auf die Stromdichterekonstruktion und, als zweite Anwendung, auf die dynamische Impedanztomographie angewandt. Der raum-zeitliche Ansatz konnte dabei eine stabilisierende Wirkung auf die Rekonstruktionsergebnisse erzielen und zeigte im Hinblick auf seine Genauigkeit und den Speicher- und Rechenzeitbedarf Vorteile gegen\'uber einem sog. {\em Kal\-man-Gl\'atter}. Im letzten Teilbereich der Dissertation wurden Untersuchungen zur {\bf An\-iso\-tro\-pie-Sensi\-tivi\-t\'at} durchgef\'uhrt. Der erste Teil bezog sich dabei auf das Vorw\'arts\-problem, wo die Resultate im Einklang mit der verf\'ugbaren Literatur waren. Es kann festgehalten werden, dass Sch\'adelanisotropie einen nicht-vernachl\'assigbaren Einfluss auf die EEG-Simulation hatte, wohingegen das MEG unbeeinflusst blieb. Je mehr eine Quelle von WM umgeben war, desto gr\'o{\ss}er war der Einfluss der WM-Anisotropie auf sowohl EEG als auch MEG. F\'ur das MEG wirkte sich WM-Anisotropie insbesondere auf Quellen mit starken radialen Anteilen aus. Lokale Leitf\'ahigkeits\'anderungen im Bereich der Quelle sollten sowohl im Hinblick auf das EEG als auch auf das MEG modelliert werden. Im zweiten Teil wurden die Einfl\'usse auf die inverse Quellrekonstruktion untersucht. Mit 18mm maximalem Fehler des EEG basierten {\em single dipole fit} war die Lokalisation einer haupts\'achlich tangential orientierten oberfl\'achennahen Quelle besonders sensitiv gegen\'uber einer 1 zu 10 Sch\'adelanisotropie. Da die tangentialen Quellen im temporalen Bereich (Sch\'adel re\-la\-tiv d\'unn) zu tief und im parietalen und okzipitalen Bereich (Sch\'adel relativ dick) zu oberfl\'achennah lokalisiert wurden, scheint eine Approximation der Sch\'adelanisotropie in BE-Modellen \'uber eine Anpassung des skalaren Sch\'adelleitf\'ahigkeitswertes nicht m\'oglich zu sein. Obwohl bei Vernachl\'assigung der WM-Anisotropie der maximale EEG-Lokalisierungsfehler mit 6,2mm f\'ur eine tiefe Quelle wesentlich geringer ausfiel, kann aufgrund eines maximalen Orientierungsfehlers von 24$^{\circ}$ und einer mehr als zweifach untersch\'atzten Quellst\'arke eine Missinterpretation des Ergebnisses nicht ausgeschlossen werden. F\'ur die Rekonstruktion der vier tangentialen oberfl\'achennahen Dipole, welche als Aktivit\'atszentren der sog. {\em Early Left Anterior Negativity} (ELAN) Komponente bei der Syntaxanalyse von Sprache betrachtet werden, stellte sich WM und Sch\'adel\-anisotropie als vernachl\'assigbar im Hinblick auf eine MEG-Rekonstruk\-tion heraus. Im Gegensatz dazu wurde das EEG-Rekonstruktionsergebnis f\'ur alle getesteten inversen Verfahren stark verf\'alscht. Anisotropie verschob das Aktivit\'ats\-zentrum von $L_1$ und $L_2$ Norm Stromdichterekonstruktionsverfahren entlang der Sylvischen Furche in anteriore Richtung

Forward volumetric modeling framework for realistic head models towards accurate EEG source localization

Synergetic effects connecting spatial and functional neuroimaging techniques allows reduction of the weakness for single method analysis. Specifically, Electroencephalographic (EEG) Source Imaging (ESI) relating structural head models and distributed source localization techniques improves the time and spatial resolution of single MRI or EEG analysis. The construction of more accurate forward models for ESI solutions, holding better precision and less computational burden is an important task for investigative purposes, but also for surgery planning and disorder treatments. In this regard, we present a novel finite-difference EEG forward problem solution that we called ghost-filling finite difference anisotropic reciprocity method (GFDARM). First, we introduce a finite difference numerical solution for the conservative form of the Poisson equation, using an asymmetric volumetric stencil, together with the transition layer technique to formulate finite differences that properly deal with the considered Newman and Dirichlet boundary conditions. Later, we formulate a solution for an irregular free-form boundary domain, based on a second-order accuracy ghost-filling approximation for the homogeneous Newman flux condition, allowing us to solve the discretized finite differences volume only for the significant potential unknowns. Then we analyze the linear equation system solution and the considerations for a reciprocity solution over the electrodes space. Further, we test our method using a multilayer spherical head model that can include anisotropy and can admit an analytical solution of the Poisson equation. Finally, we analyze a noisy linear equation system to study the numerical stability of the technique in the presence of perturbations. Our results show stability and super-linear convergence. Moreover, validation against an analytical solution shows high correspondence in the potential distribution for a wide range of dipole positions and orientations. As a final stage, we introduce a realistic patient-specific EEG forward modeling pipeline, including anisotropy in the skull and the white matter; MRI segmentation; electrode co-register; voxelwise conductivity definitions; reciprocity space solution; and GFDARM numeric EEG forward solver. Our results using Bayesian model selection for group studies in a random fixed effect analysis show strong evidence in favor of more complex head models, including anisotropic skull and white matter modelingResumen: Los efectos conjuntos conectando técnicas espaciales y funcionales de neuro-imagen permiten el mejoramiento de las características de un solo método. Específicamente, la generación de imágenes de fuentes de activación (ESI) mediante electroencefalografía (EEG) que relaciona modelos estructurales de conductividad y técnicas de localización de fuentes distribuidas, permite un mejoramiento en la resolución espacial, conservando la resolución temporal del EEG. La construcción de modelos de conductividad más precisos, con una mayor precisión y menos carga computacional es una tarea importante para soluciones que emplean ESI, así como para fines de investigación, planificación de cirugía y/o los tratamientos de trastornos neurológicos en general. En este trabajo presentamos una nueva solución del problema directo empleando diferencias finitas, a la que llamamos método de diferencias finitas empleando llenado-fantasma, reciprocidad y anisotropía (GFDARM). Primero, nosotros presentamos una solución numérica de diferencias finitas para la forma conservativa de la ecuación de Poisson, utilizando una plantilla volumétrica asimétrica, junto con la técnica de transición de capas, para formular diferencias finitas que aborden adecuadamente las condiciones de contorno de Newman y Dirichlet. Más adelante, formulamos la solución para una frontera irregular y de forma libre basada en una aproximación de segundo orden de llenado-fantasma que permite cumplir la condición de flujo homogéneo de Newman, lo que nos permite resolver el volumen discretizado solo para las incógnitas de potencial diferentes de cero (significativas). Posteriormente se analiza la solución del sistema de ecuaciones lineales y las consideraciones para una solución de reciprocidad sobre el espacio de los electrodos. Además, realizamos pruebas utilizando un modelo de cabeza esférico multicapa que puede incluir anisotropía y del cual se puede obtener una solución analítica. Finalmente, se analiza la solución del sistema lineal de ecuaciones en presencia de ruido estudiando la estabilidad numérica de la técnica. Nuestros resultados muestran estabilidad y convergencia súper lineal y una alta correspondencia en la distribución de potenciales para una amplia gama de posiciones y orientaciones de dipolos comparando contra una solución analítica esférica. Finalmente se una metodología para el modelado directo de EEG empleando modelos realistas y paciente-específicos, que incluye anisotropía en el cráneo y la materia blanca; segmentación de MRI; co-registro de electrodos; definiciones de conductividad voxel a voxel; solución de espacio de reciprocidad; y solución numérica del problema directo en EEG empleando GFDARM. El desempeño de la técnica y la influencia de los modelos directos realísticos son analizados empleando selección de modelos para estudios de grupos en un marco Bayesiano, los cuales muestran fuerte evidencia a favor de modelos de conductividad más complejos, que incluyan modelado anisótropo del cráneo y la materia blancaDoctorad